FI61485B

FI61485B - Foerfarande foer framstaellning av tetrahydroisokinoliniumderivat med muskel-nervblockerande inverkan

Info

Publication number: FI61485B
Application number: FI763543A
Authority: FI
Inventors: John Bedford Stenlake; Roger David Waigh; George Henry Dewar; John Urwin; Nirmal Chandra Dhar
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1975-12-10
Filing date: 1976-12-09
Publication date: 1982-04-30
Also published as: DD128320A5; CH625223A5; ATA908476A; CY1217A; JPS5277069A; NL7613695A; NZ182847A; NL178688B; FR2334359A1; SE434154B; KE3361A; NL178688C; AU2037576A; AT365579B; US4179507A; DK149751B; IL51074A; AU506657B2; IL51074A0; IE44569B1

Description

r.-'-n Γβ, /44% KUULUTUSjULKAisu 1 / q c jjSSfA M (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT Oi 485 c (45) l. ' ^ ' ^ (51) K».lk.3/lnt.ci,3 c 07 D 217/20 SUOMI —FINLAND (21) P»t«nttlh»kcmu· — P«c#ntti«»eknlng 7635^3 (22) H»k*ml*p*lvl — An»eknlng*d»g 09-12.76 (23) AlkupUvt—Glltighutsdag 09-12-76 (41) Tullut JulklMkal — Bllvit offantllg 11.06.77

Pfttanttl- j. rekisterihallitus /44) NU,tivU«lp«on ft kuul.lulic.Uun pvnv-

Pstant- och registerstyralsan λ ' Ancdkan utiagd ech utl.tkriftM publican* 30.01.82 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkaut—Begird prlorltat 10.12.75 29.lO.76 Engl anti-England(GB) 505Ö9/75, I5028/76 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London N.W.I.,

Englanti-England (GB) (72) John Bedford Stenlake, Glasgow, Scotland, Roger David Waigh, Wilmslow, Cheshire, George Henry Dewar, Claverton Down, Bath, John Urwin, South Shields, Co. Durham, Uirmal Chandra Dhar, Glasgow, Scotland, Englanti-England(GB) (7l) Oy Kolster Ab (5k) Menetelmä lihas-hermosalpausvaikutusta omaavien tetrahydroisokinolinium-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tetra-hydroisokinoliniumderivat med muskel-nervblockerande inverkan Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroisokinoliniumjohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat'lihasrelaksantteja, jotka lamaannuttavat luurankolihakset häiritsemällä asetyylikoliinia tarvitsevaa neurohumoraalista välitysprosessia; eräitä tällaisia yhdisteitä käytetään usein suurten leikkausten aikana.

Eräs lihasrelaksanttiryhmä toimii siten, että se inhiboi tai vähentää motoorisen päätelevyn depolarisaatiota, kun taas toiset toimivat siten, että ne pitkittävät depolarisaatiota.

Depolarisointiaineilla on useita heikkouksia. Antikoliinies-teraasilääkkeet eivät antagonisoi niitä, ja tämä seikka itse asiassa voi valmistaa depolarisaatioprosessia. Ne voivat myös aiheuttaa leikkauksenjälkeisiä lihaskipuja ja kouristuksia, jotka luultavasti johtuvat alussa olleista lihassupistuksista tai lihassyykimppujen tahattomasta nykinästä.

2

614 8 S

Depolarisointia inhiboivia salpaajia ovat mm. öp-tubokura-riini, gallamiini ja pankuronium. Tämän tyyppisiä lihasrelaksantteja on myös nimitetty kompetitiivisiksi, koska ne kilpailevat asetyy-likoliinin kanssa lihaspäätelevyllä ja estävät sen depolarisoitumi-sen. Kilpaileva vaikutus on kaikkiaan sellainen, että lihas pysyy relaksoituneessa tilassa ja veltto lamaannus ilmenee, d-Tubokurarii-ni, pankuronium ja gallamiini aiheuttavat melko pitkään kestävän lamaannuksen ja toipuminen tapahtuu aina hitaasti. Antikoliinieste-raaseja neostigmiini, edrofonium ja pfysostigmiini voidaan käyttää antagonisoimaan d-tubokurariinin, pankuroniumin ja gallamiinin aiheuttamaa lamaannusta, ja niitä käytetäänkin paljon anestesiassa.

Kompetitiivisten salpaajien vakava haittapuoli on niiden vaikutus autonomisiin mekanismeihin. Tubokurariini salpaa autonomiset hermosolut aiheuttaen sydämen harvalyöntisyyttä ja matalaa verenpainetta, kun taas gallamiini ja pankuronium aiheuttavat vagaalisen lainauksen, joka johtaa sydämen tiheälyöntisyyteen ja korkeaan verenpaineeseen .

Näin ollen olisikin edullista löytää sellaisia voimakkaita lihasrelaksantteja, joissa monet kunkin tyyppisten tunnettujen aineiden edut olisivat yhdistyneinä ilman kaikkia sivuvaikutuksia ja varsinkin lihashermoja lamaava vaikutus olisi erillään autonomisiin mekanismeihin kohdistuvasta vaikutuksesta.

Tunnetaan useita sellaisia isokinoliinijohdoksia, joilla on lihasrelaksanttivaikutusta, ja niiden joukossa on ryhmä diestereitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat tämän keksinnön yhdisteitä. Näiden aikaisempien yhdisteiden "farmakologinen vaikutus vaihteli huomattavasti". (J.M.Z. Gladych, E.P. Taylor, J.Chem.Soc. (1962), 1481-1487). Eräs näistä diestereistä, nimeltään y'-oksalolaudonium (alla oleva kaava A), "osoittautui tarkemmin tutkimisen arvoiseksi" (R.T. Brittain et ai., Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 116-123), "vaikka sen voimakkuus olisikin melko alhainen eläimissä" ja myöhemmin se "osoittautuikin vapaaehtoisille ihmisille tehdyissä kokeissa liian heikoksi ollakseen käyttökelpoinen anestesiassa". (Gladych, s. 1483).

61 485 3 __ 0CH3

^(ch2)3.o.co.co.o.(ch2)3^ CYY

CHO^^y^^CH CH3^" OCy ch2 Jh2 0-«:h3 0-oc„3 och3 (a) och3

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä lihas-hermosalpaus-vaikutusta omaavien tetrahydroisokinoliniumjohdannaisten valmistamiseksi, joilla on ka*ava I

jv.co.o.l.o.co.b

'-CG c* CGC

!> " ’ T J

1 2 jossa Z ja Z ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät metyleeni- 2

dioksisubstituenttia tai korkeintaan kolmea metoksisubstituenttia, R ja R ovat samoja tai erilaisia -Cg-alkyyliryhmiä, R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät bentsyyli- tai fenetyyliryhmiä, joissa fenyyli on mahdollisesti substituoitu yhdellä,tai useammalla halogeenilla, C.j -Cg-alkoksi- tai metyleenidioksiryhmällä, ja A ja B

ovat samoja tai erilaisia C<.-C,-alkyleeniryhmiä, L on C0-C,0-alky- •1 2 12 1 leenik,etju tai -L . 0*L -ryhmä, jossa L ja L ovat vähintään 2 C- atomia sisältäviä alkyleeniryhmiä, joiden yhteenlaskettu C-atomien luku on korkeintaan 11, ja X on terapeuttisesti hyväksyttävä anio- ni.

On suositeltavaa, että ryhmien A ja B yhteenlaskettu hiili-atomimäärä on vähintään 4.

61485 μ

Edullisia kaavan CI) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joiden yleinen kaava on (II)

CH,0 λ ^ nntJ

3 \/W\ (CH9L.CO.O.(CH„) .0.C0.(CHo)o CH3 jLJ-^yC /

CH30/V^y^CH3 CH3 ^^>)CH3 0X

1^3—(och3V (ocVy-CX

(II) missä y on kokonaisluku 1, 2 tai 3, ja on suositeltavaa, että vähintään yksi metoksiryhmistä on asemassa 3, 4 tai 5, n on kokonaisluku 2-8, edullisesti 4-7 ja X on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, esim. halogeni-di kuten jodidi, bromidi, kloridi tai sulfaatti tai orgaanisen hapon anioni kuten metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, nitro-bentseenisulfonaatti tai naftaleenisulfonaatti.

Arvokkaita kaavan (II) mukaisia yhdisteitä ovat mm. seuraa- vat: N,N'-dimetyyli-N,N'-4,12-dioksa-3,11-dioksopentadekyleeni-1,15-bis-tetrahydropapaveriniumsuolat; (kaavassa II n = 7), (OMe)^ = 3,4-dimetoksi) N,N'-dimetyyli-N,N'-4,9-dioksa-3,10-dioksododekyleeni-l,12-bis-tetrahydropapaveriniumsuolat; (kaavassa II n = 4, (OMe)y = 3,4-dimetoksi) ja erittäin edullisia yhdisteitä ovat: N ,N'-dimetyyli-N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaveriniumsuolat; (kaavassa II n = 5, (OMe)^ = 3,4-dimetoksi) N,N-dimetyyli-N,N'-4,ll-dioksa-3,12-dioksotetradekyleeni-1,14-bis-tetrahydropapaveriniumsuolat (kaavassa II, n = 6, (OMe) = 3,4-dimetoksi).

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) ditertiäärinen emäs, jolla on kaava III

5 61 485 (III)

IL N.A.CO.O.L.O.CO.B.N

H1* r5 jossa . A, B, L, R^ , R^ , Z1 ja Z2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai vastaava monotertiäärinen emäs, jonka toisen isokinoliiniryhmän O O # 2-asema on substituoitu ryhmällä R tai R , kvaternisoidaan alkoho- o q

Iin R OH tai R OH reaktiivisella esterijohdannaiselia, joka on edullisesti johdettu kloorivety-, bromivety-, jodivety-, metaanisulfoni-, tolueenisulfoni-, nitrobentseenisulfoni- tai naftaieenisulfoniha-posta, tai

b) kaavan VI

Z1-h Π^Ι ^R2 <VI>

J.Q

H

mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII

Q1.L.Q2 (VII) l , , o 4 * 1 mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R , R , L ja Z mer-kitsevät samaa kuin edellä, J on -Cg-alkyleeniryhmä, Q ja Q ovat sellaisia funktionaalisia ryhmiä tai atomeja, jotka muodostavat reaktiossa toistensa kanssa estensidoksen, ja Q on sellainen funktionaalinen ryhmä, joka reagoi ryhmän Q kanssa muodostaen es-terisidoksen, tai kaavan 61 485 6 R5

-O.CO.B

^52- mukainen ryhmä, jossa B, R", R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin Q on edullisesti karboksyyli tai vastaava anhydridi, alkyy-likarboksylaattiesteri, happokloridi tai hopea-, ammonium- tai alka-limetallikarboksylaattisuola, ja Q tai Q ja Q on hydroksyyli tai halogeeni ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan metateesin avulla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta, mutta edullista on käyttää liuotinta kuten alkano-lia (esim. metanoli), aromaattista hiilivetyä (esim. tolueenia), kloorattua hiilivetyä (esim. kloroformia), alifaattista ketonia (esim. asetonia tai metyylietyyliketonia), dioksaania, tetrahydro-furaania, dimetyylisulfoksidia, asetonitriiliä tai dimetyyliformami-dia. Reaktio voidaan suorittaa korotetussa lämpötilassa, joka on korkeintaan palautusjäähdytyslämpötila, ja reaktio voidaan haluttaessa suorittaa paineessa ja valolta suojattuna.

Jos reaktiivinen esterijohdannainen on sellainen, että saadun yhdisteen (I) anioni ei ole farmaseuttisesti hyväksyttävä, niin anioni voidaan muuttaa ryhmäksi X käyttämällä yksinkertaisia meta-teesimenetelmiä kuten kaksoishajaantumisreaktiota ioninvaihtopyl-väässä tai muita vastaavia alalla tunnettuja menetelmiä.

Menetelmävaihtoehdon b) mukainen reaktio voidaan suorittaa katalyytin, kuten happokatalyytin, tai kondensointireagenssin kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.

Vaihtoehtoisesti kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa Q on esteriryhmä, esim. metoksikarbonyyli, voidaan transesteröidä kaavan (VII) mukaisella alkoholilla, jossa q1 on hydroksyyli, happokatalyy-tin läsnäollessa.

Kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan helposti syntetisoida saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste reaktioon kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa.

7 61485 L NH G.C0.0.L.0.C0.G2 (VIII) H (IX) * 1 u missä Z , R ja L tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja kukin 2 . ' ryhmistä G ja G , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla 1 2 ryhmä -C(J )=CHJ tai ryhmän -J.OH reaktiivinen esterijohdos, jossa J on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, toinen ryhmistä J1 ja J2 . . . . . 9 on vety ja toinen on vety tai metyyli, ]a G voi myös olla ryhmä S 2 missä B, R ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I).

Varsinkin sellaiset kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa vähintään toinen ryhmistä A ja B on -(Cl·^^- ja haluttaessa substituoitu metyyliryhmällä, voidaan helposti valmistaa kaavan (IX) mukaisen akrylaattiesterin ja kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen välisellä Michael-reaktiolla, mielellään korotetussa lämpötilassa, joka on korkeintaan 100°C, tai nestemäisen inertin väliaineen, kuten aromaattisen hiilivedyn (esim. bentseeni) läsnäollessa refluk-sointilämpötilas sa.

1 7

Kaavan (VII) tai (IX) mukainen välituote, jossa G , Q tai G vastaavasti sisältää isokinoliniumryhmän, voidaan valmistaa saattamalla tarvittava kaavan (VI) tai (VIII) mukainen yhdiste reaktioon ylimäärän kanssa erilaista kaavan (VII) tai (IX) mukaista yh-distettä vastaavasti, joissa G , Q tai G·^ ei sisällä lsokmoli-niumryhmää.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on 4 asymmetriakeskusta, nimittäin yksi kussakin typpiatomissa ja toiset asemassa 1 kussakin tetrahydroisokinoliniumrenkaassa.

1, 8 6'485

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereoisomeriaa voidaan osittain säädellä käyttämällä tietyn avaruusrakenteen omaavia kaa-van(VIII) mukaisia lähtöaineita niin, että saadaan kaavan (III) mukainen DD-, LL- tai mesoemäs. Kvaternäfisoinnissa syntyy kuitenkin 2 asymmetriakeskusta, ja tämä tavallisesti johtaa siihen, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat stereoisomeeriseoksia. Kaikki kaavan (I) mukaiset stereoisomeerit kuuluvat kuitenkin tämän keksinnön kattamaan alaan.

Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan tehdä laskimonsisäisesti annettavia farmaseuttisia seoksia. Seos voi olla vesiliuos, joka voi sisältää bakteriostaattisia aineita, antioksidantteja, puskureita tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita. Yhdisteet voidaan antaa myös muuten parenteraalisesti liuoksena, emulsiona tai suspensiona farmaseuttisesti hyväksyttävässä nesteessä tai nesteseoksessa, joka voi sisältää bakteriostaattisia aineita, antioksidantteja, puskureita, sakeutusaineita, suspendointiaineitä tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita. Tällaiset seokset voivat olla yksikköannoksina kuten ampulleina tai kertakäyttöruis-keina tai useampia annoksia sisältävissä muodoissa kuten pulloissa, joista haluttu annos voidaan ottaa. Kaikkien tällaisten annosmuoto-jen pitäisi olla steriilejä. Vaihtoehtoisesti yhdisteet voivat olla kuivana jauheena, joka sisältää tai ei sisällä laimentimia, ja joka liuotetaan tai suspendoidaan nesteeseen ennen käyttöä.

Yksinkertainen ja edullinen seos on kaavan (I) mukaisen yhdisteen vesiliuos. Valmistus voidaan suorittaa yksinkertaisesti siten, että yhdiste liuotetaan ennalta steriloituun pyrogeenivapaaseen veteen aseptisissa olosuhteissa ja liuos steriloidaan.

Näin ollen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voidaan aiheuttaa lihasrelaksaatio eläimelle, ihminen mukaanluettuna. Annoksen määrä vaihtelee riippuen käytetystä yhdisteestä ja sen stereoiso-meriasta ja hoitavan lääkärin toivomasta lamaustapahtumasta. Sopivia annoksia laskimonsisäisesti ruiskeiksi ovat 0,1-4,0 mg/ruumiinpainon kg, edullisesti 0,1-2,0 mg/kg käyttökelpoisimmin 0,25-1,0 mg/kg. Niinpä sopiva yksikköannos sisältää 20-80 mg, edullisesti 40-60 mg, kaavan (I) mukaista yhdistettä, ja sopiva 'ruiskeliuos sisältää 1-100 mg/ml, edullisesti 10-50 mg/ml ja erittäin edullisesti 20-30 mg/ ml/kaavan (I) mukaista yhdistettä. Lamauksen ylläpitoon saatetaan leikkaustoimenpiteen pituudesta riippuen tarvita lisäannoksia. Edullista antotapaa silmällä pitäen ovat edullisia kaavan (I) mukaisia suoloja sellaiset, joiden liukenevuus veteen huoneenlämpötilassa on 9 61485 vähintään 20 mg/ml.

Taulukossa A on esitetty tulokset kahden kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmakologisista ominaisuuksista verrattuna gallamiiniin, joka on tunnettu yhdiste. Kyseessä ovat keskimääräiset laskimonsisäi-set annokset, jotka tarvitaan aiheuttamaan 50 % ja 95 % lamaus.

(PD^q ja vastaavasti) ja 50 % vagaalinen lamaus (VD5Q) 4 tai 5 nukutetulle kissalle. Arvo VD^q/PDq^ ilmaisee suhteen, jona lamaavat annokset keksinnön yhdisteitä no. le ja 6 c eivät aiheuta vagaalista lamausta. Kaikki annokset tarkoittavat mg yhdistettä ruumiinpainon kiloa kohti.

Taulukko A

Yhdiste Kissojen PD50 PDg5 VD5Q VD /PD Q VD 0/PDg5 määrä - - - - - gallamiini 4 0,85 1,8 0,56 0,66 0,31 yhdiste le 5 0,11 0,22 3,7 35 17 yhdiste 6c 4 0,092 0,16 2,7 31 17 US-patenttijulkaisusta 3 004 031 tunnettuja dikarboksyylihap-pojen bis-estereitä, joita voidaan käyttää lihas-hermosalpaajina, ja joita on käsitelty myös julkaisussa Collier et ai., Nature, 1958, 182. sivu 1 42 5 (näihin kuuluu myös sivulla 2 mainittu '^'-oksalaudo-nium) on verrattu kissalla suoritetuissa farmakologisissa kokeissa kaavan I mukaisiin dioli-bis-estereihin. Kokeet suoritettiin antamalla kissalle suonensisäisesti kokeiltavaa yhdistettä ja määrittämällä annos, joka vaimensi kissan jalan etupuolen lihaksen (anterior tibial) keinotekoisesti aikaansaadut isometriset supistukset. Yhdisteiden tehoa verrattiin suksametonin (depolarisoiva lihas-hermosal-paaja) tehoon. Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa 1 ja 2. Taulukon 2 (kaavan I mukaisia yhdisteitä) kaikki yhdisteet olivat tässä kokeessa tehokkaampia kuin tunnetut, taulukon 1 yhdisteet. Tuloksista voidaan myös havaita, että jotkut taulukon 2 yhdisteistä ovat vähemmän aktiivisia kuin suksametoni. Tällöin on kuitenkin pidettävä mielessä, että niillä on suksametoniin verrattuna etuna, ettei niillä ole de^olarisoivien lihas-hermosalpaajayhdisteiden haittapuolia.

1 o 61485

Taulukko 1 (Collier, Gladych, Macauley and Taylor, Nature, 1958, 182, sivu 1425)

Me I /Me \ ! + M n As. JUoMe \(ch2) .o.co(ch2) .co.o(ch2) / ' m n ml

CH CH

Λ Λ

MeO——OMe

MeO OMe

Teho verrattuna suksa-

Yhdiste Ketjun pituus metonin tehoon no_m__n_(atomiyksiköitä)_(painosuhde) *_ 39 20 8 0,002 32 2 1 9 0 ,1 5 31 2 2 1 0 0 ,06 35 2 4 12 0,01 41 3 0 10 <0,025 38 31 11 0,3 x Kissan 100-%:inen halvaus 11 61485

Taulukko 2

Me° MS \ r^Y^YOMe

I + /Me \' + I

j (CH2) .C0.0(CH2) .O.CO(CH2) / I

CH2 m n m CH2

X A

MeO —°Me

MeO OMe

Yhdiste Ketjun pituus Halvaannuttava Teho verrat- no m n (atomiyksiköitä) annos, mg/kg tuna suksa- (kissa) metonin tehoon tjl» -* - ' ‘ ........ —.I·'—— - " ............

18 22 10 1,0 0,32 10 2 3 11 0,6 0,52 7 24 12 0,5 0,64 1 2 5 1 3 0 ,25 1 ,28 626 14 0,25 1.28 16 27 15 0,5 0,64 17 2 8 16 0,5 0,64 28 3 3 13 0,5 0,64 suksametoni 10 0,32 1 12 61 4 8 5 Tämän jälkeen seuraavat keksinnön esimerkit. Näissä esimerkeissä :

Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita.

"sp" tarkoittaa sulamispistettä.

"kp" tarkoittaa kiehumispistettä.

"mmHg" tarkoittaa elohopeamillimetriä.

"TLC" tarkoittaa ohutkerroskromatografiaa.

"P2O5" tarkoittaa fosforipentoksidia.

"mesylaatti" tarkoittaa metaanisulfonaattia.

"bensylaatti" tarkoittaa bentseenisulfonaattia.

"tosylaatti" tarkoittaa tolueenisulfonaattia.

"nafsylaatti" tarkoittaa naftaleenisulfonaattia.

Esimerkki 1 . 1 chqcl , (ch0)0.co.o.(ch0),.o.co.(ch9)9 ^

Jv J »' ch3o/ ^ CH3 ch30 ^ 0CH3 ch3o 13 61 4 85

Seos, jossa oli akryloyylikloridia (0,2 moolia) kuivassa bentseenissä (60 ml), lisättiin 1/2 tunnin aikana samalla jekoittaen seokseen, jossa oli pentaani-1,5-diolia (0,1 moolia), trietyyliamiinia (0,2 moolia) ja pyrogallolia (0,1 g) kuivassa bentseenissä (100 ml).

Sen jälkeen lisättiin ensin kuivaa bentseeniä (noin 100 ml) ja sitten trietyyliamiinia (10 ml) ja seosta sekoitettiin 1/2 tuntia 50°C:ssa.

Kun trietyyliamiinihydrokloridi suodatettiin pois ja liuotin poistettiin vakuumissa, saatiin keltainen öljy, josta saatiin 1,5-pentamety-leenidiakrylaattia (12,9 g, 61 %, kp. 90-95°C/0,01 mm Hg), kun tislattiin valolta suojattuna pienen p-metoksifenolifenolimäärän kanssa.

Liuosta, jossa oli tetrahydropapaveriiniä (4,43 g) ja 1,5-pen-tametyleenidiakrylaattia (1,30 g) kuivassa bentseenissä (15 ml), sekoitettiin samalla refluksoiden 48 tuntia valolta suojattuna. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt vaaleanpunainen öljy liuotettiin kloroformiin (10 ml). Kun lisättiin ensin eetteriä (noin 400 ml) ja sitten oksaalihapon kyllästettyä eetteriliuosta (noin 500 ml), saatiin flokkuloitunut valkoinen sakka, joka suodatettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Kun kiteytettiin kahdesti etanolista, saatiin N,N’-4, 10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaveriinidioksalaatti valkoisena jauheena (3,5 g, 51 %, sp. 117-121°C).

Vapaa emäs, N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaveriini (yhdiste la) saatiin siten, että dioksalaatin vesiliuos tehtiin natriumbikarbonaattiliuoksella emäksiseksi, uutettiin tolueenilla ja haihdutettiin liuotin niin, että saatiin väritön viskoosi öljy.

Seosta, jossa oli erittäin tarkasti kuivattua emästä (0,5 g), spektroskooppisesti puhtaassa asetonitriilissä ( 8 ml), käsiteltiin metyylijodidilla (8 ml) huoneenlämpötilassa 22 tuntia. Suodatettu reaktioseos lisättiin tipottain mekaanisesti sekoitettuun, suodatettuun ja kuivaan eetteriin (noin 450 ml). Kun flokkuloitunut valkoinen sakka suodatettiin talteen, pestiin kuivalla eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa PjO^illä, saatiin N,N'-dimetyyli-N,N-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaveriniumdijodidia (yhdiste Ib, sp. 143-148°C, tapahduu pehmenemistä 138°C:ssa).

Käyttämällä samaa tekniikkaa kuin yllä mutta korvaamalla metyyli j odidi metyylimetaanisulfonaatilla, metyylibentseenisulfonaatilla, 61485 1 4 metyylitolueenisulfonaatilla, metyylinaftaleeni-l-sulfonaatilla ja metyylinaftaleeni-2-sulfonaatilla ja käyttämällä 48 tunnin reaktio-aikaa 22 tunnin sijasta saatiin seuraavat suolat: (le) N ,N ’-dimetyyli-N,N'-4,10-dioksa-3, 11-dioksotridekyleeni- 1.13- bis-tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti, valkoinen jauhe, sp. 104-112°C, (ld) N,N’-dimetyyli-N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni- 1.13- bis-tetrahydropapaveriiniumdibentsylaatti, vaikeahko jauhe, sp. 85-90°C, pehmenee 60°C:sta lähtien, (le) N,N *-dimetyyli-N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni- 1.13- bis-tetrahydropapaveriiniumditosylaatti, valkoinen jauhe, sp. 70-90°C, (lf) N,N*-dimetyyli-N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni- 1.13- bis-tetrahydropapaveriiniumdinaf-l-sylaatii , vaaleankeltainen jauhe, sp. 65-85°C, ja (g) N ,N'-dimetyyli-N,N'-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaveriiniumdinaf-2-sylaatti, valkoinen jauhe, sp. 60-80°C.

Esimerkit 2-10

Esimerkissä 1 kuvattujen kanssa analogisilla menetelmillä syntetisoitiin vastaavien oksalaattisuolojen kautta seuraavat terti-ääriset emäkset (2a-15a): (2a) N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-D-(-)- 2 3 5 o tetrahydropapaveriini, väritön viskoosi öljy, ’ -53,62 (c, 1,408 kloroformissa); (3a) N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-L-(+)-tetrahydropapaveriini, väritön viskoosi öljy, + 62,65° (c, 0,961 kloroformissa); (4a) N,N'-7-metyyli-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaveriini; (5a) N,N’-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-l’,2', 3',4 *-tetrahydro-6*,7'-dimetoksi-1- l 2"(3",4"-dimetoksifenyyli)etyy-lij isokinoliini, väritön viskoosi öljy; (6a) N,N*-4,ll-dioksa-3,12-dioksotetradekyleeni-l,14-bis-tetrahydropapaveriini; (7a) N,N'-dioksa-3,10-dioksododekyleeni-l,12-bis-(+)-tetrahydropapaveriini , väritön kiinteä aine, sp. 44-46°C; (8a) N,N'-4,9-dioksa-3,10-dioksododekyleeni-l,12-bis-D-(-)~ 2 0 tetrahydropapaveriini, väritön kiinteä aine, sp. 47-49°C, [<KJD 70,6° (c, 0,395 kloroformissa); 1 5 61485 (9a) N,Ν *-4,9-dioksa-3, 10-dioksododekyleeni-l, 12-bis-L-tetra-hydropapaveriini, väritön kiinteä aine, sp. 48- n. 50°C <f<y7^ + 71,2 (c, 1,215 kloroformissa); (10a) N,N’-4,8-dioksa-3,9-dioksoundekyleeni-l,11-bis-tetra-hydropapaveriini, väritön kiinteä aine, sp. 46-48°C; (11a) N,N*-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-/l',2' ,3' ,4'-tetrahydro-6 *,7’-dimetoksi-1-(3",4",5"-trimetoksibentsyyli)isokino-liini7, väritön kiinteä aine, sp. 46-47°C; (12a) N,N'-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis/1 *,2 ?,3',4'-tetrahydro-6',7 *-dimetoksi-1-(2"-bromi-4",5"-dimetoksibentsyyli)isoki-noliini/, väritön kiinteä aine, sp. 65-67°C; (13a) N,N1-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,lO-bis-/!',2 *,3 * -4’-tetrahydro-6',7'-dimetoksi-1-(3 M,4"-metyleenioksibentsyyli)iso-kinoliini7, väritön kiinteä aine, sp. 44-46°C; (14a) N,N'-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis/l’,2 f,3',4'-tetrahydro-6’,7 T-dimetoksi-1-(3",4"-diklooribentsyyli)isokinoliini/, väritön kiinteä aine, sp. 45-48°C; ja (15a) N,N’-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-/l',2',3',4’-tetrahydro-6 ' , 7 ' -dimetoksi-1- (2" , 5”-dimetoksibentsyyli ) isokinoliinij, väritön kiinteä aine, sp. 44-46°C; joista valmistettiin vastaavat kaavan (I) mukaiset suolat, 2b-15b: (2b) N,N'-dimetyyli-N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni- 1.13- bis-D-(-)-tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti, sp. 110-114°C, pehmenee 95-97 C:ssa, 5 - 41,67 (c 1,323 kloroformissa); /3b) N,N’-dimetyyli-N,N r-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni- 1.13- bis-L-( + )-tetrahydropapaveriiniumdimesylatti, sp. 110-114°'), o 24 pehmenee 95-97 C:ssa, + 40,26 (c, 1,016 kloroformissa); (4b) N,N *-dimetyyli-N,N’-7-metyyli-4,10-dioksa-3,11-dioksotri-dekyleeni-1,13-bis-tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti, valkoinen jauhe, sp. 100,5-109°C; (5b) N ,N * -dimetyyli-N jN’-UjlO-dioksa-Sjll-dioksotridekyleeni- 1.13- bis 1^2^3^41 - tetrahydro-6 ? , 7 ’ -dimetoks i-l-Z^ - ( 3 ", 4 "-dimetoksi-fenyyli)etyyli/isokinoliiniumdimesylaatti, sp. 98-105°C; (6b) N ,N1 -dimetyyli-N ,N'-4 , ll-dioksa-3,12-diokso-tetradekyleeni- 1,14-bis-tetrahydropapaveriiniumdijodidi, sp. 132-13 8°C; (6c) N,N’-dimetyyli-N,N’-4,ll-dioksa-3,12-dioksotetradekyleeni- 1.14- bis-tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti, valkoinen jauhe, sp. 109-118°C; 16 61485 ^ 7 b) N ,Ν'-dimetyyli-N,N'-4,9-dioksa-3,10-dioksododekyleeni-l>12-bis-( +)-tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti, sp. 91-115°C; (8b) N,N'-dimetyyli-N,N’-9,9-dioksa-3,lQ-di oksododekyleeni--•>-(2-bis-D-(-) -tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti , sp. 105-115°C, C&J-Q ~ 51,18° (c, 1,105 kloroformissa); (9b) N,N1-dimetyyli-N,N ’ - 4,9-dioksa-3,10-dioksododekyleeni--*-’^^“^ls''L-( + )- tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti , sp. 102-113°C, + 50,28° (c, 1,093 kloroformissa); (10b) N,N’-dimetyyli-N,N’-4,8-dioksa-3,9-dioksoundekyleeni--*- »H-bis-tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti , valkoinen kiinteä aine, sp. 95-12o°C; ^llb) N,N1-dimetyyli-N,N’-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l, loki-2^- *2T ,3T - tetrahydro-6 ’ , 7 ’ -dimetoksi-1- ( 3” , 4" ,S”-trimetoksibent- syyli)isokinoliinium7dimesylaatti, sp. 123-138°C; (12b) N,N *-dimetyyli-N,N *-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bisZlT,2r,3»T4»-tetrahydro-6’ , 7 ’-dimetoksi-1-(2-bromi-4",5"-dimetok-sibentsyyii)isokinoliinium/dimesylaatti, sp. 128-140°C; (13b) N,N'-dimetyyli-N,N'-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bisZl1 ,2’ ,3’ ’ - tetrahydro-6 ' , 7 ' -dimetoksi-1- (3" ,4"-metyleenidioksi- bentsyyli)isokinoli inium/dimesylaatti, sp. 121-132°C; (14b) N ,N'-dimetyyli-N,N'-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis/l',2',3*,4’-tetrahydro-6',7’-dimetoksi-1-(3", 4',-diklooribentsyy-li) isokinoliinium/dimesylaatti , sp. 111-120°C; ja (15b) N,N'-dimetyyli-N,N'-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bisZ"l’ ,2' ,3' ,4' - tetrahydro-6 ’ , 7 ' -dimetoksi-1- ( 2 " , 5 "-dimetoks ibentsyy li) isokinoliinium/dimesylaatti, sp. 86-95°C.

Esimerkki 16 N,N’-4,12-dioksa-3,13-dioksopentadekyleeni-l,15-bis-tetrahyd-ropapaveriini (yhdiste 16a), viskoosi öljy, valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.

Tämä tarkoin kuivattu yhdiste (0,5 g) sekoitettiin kloroformiin (10 ml) ja käsiteltiin metyylijodidilla (10 ml) huoneenlämpö-tilassa 22 tuntia. Suodatettu reaktioseos lisättiin tipottain mekaanisesti sekoitettuun, suodatettuun, kuivaan eetteriin (noin 450 ml).

Kun flokkuloitunut valkoinen sakka suodatettiin pois, pestiin kuivalla eetterillä ja kuivattiin vakuumissa P205:llä 50°C:ssa, saatiin N,N'-dimetyyli-N,N’-4,12-dioksa-3,13-dioksopentadekyleeni-l,15-bis-tetra-hydropapaveriiniumdijodidia, sp. 114-123°C (yhdiste 16b).

t · *' * 1 7 61485

Esimerkit 17-23

Noudattamalla esimerkissä 16 kuvattua menetelmää valmistettiin yhdisteet 17a-23a: (17a) N,N'-4,13-dioksa-3,14-dioksoheksadekyleeni-l,16-bis-tetrahydropapaveriini, viskoosiöljy.

(18a) N,N*-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-(+)-tetra-hydropapaveriini, väritön kiinteä aine, sp. 47-49°C; (19a) N,N1-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-Zl1 ,2’ ,3’ , 41-tetrahydro-1’-(3",4"-dimetoksibentsyyli)-6’,71-metyleenidioksi-isokinoliinij, väritön kiinteä aine, sp. 49-50°C; (20a) N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni, 13-bis/l',2’, 3 *,4'-tetrahydro-1'-(3",4"-dimetoksibentsyyli)6 *,7 *-metyleenidioksi-isokinoliini7 väritön viskoosi öljy; (21a) N,N1-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bisZI*,2',3’, 4' -tetrahydro-61,7 T-dimetoksi-1'-bentsyyli-isokinoliini7, väritön öl jy; (22a) N,N*-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l, 10-bis<O-' ,2' ,3' , 4 ' -tetrahydro-6 * , 7 ' -dimetoksi-1' - (4"-metoksibentsyyli) isokinoliini], väritön viskoosi öljy; (23a) N,N’-4,7,10-trioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaveriini, väritön puolikiinteä aine; ja vastaavat kaavan (I) mukaiset suolat: (17b) N,N'-dimetyyli-N,N' - 4,13-dioksa-3,14-dioksoheksadekyleeni-l , 16-bis-tetrahydropapaveriiniumdi jodidi , sp. 119-123°C; (18b) N,N'-dimetyyli-N,N1-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-(+)-tetrahydropapaveriiniumdijodidi, sp. 120-130°C; (18c) N,Nr-dimetyyli-N,N1-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l ,10-bis-(+)-tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti, sp. 99-108°C (valmistettu esimerkin 1 menetelmällä); (19b) N,N1-dimetyyli-N,N'-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-Zl·’,2',3',4'-tetrahydro-1'-(3",4"-dimetoksibentsyyli)6',7'-mety-leenidioksi-isokinoliinium7dijodidi, sp. 144-148°C; (20b) N,N-dimetyyli-N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni- 1,13-bis/l1,2',3*,4'-tetrahydro-1'-(3",4"-dimetoksibentsyyli)-6',7'-metyleenidioksi-isokinoliiniun^dijodidi, sp. 122-129°C; (21b) N,N’-dimetyyli-N,N’-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l ,10-bis(l*,2’,3',4'-tetrahydro-6',7'-dimetoksi-1'-bentsyyli-isokinolii-nium)dijodidi, sp. 141-145°C; (22b) N,N'-dimetyyli-N,N'-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,1Q-bis/l',2',3',4'-tetrahydro-6',7'-dimetoksi-1'-(4"-metoks ibentsyyli)-isokinoliiniuni.Zdijodidi sp. 143-150°C; ja 18 61485 (23b) N,N'-dimetyyli-N,N'-4,7,lQ-trioksa-3,11-dioksotridekyleeni- 1,13-bis-tetrahydropapaveriiniumdijodidi, sp. 119-128°C.

Esimerkki 29

Emäs (yhdiste 24a) N,N’-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-D-(-)-tetrahydropapaveriini, väritön kiinteä aine, sp. 47-49°C, T’cXj'p1’5 -58,2° (c, 1,323 kloroformissa) ja vastaava N,N'-dimetyyli-N,N?-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-D-(-)-tetrahydropapa-veriiniumdimesylaatti, sp. 105-113°C, -55,9° (c, 0 ,948 klo roformissa) (yhdiste 24b) valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä.

Emästä (0,58 g) ja uudelleentislattua metyylijodidia (5 ml) refluksoitiin kuivassa bentseenissä (10 ml) 6 tuntia. Sakka liuotettiin metanoliin ja liuos lisättiin tipottain mekaanisesti sekoitettuun, suodatettuun, kuivaan eetteriin (500 ml). Kun flokkuloitunut valkoinen kiinteä aine suodatettiin talteen, pestiin kuivalla eetterillä ja kuivattiin vakuumissa P20^:llä, saatiin N,N’-dimetyyli-N,N'-4,7-dioksa- 3 , 8-dioksodekyleeni-l,10-bis-D-(-)-tetrahydropapaveriniumdijodidia, sp. 122-125°C, -48,9° (c, 1,208 kloroformissa) (yhdiste 24c).

Esimerkki 25

Esimerkin 24 menetelmillä valmistettiin: (25a) N,N'-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-L-(+)-tetra-hydropapaveriini, väritön kiinteä aine, sp. 48-50°C, /017^5^ +58,9° (c, 1,021 kloroformissa); (25b) N,N'-dimetyyli-N,N’-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-L-(+)-tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti, sp. 1Q5-114°C, ’5 + 56,4° (c, 1,140 kloroformissa); ja (25c) N,N’-dimetyyli-N,N'-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni- * on 1,10-bis-L-(+)-tetrahydropapaveriiniumdijodidi, sp. 122-126°C, + 48,1° (c, 1,105 kloroformissa).

, · - ’ < 61485 19

Esimerkki 26 (CH2)2.CO.O.CCIIj)s.O.CO.(CM2)2

L 1 'K > * Ti I

oi <r ^ >r au/ U1Z° H ή » 3 OCItj

Vk JJ

| ^>CI13 CI!3°^y 0Cll3 C1130 __ '—

Seos, jossa oli D-(+)-tetrahydropapaveriinia (2,07 g) kuivassa bentseenissä, lisättiin tipottain seokseen, jossa oli 1,5-pentame-tyleenidiakrylaattia (7,66 g) kuivassa bentseenissä, ja refluksoitiin 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja öljymäinen jäännös pestiin kolme kertaa petrolieetterillä (kp. 40-60°C). öljymäinen jäännös liuotettiin bentseeniin ja petrolieetteriä lisättiin kunnes öljy saostui. Kun liuotettiin vielä kahdesti bentseeniin ja uudelleen-kiteytettiin petrolieetterin avulla, saatiin D-(-)-l-tetrahydropapa-verin-2'-yyli-4,10-dioksa-3,ll-dioksotridek-12-eeniä ruskeana öljy- r\ r c _

mäisenä massana, * -41,17° (c, 1,388 kloroformissa). TLG

Polygram Sil G/UV254 etanoli-etyyliasetaattiseoksessa (1:1) yksi täplä R.pQ,56 O 1740 cm ^ (esteri C=0) ja 1650 cm ^(;kC = CH0).

D-(-)-l-tetrahydropapaverin-2’-yyli-4,10-dioksa-3,11-diokso-tridek-12-eeniä (1,38 g) ja L-(-)-tetrahydropapaveriiniä (0,847 g) refluksoitiin kuivassa bentseenissä 48 tuntia jatkuvasti sekoittaen. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin kloroformiin ja liuos käsiteltiin oksaalihapon kyllästetyllä eetteriliuoksella (kuiva).

Kun sakka uudelleenkiteytettiin etanolista, saatiin meso-N,N’-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaveriinidioksa-laattia, väritön kiinteä aine, sp. 103-107°C, ZX_7^ + 0° (c, 1,183 vedessä).

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saatiin vapaana emäksenä meso-N,N f-4,7-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaverii-ni, väritön viskoosi öljy, Co(7^2’5 + 0° (c, 1,018 kloroformissa), 20 61 485 ja sitten meso-N,N'-dimetyyli-N,N'-4, lQ-dioksa-3,11-dioksotrideky-leeni-1,13-bis-tetrahydropapaveriin.iumdimesylaatti, sp. 102-107 C pehmeten 97-99°C:ssa, €o( + 0° (c, 0 ,9 35 kloroformissa). Emäs ja suola ovat vastaavasti yhdisteet (26a) ja (26b).

Esimerkki 27

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 26 menetelmällä: (27a) meso-N,N’-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l,10-bis-tetra-hydropapaveriini kumimainen kiinteä aine, ja (27b) meso-N,N'-dimetyyli-N,N'-4,7-dioksa-3,8-dioksodekyleeni-l ,10-bis-tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti, sp. 100-112°C, Z~o(_7q^ + 0° (c, 0 ,409 kloroformissa).

Esimerkki 28

Seosta, jossa oli J^-butyrolaktonia (36 g) ja propaani-1,3-diolia (15,2 g) 0,5°C:ssa, kyllästettiin 2 tuntia bromivetykaasulla ja jätettiin sitten 24 tunniksi 0°C:een. Seos lisättiin veteen (300 ml) ja uutettiin etyleenidibromidilla (2 x 100 ml). Kun yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin, saatiin öljy. Tislaamalla saatu pääkomponentti oli 3-bromi-l-propaani-4-bromibutanoaatti (noin 50 g, kp. 106-14Q°C/0,05 mmHg). Kun viskoosi jäännös uutettiin petrolieetterillä (60-80°C, 3 x 150 ml) ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin, saatiin väritön öljy, joka IR- ja NMR-tieto-jen perusteella voitiin todeta propaani-1,3-bis-(4-bromibutanoaatiksi).

Refluksoitu seos, jossa oli propaani-1,3-bis-(4-bromibutano-aattia) (1,8 g) tolueenissa (10 ml), käsiteltiin tipottain 0,5 tunnin aikana seoksella, jossa oli tetrahydropapaveriinia (6,8 g) tolueenissa (50 ml). Seosta refluksoitiin 18 tuntia, jäähdytettiin ja tetra-hydropapaveriinihydrobromidi suodatettiin erilleen. Suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin kloroformiin (10 ml). Kun lisättiin ensin eetteriä (noin 500 ml) ja sitten oksaalihapon kyllästettyä eetteriliuosta (noin 500 ml), saatiin flokkuloi-tunut valkoinen sakka, joka suodatettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Kun kiteytettiin kahdesti etanolista, saatiin N,N’- 5,9-dioksa-4,10-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaveriinidi-oksalaattia valkoisena jauheena, sp. 107-115°C.

Esimerkissä 1 kuvatuilla menetelmillä saatiin vastaava emäs, N,N'-5,9-dioksa-4,10-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapaverii-ni, väritön viskoosi öljy, ja N,N’-dimetyyli-N,N'-5,9-dioksa-4,10-dioksotridekyleeni-l , 13-bis-tetrahydropapaveriiniumdimesylaatti, 21 485 valkoinen kiinteä aine, sp. 95-lQ2°C, yhdisteet (28a) ja (28b) vastaavasti.

Esimerkki 29 1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-metoksikarbonyylietyyli)-2'-metyyli-papaveriiniumbentseenisulfonaatti (0,8 g) käsiteltiin liuoksella, jossa oli pentametyleeniglykolia (67,5 mg) ja bentseenisulfonihappoa (30 mg) metyleenikloridissa (5 ml). Liuottimet haihdutettiin ja jäännöstä kuumennettiin 24 tuntia höyryhauteella alipaineessa (noin 150 mg Hg). Lopuksi kumimainen tuote liuotettiin asetoniin (25 ml) ja liuos lisättiin hitaasti hyvinsekoitettuun eetteriin (250 ml). Tuotteeksi saatiin valkoinen, hieman vetistyvä jauhe, jonka TLC-kro-matogrammi osoitti yhdistettä (Id).

Esimerkki 30 3-metyylipentaani-l,5-dioli, aine, jota käytettiin yhdisteen 4a valmistuksessa, valmistettiin seuraavasti:

Seokseen, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (20 g) kuivassa eetterissä (150 ml) 0,5°C, lisättiin tipottain 0,5 tunnin aikana samalla sekoittaen seos, jossa oli 3-metyyliglutaarihappoanhydridiä (25 g) kuivassa eetteri-tetrahydrofuraaniseoksessa (1:1, 200 ml). Seosta refluksoitiin 6 tuntia, jäähdytettiin 0,5°C:een ja kompleksinen ja ylimääräinen hydridi tuhottiin lisäämällä varovasti ensin vettä (25 ml), sitten natriumhydroksidiliuosta (5N, 18,5 ml) ja sitten vettä (87,5 ml). Kun epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja öljy tislattiin, saatiin 3-metyylipentaani-l ,5-diolia (kp. 110-112,5°C/0,7 mmHg).

Seuraavissa taulukoissa on annettu lisää tunnusomaisia tietoja edellä määritellyistä yhdisteistä. Yhdisteet, joille on annettu pelkkä numero, tarkoittavat oksalaattisuolaa, ja vastaava emäs puolestaan on identifioitu antamalla sille numero ja kirjain ’a', esim. yhdiste (1) on N,N'-4,10-dioksa-3,11-dioksotridekyleeni-l,13-bis-tetrahydropapa-veriinidioksaalaatti.

Taulukko 1: alkuaineanalyysi

Taulukko 2: infrapunaspektri

Taulukko 3: ydinmagneettinen resonanssispektri ja R^-arvo, joka on saatu TLC-kromatografisesti (Polygram Sil G/UV254 etanoli-etyyliasetaatti (.1:1), tehty näkyväksi jodiplatinaattisuihkeella) .

22 61485

CT CO VO O VO [*- LO C7>00 CO O t~- CO

•O' rH LO CO O t— 04 vO rH to H' rH rH

Xl ...... . . ·

CO CO CO CO CO rH rH CO CO CO CO CO CO

OO O to ^ rH O- rH OO LO O 1" O

CO rH CO I-· o CO *3- to CO tO CT> tO t—I

^ XI....... · · VO Ό VO vO C- vO VO vO VO vO VO [— f—- >1 4-> 4-1 a)

S to C- <0 LO Ό O'. r—I LO H- OO -et to CO

•P rH CO O to C— CO to O to O T O r-| >1 Ui . · * M I-H to t'- CO I—I to ro cnt-- OI l- CO [-

Ό LO LO VO O Ό VO LO LO LO UO LO LO

O r- to Tt CO rH tO rH tO lO tO

tn vO tO 'si· co i—( O O lotJ- LO"sC H- tO

> X!....... * · *

^ CO OI ΓΟ CO CO CO C-! COCO COCO CO CO

rH

(O

c -S OI Ot O LO LO vt rH *3" t—I to to

^ o rH r- O» O LO VO rH VO t—( rH tO

Ή # E| ....... .. . .

vovotr-vovovoio vo r- vo t-· t~- t-.

O 3 4-> λ: 4-) α> „

,¾ CO O LOLO H <7i -rh 04 tO O

tn CO OO CO 04 t-- [— LO COrH CO rH O' O

3 Π3 ui....... · · ,J tH ro t'- i—J rH CO to CJl N Oi N OO C--

rH vOLOLOvOvOvOO LOLO LOLO LO LO

3

«J

E-I

O O O O O OOO

, co O to ro co co co co co

ξ X co X E X Offi ΟΧ X X

'Z. CO X CO tO CO CO CN CO 04 CO Kj 2 · · * · · x · x ·

2 CO CO CO CO CO CO CO 04 CO CO CO CO

x <H CO CO CO CO CO · CO . CO CO CO

O O co co oo oo oc O co Ooo oo co

r. co CO rH rH rH rH rH CO rH COrH rH rH

0) OXOOOOO OO OO O O

j co co co co co co ci co co co ro co co

u X ή X X x x z XX XX X X

O co od co VO o vo Ooo o co o co r-- t-- r- oo oo co cc r- r-~ r-, r-- oo co Q. XXXXXXX XX XX X x

p LO to LO LO [—- to to LO LO LO LO VO

LO LO LO VO vo t'- Lrt LO LO LO LO LO

w uuuuuuu uu uu u u • o c d) 4-> en

X U X O) 4-1 bo X) XJXlrO

x; rHtH-HtHrHrHtH CO CO tOtO H- lO

>H

23 6Τ*1·5· ΟίΛΟΟ^'ΐαϊΙΟ^ΝίΛΟΙΗΟίϊι'ΛΟΟ

iMCMKjittO^tOlOlOrHl.OvO'sfCMCMLO

zi * · ..............

CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM

<*> i—| Ln CT> CO CO tO Ό CO »O O C'. CO

. •^COOtOt'-tOCOOOr'.LnLOCM'T’a-C-i ^ *j- I ,·······«·»····· " ·0ν0\0ν0ν0ν0ΌΌ[->ΐΛν0ιΛΙ>·\0ν01Λ Φ T3 > ‘9! Kj[>.r—(OOOOOOK)l—IQ^t'-OK)rrr-'CriCri

LQO^CM'OOO'^i-'tf-OOOOtCl'-'OtOCM

ui................

’ cm oo lo O Ό c> vo r». «n c> Ό cm m m tn co

j ΐΛίΛιΛΟιΛιΛΙΛΙΛΙΛ^-ΙΛΙΛίΛΙΛί''. LO

Γ^.»οοοσ>\θ<ΛΌκ»οθ o ci σ' i—i ΐ'-·.'3·κ)ΐη*3-ιη^}·Μ·>’'3·<Μ\οιηιη<Μυνο H ................

cmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcm

(0 dP

O to CO t-.CMt".CM\OOtOvOtOvOCOt^--=J- X 2 tn r-ii-irto^tOoooooor^inoom tn tn -P -PH ................

(0 -P ΟΓ-.Γ-'νΟί'-Οί'^νΟνΟΙΛΌΙΛΌΟνΟΟ *1 1 Q)

X

tn

Ή (d O to 00<!ί·00«—IO CM COCMCMO'tf· O rH

P1 vo^rHoooooooo^tr^r-iONvOLnCTfsi _ U|................

O rsiooi-oaivOCTivot^-i-ocnoooi-n^j-^too

tO LO LO UO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO

Λ! 3 i“l 3 o •e o ^ O cv) O te o

N I N · N

OOO O O k N K O E

CM CM CM CM CM O LO "LO «LO

M XÄÄ S K N . N · N · O

2 CMrH^OCMOiMKiHWr-lWCM M

n. . · · cnj · cm ... oo · ^t· · 2

2 CM CM CM 2 CM n CMCMCMrHCMrHCMCMCMCM

2 rH CO CO » CO . CO CO to O t/ί O to rH rH ·

Ä O ooooOcoOcoooOcmcocmcoOO O

CM rH t- H CM rH CM r-< rH (M 2 t—t 2 rH CM CM CM

3 200000000 CM o CM O 2 2 O

2 CM CM CM CM CM CM CM CM CM ΪΗ N ri CM CM (M CM

h ^2.:222222223202^^:2

Cl rtOOCOOOO'vD'd-OO-crOCMvjDoO·^- t^oof^vor^vot^r-^t^t^OvoiMC^r^-vo

H EKKSXEKKXKKEXXXX

Q. ri-OM-'M-rJ-'i-'^-CO'^-CMOOOCMt-OOCM

£? LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO lO LO LO

H UUUUUUUUUOUUUUOU

• o e 0) , -P '

tn I

rj I

V I

X X O X X X X X X XI X X X X

>i ό Ό r-- oo oo oi Ci O r-f cm to ~-f ίο Ό r~ oo

rH r—! rH rH rH r—ΙγΗιΗ·—I

24 614 85 \OLOO©OI'svDlO\OCSl\OeOCO'*frr-s*si-t'·.

lOCOCsJtMn-tOtOCOtOtOOOtOCOLO-sfroOtO

Zl....................

CVlrsir-JC^OJC^JCNlCsJO^C^iNlOJrNJCNJCNjfMCsJ

d(> ^ a\ ln cn >n r^iorsjr'-co^cM^i—tfvco 4J OL^r^l^fl^r^tHCvJtOr-iiVjLOOLni-OO^**^ M S!.......* ..........

φ νΟίΟιηυηυηιΛνΟνΟνΟιΟΧΟΌΟΓ-'-ΟΌΙ'-.

Χ !>ι

•O

μΐ τ—ι O ro s* <st co en \ovo*=3-\or^KJco

«S-Ot^-L^^tOCTlCTlCOKIOILO-itLriOO-J-O

μ| ······.··········· co in ·—{ to no ri cm co *o oj oo lo r-i o t-~ σ> οι \o •n m in un in m m un m un m m un \o un m m m

iinoototoomooiCioomvoooinmioOOO

«S-^tm ^tt^LOtOiO^^J-lOrt^LOrl-iO^· fe| "-'I I CJCOCOCXlCOCOrOCOCOCSlCOCOCOesicsieOi'* <0 o

X

4-> OP

<0 00 O fs fs 00 tO i—1 Ό cn Ό σι t^· r-J VO Ό -ΓΊ 3 anoi eoLntsoocncsicnr-scsiairsun r-tcNiOnr-i '— +· ij ..................

+1 LOiOLOLOLOLOmiOOmvOOLOOt^-OOf^· I~i φ Λί to O <0 to ro on ro oo O O 03 to cv) ro σ> Ο to

. . 1-1 VOCVJOjOJr-l^t^-CMCMlOCsIOJlOrJr-INCJtO

·* Ui.................

,, cv'LOr-'toto ojosicrimfMcntno^ot^cn^O

to m to tn ιο to m in ίο ίο m un LO \o un in in m 3

r—I

3 <0

Eh o o o o o esi O ro co O ™

nj X O cm K 53 cm X X

5 to ro X to to XO*^tr> * 53· O* O· O esi co · (rt n n n n · o to esi oj 03 ro ro esi · a; N n

S r-< W (—I cH CO t—I τΗ X CO X CO τΗ X CO · CO CO

O co O O O O O · 30 · coO · co oco^ r rOrHroeocoroesi03rHcsieor—(esieocoroi—(r-

φ XOXZZXZOOt-tOCZOOOO O

C cororoeoo3ror3o.iroeoe3roroeoror3rors •H v-tZMi-ii-Hi-it-tXZXXXt-t^ZZ*·2; j_i LOooco-ij-ooeoO'ri-roLO’S-ojLOOco^troa •H lC t"·. LO O LO vO fs vO Γ-- LO X Γ-- Ό fs fs vO t~s r»

H XXXXXXXXXXXXXXXX53X

Cu OrocOf-tvOcoroesiroOroroO'-OLOeoro'-t g .ITI LOstLOT3--rJ-l,OLOLOLOLOLOLOLOLOin»nL/

W UUUUUUUUUUUUUUUCJOU

•

O

c 0)

+J

M

•H

x .o υ x x x x x x o x o x xx X co co c~. O i—t esi to -3- 'i· ^f· lo tn to \o \θ f-» t'' sr >h ^rHiHeocoeocococococmcocococococmcs 25 614 85

O lo O O O LO

rH rH rH rH r—I t—I

LO LO LO LO LO LO

i—I rH tH r-( i—( rH

#1 Λ * Λ r V.

ιο O LO O O O

σι σι oi oi O O

LO LO LO LO o VO

rH rH rH rH rH rH

r O O * * * O O «O * O

O 1—t "H LO O O rH rH O 1—I C tH

rH LO LO o rH rH LO LO tH LO CM LO

VD rH rH Ό VD O rH rH VO rH Ό rH

r—I ιΗ 1—f rH t—I t—t j—_| rv rv r» r> *\ 1 rLOO r, LO VO r LO *00 *0*0

£ O σ> O loo*h O rH O O O OOOO

O σι LO vO r O LO LO o LO O Ό VO OOVOClO

VO i—1 rH r-~ rH rH t''' rH t'' rH rH VO rH VO rH

-H rH rH rH rH rH rH

•r*H rv M r\ rv Λ rv rv rv, Λ E *00 *00 * LO o ·' o o *o * o •rt LO rH CM LO OI O LOCTlO OrHrH LO t—t LO r—t 03 VO VO r}· UI ¢) ^3-LOvO LOVOVO H- vO LO Ό

rH rH Γ*· rH rH l"'- rH rH r—t rH rH rH

g rH rH Ή rH rH rH

C rv rv r>, rv r. Λ λ λ λ

JS * O O * Ο ο * LO O *OLO r LO * LO

S ο "st· H- O rH OH OOrH O rt h- O H" O H" h Or^-tH h- vo vo to vo vo O r-~ to O t'·'

*r tO rH t—t lOrHrH tO rH rH tOrHrH tO rH MT rH

P CM (N) CM CM CM CM

^ | r, » ) rv rv | rv *> ) rv rv j r»| rv

C O o. O O O io O LO LO O O O OOOO

esi LH rH VO to tO rt H" tO tO H" IO LO (O rt t"- IO VO

VO CO CO Ό f*- r-» vO.t^r^ vO CO CO VO CO vo CO

CM CM CM (NJ i—( i—j CM rH rH CM CM CM CM CM CM CM

° ^

χ OOOOOOOOOOOOOOOO

Nj- H- r}- LO rH LO LO CM CM VO LO H- LO rt t'- ^ X oo σι σι cococo co co oo co en σι co ci co σι

CM CM CM CM CM CM CMCMCM CM CM CM CMCMCMCM

3

rH OOOOOOOOOOOOOOOO

to rH co ιο O Ό vt io O rt O co nJ-OOO

3 σιοσισισισισισισισοσισιοοο

CM tO CM CMCMCM CMCMCM CM tO CM CMtOIOtO

rt

H

o c Φ

+J

co rt ,0 rt,O rt ,α rt hQ rt rt

• H γΗγΗγΗ rt rt rt LO LO U) VO VO Ό IM O O

Ό I rH t—(

rC

>-1 .· » I* · ’ 26 6 1 4 8 5

Ο lo LO o O

r—( ’—^ O '—I rH

IO LO ΙΠ LO LO

rH f-1 rH t—( rH

H Λ Λ *> Λ Q

LO LO LO LO LO O

eri en σι en en lo IO LO LO LO ιΛ f—|

rH rH rH rH rH

Or " " O " r LO LO

rH LO O O O O LOOO

'O O rH rt LO rH O LO LO

rH LO LO O rH O LO rH r-H

, rH rH rH r-| rH

1 " r r rs

^ P " O - O " O O O " LO O

U O LO rH LO rH'OOr-tLO rH LO CT! rH

O o LO o LOOLOLOO LO O LO LO

t i I—* rH Γ- f—| Γ-- i—I rH Γ-· rH Γ-· rH rH

C rH rH rH rH rH

5*· ^ f.#. #N ‘ A "l

O "OO "LOO "OO "OO "OO

J2 CH LO o rH O O rH LO rH rH LO rH rH LO rH rH

’ί LO Ή O LO LO LO LO ^ LO LO Ή* LO Ο Ή- LO LO

g i—! t^· rH rH t^rHt—I Γ- r-H rH Γ- rH rH t^rHrH

^ rH rH rH rH r-H

' r r r Λ ft r ft ft n ft 3 o ' lo O "Olo "Olo "Olo "LOlo r->. pLi ^4· O O *—f OrH^t· ΟιΗ·=ί· O rH «st O ^ 1¾ (¾ Γ- rH LO LO tO LO Γ-- <51- LO Γ- O Ο Γ- CO Γ- t~~

O £.4 rHIOrHrHtOrHrHtOrHrH (O ,—f rH ΓΗ rH rH

^ H-f ΓΗ ΓΗ ΓΠ ΓΠ ΓΗ | i £ r|rr|rrt""t""|rr

(ti M O Ololo OOO Oloo O lo O OOO

• r-l K) to-^i-ftrt ΓΗ LO LO cj- VJ- IO fO ra- LO OOLO

w CO Ό Γ~- Γ^ LO Γ- CO · LO Γ- OO LO Γ- CO lOOOCO

rH CH r-H rH CH r-H ΓΗ CH r—I CH ΓΗ . r-H ΓΗ ΓΗ ΓΗ ΓΗ ™ OOOOOOOOOOOOOOcTo

LO ιο -rj- LO LOLOrJ· *3" ΓΗ r}- Ο Ή" Ή- rH

O CTioocooocococnoooooicococ-icocTicTi ΓΗ ΓΗΓΗΓΗ ΓΗ ΓΗ ΓΗ ΓΗ ΓΗ ΓΗ ΓΗΓΗΓΗ ΓνΙΓΗΓΗ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ «\ Π IL ^ Ρ\ #S ΑΛΑ 44 ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ Ο

O "=t Ό· ^ "3· Ο -3-0 0 LOrHcn LoenO

h OcncncncncnocnenocncnCLOicnO

tO ΓΗΓΗΓΗ ΓΗ ΓΗ tO ΓΗ ΓΗ ΙΟ ΓΗΓΗΓΗ ΓΗ ΓΗ tO

rH

3 (ti

H

O

e 0) -O (ti J3 rt £1 (ti Λ rtX) «J ,£>

-H O rH rH rH ΓΗΓΗΓΗ tOIOtO -Hf -3- Tf LO LO LO

Cf) r-( rHrHr-l rHrHrH rHi—I t-H rH rH i—I rH rH rH

•H

Tti

rC

>L

27 61 485 o o o σν in H- I—I >—1 ., * '·

m m O O O

rH I—I O' O O' m m in 10 in

I—I rH rH Ή rH

λ λ * Λ ^ O

O m O m O cr.

CT> cn rH rH Ο ·ί· in m iO i'' vo i—( r-t rH rH rH <—ΐ

A

^ λ .. in o ft m o in m mo O en O ή σν rH rH Oift Ό r—; m -it

VO Ό t— i—> r--· <—I t~ft- i—! —H

rH rH rH rH Ή

Λ . A AA

ft O m - O ft o m m - O * O O

O '—| rH m rH LO CTV o O O rHOOrH

rH ΙΟ Ui rH. in ΙΛ LO LO (O Ui ΙΟ Ό LO

t— rHrHt^rH C" rH r't rH tO rHr^-rHrH

rH rH rH 00 r-i

p. A A A A A 1 A A A

rH ft CO ft O C r o O in O O * O O

| OOOOOrH OrHrHCT) Ki OOrHO

S miOvOrnvommOvomo \o m 10 o

ft— o t'.rHrHt'-.rHrHtOrHrHr—ICO rHKirHrH

rtf rH rH CO CO

Q .p AA AA J A A A A A | AA

X -H ftLom "ΟΟ QOOO O m O O O

-H £ OrHrHOrHrHun^r^rHin ui Ui LO

rö -H ^lOiOrHiOiOOf'-t'^OOO r~- lO C~ A

•I—I ω tO rH rH tO rH r-f CO ι-l rH rH CO rH CO rH rH

^ vX ΓΟ Γ0 ΓΤ5 | ftft| ftft ftftftft ft ft ft r, λ

H OmOOinm OOOO ΟΟ O OOO

ro rt in-H-LOH-H-H· OOrHO Ό cv \.o m in r-~

¢5 VOAA-vOA-t'' CO 00, 03 CO ΟΊ H" CO COCOoO

3 N H H N H H CO CO CO CO CO rH CO CO CO CO

cu O 3 n r, ft ft ft ft ftft r, ft ft ft ft ft ft ft

ft, £ OOOOOO 00 .00 OO O OOO

X Td VO O CO m O r- O O O O O rH H- m ·ί· m ,, £ CO Ol CO CO Cl CO Cl Ci Ci Cl om cn Ci Cl Ci ^ corororororo co ro co co tn rH co rococo ^ A A A A A A A A A A AA A A A f>

. OOOOOOOOOOOO OOOO

"rfrOOC-'-'tf-COinC'COO'HlOCi OitOrHO

r< CiCnCiCiCiOi-CiCiOO H- m cn -J- O O

^ cocococococococototoiOrH ro mmm rd

H

O

C

<ϋ rt ^ rt .o rtX>u rO rt Λ

-M lO VO lO t-~ A C- CO CO CO OO CT) di OOO

^ rHrHrHrHrHrHrHrHrHiHrH rHCOCOCO

Ό Λ

>H

28 6 1 4 8 5

O

rs in r-i »s m CTj

LO

rH

Λ O o o

iH LO rH

LO O LO

i—I rH

*» rs Tn

O ι-o O O

cr. d ch o a- m rv m

r-l i—I f—I r—I

T» TN TN TN

O LO rH O O

rH O LO NO rH

O O rH hv NO

pH rH i—I rH

Tn

v O " LO I/) rl/) r. Q LO

LO rH LO CTl O O ή O O] r-V

0 LO O LO ΙΟ 1/) to O LO LO

1 v r-t |v r*l pH tO rH tv- %—( rH

rH rH OH rH

Tn tn λ I tn tn tn

rH rLOO *> O O O O " O O

V O pH rH LO rH r H LT) O LO O O

C vS-LOO O no O O p^-NDNO

u t" rH r-t tv. rH rH OH rH h~ rH rH

i, pH rH rH

TN «N TN *V Tn TN TN TN

3 ‘2 Λ O LO r O LO O LO Pino

73 .5 OrH^OLOxJ-NOrHOrHrH

tr [o O o tv. OH tv. tv. «3 NO to NO NO

, (—. tO i—t pH t O pH i—t OH i—I tO rH ?—I

v_r OH OH OH

r— | P A I ft Λ ft ft I ft ft

§ O Lo O OOO O.LO OOLO

£ 1/)1/)1/) -it 1/) 1/) 1/)1/) l/>Nd-Ntf- p no rv co no od co οι tv, no tv. tv.

n, OH pH OH CO OH OH OHpH OJrHrH

o m

«NTNTN TNTNTN Λ tn Tn«NTN

,* Μη O OOOOOOOOOO

£ LO LO ΙΟ ΙΟ H- 'S- O NO CO CO rl X m co co oi oo σι o ö oo co oo co CHOHOJ OH O) OH to (VJ OH OH Cv]

O

Tn Tn Tn tn r\ Tn Tn tn Tn tn Tn rH ' o o o o o o o o o o o

Nj-LOO "vCrHO LO NO -^-0^ 3 σισιοσιοο^υιοοσ»

OH C-H tO OH tO tO tO O) OH lO OH

H

O

c m ra ,o ra jo ra ra jo

XJ rH i—( i—t CHOHOH to to CO 00 CO

yj OH OH CH OH OH OH OH OH OH OH OH

•H

Ό

JO

>H

r* 29 61 485

- Λ »S

t—k z - z I - (Λ : - Xl tn K! tn CJ -

,—, - CJ X

(O LO - x - X vO

X| co ^ o X X w C_J · CV v_j - (N] (S3

O Ό X CV N rl LO

V-* *- I CJ Ό X | '-r' - oo < r—. O · LO ·> cj g · - tv X vo XI · X ΙΟ Ό J g cj . · υ to x rt cr> - E si « I < · 33 » X r; cv - - to vO r—v X rt X! /-« X X '-'K!

o O-J < /—v O O CM - I

cv Xl O '—' · rt" rv rrt rt -—- ·> x i - cj to cv < I CO rt g <V rrt X -XI* ! V rv < X | ro I N U <i * ! -j- - co - cj · rt x I i · tn . χ - CJ X rt- ·< CJ O oo .

tO vD Χ CO X | rt Ό -

i '—' rö " '—' rt | - X <ζ · X

-—•I \o tn co o| g cj to (N

S I CV CV ^ r-t X '—' £1| · Ό X - CV - - - X -

01 M 1 N S · CV /—\ X CV t—\ tO

--- rO '—'CV r-i X j O SO CV tO VO

- ' i o c v_' * xi 4J ^ r CO CV ! CJ - t/5 CJ Ό •rt to /—\ O vO tO Z CV tv to ·

Li t—O * rrt · Xl N r—s - O

-U (NO CO· Ή X U · _T? ~ ^ C\ -X, X| CJ 1 vO \D X| vO «< X|

QJ CJ · co - rt X l CJ ' I

0- —' CV LO - r~\ rt- '—' X rt tn I X| * r-v X rs CV LO CO «< I cj to cv CJ oi · ·- oo cv 1¾ « XI I X| - vO g · - <ο S f-. x ·. cj to u P to - tn Z ' O··- O . SI rt - tn -CV tr, O CJ <3 - /—- X - -

o x X| CJ X X | O rv « X

VO-CJ - X rt" I tO O X C-J

rX w -.r O X X ' ‘ rt V_/ O Ό '—' '"•rt rt- < CJ v_j

•X to CV -i| CV - LOOOtrtCV vO

_ CO XI X - O U o xl cv LO

•rt . o x - to g · u σι ·

rrt g ^ «rt X to «VO

rt I X vO - I X tO

- · O X «-cv o r* »O rt- - X /—- Oi O >—' irt CV - /—-

· </) rt" X - CV tO — · /—V CV

10 rrt - v_-, O '—' XI tn rrt - to XI

r, i - rt CJ cv xl U

H ·· cv x vO <3 ·· σ\ O - ·* XI CJ ·

,—> XI CO rrt /—v to rt X rv CJ I O

to CJ i—i · - to · < tv ro i O i

rrtrtv_J«-f-g rrt to tv V—' rrt z rt O

CJ < I CJ I CJ CJ I <3 CJ r—\

X tv r- - X to f-Q XI

CJ X OO CTi X CJ CV X O CJ X X X I

'—J . »CO v—J , · v—' rt «O -sj- to to v_- «OCVCVO “-O rt- rt- cv <;

vO VO VO

mj p;| o o o • o c 0)

»I

•h I

X l Cj Cfl Cd

X -rt rt- LO

irt 30 U,tf0j λ (VJ « : sr 1 « •

X ^ CN

1 XI ·* sr st I esi c_> Ln <x) < ~ rH · M X| ,-n (Λ . t)

. Λ · r-N K U X tO tO

tsi /—v sr X | CJ O Xl" - <Λ

5' *7 i l < » S ’HS S

-¾ o " X · K ,* £ ^ 8 w ° X ^ tO " X (sj Ό t> O " < ε -3- oo fsi X| X ,H m ^ st ,. Λ r< <J · xi · xi o C' J? I VO O O to u - X X E E μ i <- c r ^ G, 5°, ®? <1 X to co

I W _T 00 " (Λ /—. SO O

" *· CJ X · X X I (sj φ X t/, H st O to -«a- Λ cvj to;-; o < CO ^ -tl- X X | es ·> · — *" co X z. ·> <sj ^ X X VO ^ st - r-l O · /--% O I CO K) O» g v—) q rs] HO « Ό SH (s] ,Η St u* · CJ T| T| (fl to o · o «· «O» G o • co ·* to O l r~s X oo X o

to co xj vo ' ® Il O · X Π I

\ * rÖ 1-0 <ζ (Tl \ N K) CM <f (XJ

»H to Λ C<J r» * >h V_/ tO * /—>. · o to «k m k, » X XI n f vo ^-v .p " st ^s OJ t—s <NI I X * _T ST to <SI 00 r-t «ö „!? w b * c' 0 · x i ·> · x i

O — ".i-,1 S ? N il to CJ X /-s U - VO

X E I X co 00 I XI - I O esi x | μ v, 4J X st O OI O esi " (J ^ ^ w , <ζ a> .

(8 X ^ H (Λ i*; CO to < p " ,-s m —' «V '4- to " esi < v -' · s* < XX esi X ]

'— XI f- I w XI " CsJUrH >t El I

.p U U rH ·ΟΧ"Γ^ · " *t esi C.J H

CO -H '—1 \θ " e—' vO Ό OO k X <4- g v-Π O <f

H I X · X ' ^ Ό · ,-s ^ O

4-> IO N SD N N " " ElOCJ " O X " Csj W _Γ * ' XI /-> X 00 (Λ Φ E * EOXc7if_)»Zco ·> . x X X " /“s st · esi LO I !Λ · S_^ ^ 1^ " W J? 1/1 JT? ^ M w : XI O esi x X I X XI·. X O " " U CO tsi - es]

K CO " O Ό sf " rH •PXWOOS^^^W

0 S s-<^0 '—' <—»CTl- VO <ζ to Cl

g Ό i-l ·> O · /-s, " V—> VO OXI CNJ

Ή CO '—' <i /—V to o to X | J£ Λ| LOO "VO

(sjoouii n LO 8 oi · O X · 3 · VO x XI · CsJ OO !h \—I vO X LO to Jh S3- Ό r-lvO O '—I X | CO <£ . . | <ζ w (0 l*sJ-0 tU · °°OtO "vO O t~- " to to o O M U oi X to u LO r-s

E-l OO " CO X a «v esi " a (SI J

• " (Λ · ^ - rH s ^ CJ x · I

r-tc-s X rH fsj t s ΪΛ O X| sj- μ O * to ·· o sr i -.cm < ·· O X esi ·· " kuI " ,—^ X en V-ι /—v " /^Uesi c-vZXX to n · < tO"-—s" to N H " to esi O <SJ I—I X | to OO rH LO Z to r-t XI g rH X| U w 0 U’ , u U · U U U X < o rH X " X | " ΪΠ XXvOX uxux U X co X O X X .—i v—/ a v—/ o H sr

W · ST S--· •‘OCSltOCSl'OV^aS'W

“O (SI to H *0 ti- vO) VO

VO VO

vO O .

*Ht I · o o

esi o O

• o e Φ

4J

u> •H _, ro eö te SS ,53 O e-1

J* ^ ^ rH rH

>· 31 61485 χι I - in 1 ,—\ <K.

! to

! X! O

! ol X V 03 to ΙΟ T3 (Vi g

Ή Ο " · Ό «M tv Ό vO

I * u z: fo * * · r.^

| tO CO Λ VO to - O K) X <-v X

I νπ - χ X VO X CD

I - χ ,—> co >v - co · - co · ή

! OV tH O '—' c—' (V '—* VO i—·. XI

O "i Ό O O O O ~ X co I ο · X rH CO Ο Ο Ο 'Λ H 00 ' X - VO (VI Ci X| X CTV ^-v X < t-'j !/) XI · CJ (VJ - Xl (Vi ·> vo

X i - U to O XI to I XI X X I

X -< c-vc—v I X I Ki CJ vO to x (Vi x I x o x to <; ή (vj lo x co xl I vo x vn eo x r—! tj h N · N -CJ rH - Ό

! ro '— o <£ to (VI to CO CC X

I C * * 04 I - tv tj « X - 1/) - - (/) - to /—v

X CO (Λ · rv X /-V X - XI

• . x co to* •to·' · - χ ·

CV' ro · XI XI X (Vt Xl x co /—. CO H

XI eo X X X X| CJ co X | to vh <; X - (VJ o vn X O ή CJXI co

/-V - VH X μ, Kr X 00 X

X CO tr, < X < O X O co

X| CO-^-vOCi O to Κι · X

ti CJ •‘O CJ · · ti CJ · · «i <£ tO

·—«* /—» O « ' * t-Ή r—\ Ό /"—\ I CNJ

nj e · f-, h- tv rv χ x| - x XI - χ σ> O d (O '—' CO - I ,—< - I CO LO - M d X! - X| CO rv Kr CO CO rv Kr XI CO · V) 4J ' CJ X tv. ,—s CJ CO <1 Xl CO < X to <0 H rH X | K - XI X - X | f-· •n -P <; co · i «ajt/iX-KrtflX-^co-x

^ -Γ1 «i Kr O G < O S rv CO

P X - < X - O -O X « ro '—’

«O -P to - X X « X X X - XXI

rX r* ,—> - *i VO X vo X *i VO X VO

Φ -XV) v-n X CO O· '—‘ X Ό vn o >H

O dl - X · (O - '—· VH - H · « gvoxl ε LO CO * tv CO ε <-r < Ό H· vn χ - oo rH E 00 CO tv

B - ί-iX - · - tv * - H- - · X

gXCC<*iXtOV)· - to V) · X to rv

_ -O O tv VH O VOX tv O COCO

h co · X co — — l 0--1 co ^ X |

, '—'to O *—' /—' X O co ,—\ X en vh /—v - CJ

1-1 CO O tO H- VO vh tO H- CO to V) O

- CA · LO X I VH . X I VH · to X I O

/—' - VO CJ vO CC X vO CJ - U

M · ro X I · O Ό ro O (O · O X

10 to Xl Ό vO to Kr co - .J-ICO -tOKvOX

r. IX ΙΟ I < · rv tO < · rv I < vr

^ LO O - · lo tv H- X| I tv r}- X | co tv CO

co K X lo ro x i cox i co X vo • <1 eo · -K co -K * coco tv VH - co X r—, < · X /—\ < co X · tr.

X t—v X 00 to X LO to ·· co o XI ·> co · X co · x .«co -

/—' OV t t—\ XI /—\ Xl r—' - X

to - · K ro - X - to - X - ro - ,—r <i rH (/) to < rH V) Κι V) !—t (/> f—I LO r-ΙΙΛ IO '—'

X I co X < X < X XI

Ö-coXX - - Q - - X - X CJ

X X lo XXXX xxxx XXOCJ

vn VO · - v—' VO CO '—' sO CO VH vo H · «O VH to 10 *0 VH CO VH LO VH CO Ή Ό VH < —-

VO VO vO VO

LH | · · · ·

Οί I O O O O

• > 0 c Φ x

CO

•h rt cö rt rt T3 co to *i lo

X r—( ,-( rH rH

>r .

32 6:485 to to *"“*** to

j __ TO

I Si! I * Λ v£ | O /—' I H v ' I » O 20 cm σ>.

I TM £-* · S I X · H* * t/v

SI < -: I O TO vD Ό O0 ΤΙ U U VO X CM I · Ό . rH

V- *> Jh CO <ζ Ο (Λ TO TO" <^T W) · to vO *» to vO X (/) · *> 'Sr—v >< * * I TO S /—. CM S I ,—v * S 03 O H CM O'—'I t /->

I *v Λ> Ό vo S Λ "—' O }-< o S

• '—· · » o t—n o·—I <ζ o * • *> Ό G '—' TO H" CM i—l 00 (_j S|

G t o S SI H SI · O r\) U

cc cm ·> ·> to υ · υ h- Sl^ - · (·>/-. S CO Ο Ό ιχ U <

S TO S| O · f-< X O

o O I CM to < t-- CM xX

CM · O f-r ' /—n CM

v—' /—. · C »> x I TO ·> CM CM

TO to CO TO/—V CM « (/) co Si I U to to cm SI S * - το ο σ' · SI O cm / λ ** τί . ο ίο x to υ - o S| to S cm to!-· 10(00 OS|cm ac; I < to cm r-ι μ u O'—" O "

(Λ c^ to <C ·> X O S

too*'·' · !>· S X in to v cm

• /—. (/) CM O O H < rH

--S CM x to '—' (M ·

(Ö Si "X ·> X vO xH

0 — * cm υ S /—> oo ·> I * cn ,¾ g r—> o CM I CM 00 g N \D « I ·

4-1 & I ·· Vi VO · SI r~v C1 IO

(0 flLotc. < h « to « υ *- cm SI1 •η '—/-λ vo cm (/) S intosi c.i>-o — CM Λ * rH SI »"«a- <; (_) ·' vo 4-). SI S (/) · O ·* /—v '—' · - O < · CO -c(UvO (O '—' S TO /—v X S O to M *> I VO SI CO SI CO O y 4-· I s * V—'OrHIH-rH *· 0 M C- vO /—\ “ Ο · H " X I—<

Q) Λ £> '—' I g Η ?n Ή < - TO

X ö g · cm vo<i g lo cm ^ SI

w tOcHSI -> · vo OO HO

X I cr> υ s to X O' g - . ~ O

g SI " · O CM · S to (Λ « P Σ) £) fO O rH Λ ΓΉ tO Λ O /—n ^ ^ S t o '—" /—N S CM « rv SJ f 1 ) V-" O * O"'"'C0'—' /—vStcM'- _ O >—v X η ο (Λ /-v ' (OH- in V—j (/) η (.ο ο το ου s osi^< OO CM SI CM OOCM*v*H-LOO 00 “ •e · s I υ · si s si oo - ocMn^s:

, rH υ O ·> rHOvOU*tOinCMG .O

^ I Jn g I '—/ μ VO I < · to '—J

OX< -OX < 1 o C- H- - I

CM n t—v tH LO vOTOO S 03 vC

• CM 'SSI «CMOOXlO * » 0O p-jCO

tH (Λ H I rH · · CM x /—V v—’ . · - '—' i-t - TO CM VO S N Kl

.•S'. < ·· 2 ·· CM · O

—V · S CD /—\ ··>·»·> /—v SI CO ,— Λ to CM vD r-4 ' TO CM /—·, S t—v tO »> O * TO .·—' --: SI ' G (HSI το Ό SI γη io ho pH to υ υ h- u u si I υ < i W si Q cot'-s O^inS - Η-Ηυ υ x co o s υ x o s < osxlo io o V—' · · OO '—/ in CM OO '—' vD · f-i

Ό H ΤΟ H '—' <<> H- <i '—' υ ‘O '—' CM O (O

Ή vO vO LT) vo U-| I · · · · ex: 1 o o o o o e

<D

4-1 tn

H

cc cC cC cd ^ Ό oo 0¾

Jx r—4 rH rH rH

33 614 8 5 Ä! j H λ

l <ζ I ^ \—\ 10 X, /—ή ΠΞ I

oo cnj r-y o~, · ro i cm * U X| to* to OI X | h Ό z'-* u xi ίο υ c cj X μ C_J /“> <> · o to xl

<0 - X! ^ tn Q U

03 μ /—> i- O U {s /—» ·» O to

X < ol ·< O OtflOrH

** XI u x x ·* o u m «3· ·· o · n o X cj " o- tn Q e Xl^tNO <N X X I t ~ * O U i-t Xl vo ίο X £ *> o oo *·- v—' u v_^ fv] l oi X X X oo 10

w ·* vO X oo · OJ X vO ·> vO

X '—> ^ n to » n oo to —+ O 03 X · 03 · "

to 03 O OI " " O- to «* /—S

• 'co^ooZz-v^i ·* XXI

VO · E · · to OI 2 " «t I

LO lO VO 03 X | O r-H · ,~n '—> U

* m ·* i X > u r-t · oi to «f.

· *> X o U O · o- X| X| ro LO

O . to oo VO U -*r O CJ OJ U

o* i to v—' · x <; ·* o

Xi en X | VO O *- o-v X μ χ X

—* U oi U O <- O XI < E O · O oi ** X I -rt- «* oi ä 03 H · t—> " X ·, 5-t X <—> a x c^xi oi xi < ·* x ^ " I Sh X! 03 U . LO 03 OJ · to

— n /-v ·* o < u μ u X | XI

«J 4-> to t/l CTi co μ *- ·< u ·* O ·>

O -H * i · CJ < tn * μ tn μ X

y. μ n oo**to X tn < «<03 P P 03 X X X " " ^

(Ö M X|vD *> x 03 ·> XX

•n 5>X U ^ oo 03 «t vo X vD X O

w a«t I X V—> ·* 03 r* ' X VO

CO V 3 f-s »av λ r^J V_3 · rt 1 λ co X| to g 03 X ·> oo ·* vo

£ θ' £ · U 00 ο- £ o- X

a co to μ ·* ·* . ·» to *03·* O ä ·· λ * ιό t—\

LO r v |X 030 03V0X XI

y- Xi|v0r-vX^03**v_> o ' VO I

** I ^—y O v—* /—n Λ N /—\ OO fn ^ O CM 00 K) CT» /—s '—> K) · «< 03 < co o to O Xl Γ'· Xl XI to co

3 xl o. 03 ·* . · «t O · I LOOIU

_. c^ · XI X vo · o to μ -a- o -sr 1-1 OfirHUX to μ i << ·μίοχ rt O I ·> I < CO to < 3 U ·* O- x «» /—\ O- O- «J- u I O- to 03 · rt I X 03 x o to U C73U <~v, ,u 00 ‘0101.03· to «* 03 “"Xl r. X v_j w x | cm X tn .χ^-vtni

^ Λ O Λ CsJ t7") M

030- · · X CO O ·· 03 /-o ·* 03X|«<

CO i—< · CO t—* to x /—v O X

·*· to 03· ·> to Λ Xl 03 to ·* O 03 ·*

tn o i-t X | to tn t—i oo c_j '—' —t tn μ ^ E

1 U O I U O C.3 < "to Q 00"Q"Mt^QS t-("

Xlo UXvoX UX<0 UXXr-tX

I ^—' · *5}· '—’ VO O · '—' Ό *00 | '—< VO «o to '—> O '—' U vo «O v—' 03 VO V—' VO Ό Ό *3-1Γ · · ·

Ci] O O O

•

O

c 0)

-P

en •H rt rt rt X O r-t C*3 X OI 03 03 >1

N

34 6 1 4 8 5 * * /-s to

tn I

I 00 « CJ ,—V

CTi OI r~s I X |

lo · xi o I

• to I Λ I J_| «o I μ cm μ <ζ x o < n < co

« r- co CJ CJ

/-s cm · U IX

O to «V X

O * * SI o ' CJ ΙΛ « ΙΛ CJ CS| rs) .—s i « n | « ro « esi oo ·.

cj x xi x x ΙΛ Ό CJ oj X s-j o sj X «

X X oo X

rsi \o <ζ σι »-h es) 00 rH tO v_.»

X

ΪΪ to VO « VO

esi es oo rH

oi « « -XI·· XI r~. « /—V o to Ό

CJ to at o I

xi o z X CJ « O /-sr-, O X es X to z ^ U νσ X | Xl

-s s< W u < o XI

e - i'' i u

X I U rP X «OI

d c-j σι rs i μ — ~ XI « · rsi X| μ < (0 O to K) CJ <

0 -P J-< « Pt X

44 Ή «3j « « β <Jj ts- -P P X /—, O esi

td -p x >o to X

n 44 u Ä| K X « s- 0 si Us? -if rsi

d t- o w OI x I

ro w « vo μ «O

* β · << r-P S « I

Λ £j to S3- O) O

0 S Λ ^ · Λ I

3 I ^ X I

en rs · « O « « «

ro to 00 X| X vD /—v X X

_ · « CO O 00 · o VO 00 e-· rsi g . μ v_/ ^ | w v_>

to < O

·· LO ·· CJ VO O

/—s X « «co /—, i rsi oo to o- ^-s · to es .

r-t'—' to no vo r—t 2| st vo U XI i CJ CJ i i

β LO U « i-l Q ts-vD

U 00 O X Ό CJ X fs- LO

s—> . μ esi · w · ·

‘O tO '—' VO Ό es} to VD

LO

VO vo ml oil o o o e 0

P

ui

-H cr, cO

n3 to io X esi «s|

>H

Claims

35 61485 Patenttivaatimus Menetelmä lihas-hermosalpausvaikutusta omaavien tetrahydro-isokinoliniumjohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I _ *~Ί L * «n J 12. jossa Z ja Z .ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät kumpikin erikseen metyleenidioksisubstituenttia tai korkeintaan kolmea metoksisubstitpenttia, R ja R ovat samoja tai erilaisia -Cg-alkyyliryhmiä, R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät bentsyyli- tai fenetyyliryhmiä, joissa fenyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-atomilla, -Cg-alkoksi- tai metyleenidioksiryhmällä, ja A ja B 'ovät’ samoja tai erilaisia C.-Co-alkyleeniryhmiä, L on C9-C,„-alky- 1 2 . 1.2 . leeniketju tai -L .O.L -ryhmä, jossa L ja L ovat vähintään 2 C- atomia sisältäviä alkyleeniryhmiä, joiden yhteenlaskettu C-atomien luku on korkeintaan 11, ja X’ on terapeuttisesti hyväksyttävä anio- ni, tunnettu siitä, että a) ditertiäärinen emäs, jolla on kaava III (III) N.A.CO.O.L.O.CO.B.K ^ J) Δ lI11^ ; ^ R5 4 5 12 jossa A, B, L, R , R , Z ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai vastaava monotertiäärinen emäs, jonka toisen isokinoliiniryhmän 2 3 2-asema on substituoitu ryhmällä R tai R , kvaternisoidaan alkoho-Iin R OH tai R OH reaktiivisella esterijohdannaisella, joka on edullisesti johdettu kloorivety-, jodivety-, metaanisulfoni-, tolu-eenisulfoni-, nitrobentseenisulfoni- tai naftaleenisulfonihaposta, 36 614 85 tai b) kaavan VI .-{rv i - mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII . Q1,.L.Q2 (VII) . . 2 M· · 1 mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R , R , L ja Z merkit- sevät samaa kuin edellä, J on -C^-alkyleeniryhmä, Q ja Q ovat sellaisia funktionaalisia ryhmiä tai atomeja, jotka muodostavat reaktiossa toistensa kanssa esterisidoksen, ja Q on sellainen funktionaalinen ryhmä, joka reagoi ryhmän Q kanssa muodostaen esteri-sidoksen, tai kaavan R \ 2 I!» -O.CO.B ; 3 5.2 mukainen ryhmä, jossa B, R , R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin Q on edullisesti karboksyyliryhmä tai vastaava anhydridi, alkyylikarboksylaattiesteri, happokloridi tai hopea-, ammonium- • . · 1 112 tai alkalimetallikarboksylaattisuola, ja Q tai Q ja Q on hydrok- syyli tai halogeeni |ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan metateesin^ avulla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 61 485 i Förfarande för framställning av tetrahydroisokinolinium-derivat med muskelnervblockerande inverkan, vilka förehingar har formeIn I i ^/A.CO.O.L.O.CO.B '<~K>< >00-" . R2 R3^ Γ β H1* R5 L (!) J 12 väri Z och Z är lika eller olika och betecknar var för sig en 2 metylendioxisubstxtuent eller högst tre metoxisubstxtuenter, R och R är lika eller olika C^-Cg-alkylgrupper, R och R är lika eller olika och betecknar bensyl- eller fenetylgrupper, i vilka fenylgruppen eventuellt är substituerad med en eller flera halogen-atomer, -C3-alkoxi- eller metylendioxigrupper, och A och B är lika eller olika C.^C,-alkylengrupper, L är en C9-C.. 9-alkylenkedja eller

1. J ύ 1 2 1 1 z en -L ,0.L -grupp, i vilken L och L är minst 2 C-atomer inne- hällande alkylengrupper, vilkas sammanräknade antal C-atomer är högst 11, och X~ är en terapeutiskt godtagbar anion, k ä n n e - t e c k n a t :därav, att man a) kvaterniserar en ditertiär bas med formeln III ^^U^N.A.CO.O.L.O.CO.B.N Jf “tj z (HI) ^ r5 1 · „ U 5 1 2 van A, B, L, R , R , Z och Z har ovan nämnda betydelse, eller en motsvarande monotertiär bas, som i 2-ställningen av sin andra .

2 3 kxnolingrupp är substituerad med grupp R ' eller R , med alkoholens 2

3 R OH eller R OH reaktiva esterderivat, som företrädesvis är ledd