KR101558475B1

KR101558475B1 - 인돌리진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR101558475B1
Application number: KR1020130106832A
Authority: KR
Inventors: 김성환; 김익연
Original assignee: 연세대학교 산학협력단; 한국화학연구원
Priority date: 2013-09-05
Filing date: 2013-09-05
Publication date: 2015-10-07
Also published as: KR20150028130A

Abstract

본 발명은 인돌리진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 골 질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 인돌리진 유도체는 파골세포의 분화를 억제하여 골다공증과 같은 파골세포 관련 골 질환에 대한 치료 효과를 나타내며, 암세포의 사멸을 유도하여 항암 활성을 나타내므로, 골 질환과 암에 대한 예방 및 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.

Description

인돌리진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물{Indolizine derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient}

본 발명은 인돌리진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 골 질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

인돌리진(indolizine) 유도체는 질소를 함유하는 이중고리 화합물로 심장혈관 치료제 등의 의약품 합성에 사용되며, 천연물의 합성에 기본골격으로 많이 이용된다. 또한, 광학적 특성을 가지고 있어 정밀과학이나 소재과학분야에도 사용된다. 이에 따라, 다양한 인돌리진 유도체에 관한 합성이 이루어지고 있다. 인돌리진 유도체에 관하여 개시하는 특허문헌으로는 대한민국 공개특허 제10-2008-0072000호, 대한민국 등록특허 제10-1125531호, 대한민국 공개특허 제10-2004-0053125호 등이 있다.

한편, 암은 생체로부터 영양을 공급받지만, 생체와는 독립적으로 과잉 증식하며, 생체를 파괴하는 생체조직에서 발생한 비정상적인 조직의 덩어리이다. 신체의 모든 장기는 수많은 세포로 구성되어 있는데 신체의 정상적인 세포가 비정상적인 세포로 되면서 무질서하게 분열 증식하여 많은 세포를 만들므로 암이 발생하게 된다. 암의 발병에는 유전적 소인도 깊이 관여하지만 환경적 요인 또한 큰 영향을 미치며 선진국일수록 암의 발병이 증가하는 경향을 보이는 것으로 알려져 있다.

현재 암을 치료하기 위한 다양한 방법이 개발되고 있으며, 암을 치료하는 대표적인 방법으로는 외과적 치료, 화학적 치료 및 방사선 치료가 있다. 이러한 치료방법 중에서 암의 화학적 치료를 위한 다양한 항암제에 대한 연구 개발이 활발히 이루어지고 있다.

한편, 골 질환의 대표적인 예인 골다공증은 골의 재흡수와 재형성 사이의 균형이 깨어져서 골 재흡수 속도가 빨라짐에 따라 골의 칼슘이 빠져 일어나게 되는 골소실로 인한 골절에 의해 급격히 초래되는 질병이다. 선행 연구보고에 의하면 65세 이상에서 잘 오는 노인성 골다공증과 성 호르몬 부족에서 오는 폐경 후 골다공증뿐만 아니라, 요즘은 젊은 학생에게도 편식 등으로 칼슘 섭취가 부족하게 되어 골다공증이 초래되는 것으로 알려져 있다. 그리고, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 간질환, 신부전증, 갑상선 질환, 암, 성기능 감퇴, 스테로이드나 위장약을 장기 복용하는자, 술, 담배, 커피가 심한 자, 고기 많이 먹는 사람, 운동 잘 안하는 사람, 왜소한 사람, 앉아 일하는 사람, 위 수술 받은 사람, 요통, 관절염, 근육통이 있는 사람, 오래 누워 있는 사람, 피로를 잘 느끼는 사람 등은 골다공증 발생의 위험이 높아진다.

골다공증의 원인은 다양하게 생각할 수 있지만, 가장 많은 것이 나이가 드는 것(노화) 또는 여성의 폐경 후의 호르몬 불균형이기 때문에, 현재의 치료는 주로 에스트로겐, 비타민 D나 칼시토닌의 투여가 행해지고 있다. 그러나, 호르몬의 투여는 암(특히, 유방암, 자궁암 등)을 유발할 위험이 있어 안전한 치료 방법이라고는 할 수 없다. 또한, 제2 세대 치료제로서, 비스포스포네이트의 투여도 행해지고 있지만, 투여를 중단하면 리바운드가 발생하는 문제점을 가지고 있다. 따라서, 골다공증을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 약물에 대한 연구 개발이 필요한 실정이다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

대한민국 등록특허 제10-1125531호 대한민국 공개특허 제10-2004-0053125호 대한민국 공개특허 제10-2008-0072000호

본 발명자들은 다양한 치환기를 갖는 새로운 구조의 인돌리진 유도체 및 이의 효율적인 합성법을 개발하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 도미노 크뇌베나겔 축합 및 분자 내 알돌 고리화 반응(domino Knoevenagel condensation/intramolecular aldol cyclization)을 통하여 다양한 치환기를 갖는 신규한 인돌리진 유도체를 합성하고, 이들 유도체가 골 질환(파골세포 분화 억제) 및 암에 대하여 치료효과를 보임을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1의 인돌리진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 인돌리진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 인돌리진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 인돌리진 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

화학식 1

상기 화학식에서,

R¹은

, 또는 시아노이고;

상기 A는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, 또는 비치환되거나 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C₂-C₆ 알케닐이거나, 또는 R²와 함께 고리를 이루어 5각-6각의 환형구조를 이루고, 이때

는 이중결합이며;

R²는 C₁-C₆ 알킬, 아민 또는 하이드록시이거나, 또는 A와 함께 고리를 이루어 5각-6각의 환형구조를 이루고, 이때

는 이중결합이고;

R³은

가 단일결합인 경우 하이드록시, C₁-C₆ 알킬, 또는 아민이고,

가 이중결합인 경우에는 존재하지 않으며;

R⁴는 비치환되거나 할로겐, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 알킬 및 페닐C₁-C₃ 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고;

R⁵는 수소,

(B는 C₁-C₆ 알킬) 또는 -CHO이거나, 또는 R⁶과 함께 페닐을 형성하며;

R⁶은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나, 또는 R⁵와 함께 페닐을 형성하고;

R⁷은 수소, 또는

(B는 C₁-C₆ 알킬)이다.

본 발명자들은 다양한 치환기를 갖는 새로운 구조의 인돌리진 유도체 및 이의 효율적인 합성법을 개발하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 도미노 크뇌베나겔 축합 및 분자 내 알돌 고리화 반응을 통하여 다양한 치환기를 갖는 신규한 인돌리진 유도체를 합성하고, 이들 유도체가 골 질환(파골세포 분화 억제) 및 암에 대하여 치료효과를 보임을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 골 질환 및 암에 대한 효율적인 예방 및 치료제로서 활용이 가능하다.

본 명세서에서 사용된 용어,"알킬"은 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실 등을 포함한다. C₁-C₆ 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C₁-C₆ 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서 C₁-C₆ 알킬은 C₁-C₄ 알킬이고, 다른 특정예에서는 C₁-C₃ 알킬이다.

본 명세서에서 사용된 용어, "알콕시"는 알코올에서 수소가 제거되어 형성된 라디칼을 의미하며, C₁-C₆ 알콕시가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 알콕시의 예는 다음을 포함한다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서 C₁-C₆ 알콕시는 C₁-C₃알콕시이다.

본 명세서에서 사용된 용어, "할로겐"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어, "아릴"은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되고 방향성(aromaticity)을 가지는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어, "헤테로아릴"은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 고리 내 헤테로원자의 개수는 1-4 이다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 R⁴의 헤테로아릴은 티오펜이다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 R¹의 A에서 비치환되거나 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C₂-C₆ 알케닐은, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C₂-C₃ 알케닐이다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 R¹의 A에서 R²와 함께 고리를 이루어 형성한 환형구조는, 6각의 환형구조이며, 비치환되거나 C₁-C₆ 알킬로 치환될 수 있다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 R²는 C₁-C₃ 알킬 또는 아민이거나, 또는 A와 함께 고리를 이루어 6각의 환형구조를 이룰 수 있다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 R³은

가 단일결합인 경우 하이드록시이다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기의 화학식 2 내지 57로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

화학식 2

화학식 3

화학식 4

화학식 5

화학식 6

화학식 7

화학식 8

화학식 9

화학식 10

화학식 11

화학식 12

화학식 13

화학식 14

화학식 15

화학식 16

화학식 17

화학식 18

화학식 19

화학식 20

화학식 21

화학식 22

화학식 23

화학식 24

화학식 25

화학식 26

화학식 27

화학식 28

화학식 29

화학식 30

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화학식 32

화학식 33

화학식 34

화학식 35

화학식 36

화학식 37

화학식 38

화학식 39

화학식 40

화학식 41

화학식 42

화학식 43

화학식 44

화학식 45

화학식 46

화학식 47

화학식 48

화학식 49

화학식 50

화학식 51

화학식 52

본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3-5, 9, 10, 13-15, 18, 19, 22-24, 27, 34, 35, 37, 38 및 41-48로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 이들 화합물은 하기 표 4에 나타난 바와 같이 골 질환과 암에 대한 치료효과를 나타내는 화합물들이다(표 4 참조).

본 발명은 화학식 1의 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 숙신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.

본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 수화물 및 입체이성질체 등을 모두 포함한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 사용된 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 용어 "치료"는 상기 질환의 (i) 발전의 억제, (ii) 질환의 경감, 및 (iii) 질환의 제거를 의미한다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 골 질환은 파골세포 관련 골 질환이다. 본 발명의 화합물은 파골세포의 분화 또는 골 흡수를 억제할 수 있어 파골세포와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위하여 활용될 수 있다.

상기 골 질환은 골 질환은 골다공증, 파제트병, 골절, 치주염, 골 성장 장애, 원발성 골종양, 암의 골전이, 골 전이암 및 류마티스 관절염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 의하여 제한되는 것은 아니다.

상기 암은 폐암, 전립선암, 위암, 대장암, 유방암, 간암, 결장암 및 자궁경부암으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 의하여 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.0001-100 ㎎/㎏이다.

본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 58의 피롤-2-카복스알데하이드 유도체를 화합물 A 내지 F로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 반응시켜 도미노 크뇌베나겔 축합 및 분자 내 알돌 고리화 반응을 통하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

반응식 1

상기 반응식에서,

상기 R¹ 내지 R⁷은 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;

화합물 A는

이고;

화합물 B는

이며;

화합물 C는

이고;

화합물 D는

이며;

화합물 E는

이고;

화합물 F는

이다.

본 발명의 제조방법은 출발물질인 화학식 58의 피롤-2-카복스알데하이드 유도체와 상기 화합물 A-F 중 하나의 화합물을 촉매 및 유기용매 하에서 반응시켜 인돌리진 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있다. 상기 반응은 도미노 크뇌베나겔 축합 및 분자 내 알돌 고리화 반응으로 통상적으로 알려진 반응이다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 피롤-2-카복스알데하이드 유도체는 하기 화합물 a-k로부터 선택된다.

화합물 a

화합물 b

화합물 c

화합물 d

화합물 e

화합물 f

화합물 g

화합물 h

화합물 i

화합물 j

화합물 k

상기 화합물 A-F는 일반식

(E는 전자 끄는 기)로 표현될 수 있으며, 상기 피롤-2-카복스알데하이드 유도체 1당량에 대하여 1-2 당량의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 반응의 촉매로 피페리디늄 아세테이트, 트리에틸아민, 모포린, 피페리딘, 탄산칼륨 또는 프롤린을 사용할 수 있으며, 피페리디늄 아세테이트가 바람직하다. 상기 촉매는 상기 피롤-2-카복스알데하이드 유도체 1당량에 대하여 0.3-0.7 당량의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 반응의 용매로 에탄올, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로에탄 또는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있으며, 에탄올이 바람직하다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 반응의 온도는 110-130℃이고, 반응시간은 12-24시간이다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(i) 본 발명은 신규한 인돌리진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이을 포함하는 골 질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

(ii) 본 발명의 인돌리진 유도체는 파골세포의 분화를 억제하여 골다공증과 같은 파골세포 관련 골 질환에 대한 치료 효과를 나타내며, 암세포의 사멸을 유도하여 항암 활성을 나타내므로, 골 질환과 암에 대한 예방 및 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

제조예

1. 화합물 a-k의 합성

<1-1> 1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1H-피롤-2-카브알데하이드(화합물 a) 합성

피롤-2-카복스알데하이드(500 mg, 5.258 mmol)를 CH₃CN(18 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(1.09 g, 1.5 당량) 및 2-브로모아세토페논(1.26 g, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(30 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(30 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(30 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(952.9 mg, 85%)을 수득하였다.

<1-2> 1-(2-(4-플루로페닐)-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-카브알데하이드(화합물 b) 합성

피롤-2-카복스알데하이드(200 mg, 2.103 mmol)를 CH₃CN(7 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(436.0 mg, 1.5 당량) 및 2-브로모-4′-플루오로아세토페논(547.7 mg, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(12 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(12 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(12 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(286.9 mg, 59%)을 수득하였다.

<1-3> 1-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-카브알데하이드(화합물 c) 합성

피롤-2-카복스알데하이드(500 mg, 5.258 mmol)를 CH₃CN(18 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(1.09 g, 1.5 당량) 및 2-브로모-4′-클로로아세토페논(1.47 g, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(30 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(30 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(30 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(703.2 mg, 54%)을 수득하였다.

<1-4> 1-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-카브알데하이드(화합물 d) 합성

피롤-2-카복스알데하이드(1 g, 10.52 mmol)를 CH₃CN(35 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(2.18 g, 1.5 당량) 및 2,4-디브로모아세토페논(2.88 g, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(60 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(60 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(60 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(1.94 g, 63%)을 수득하였다.

<1-5> 1-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-카브알데하이드(화합물 e) 합성

피롤-2-카복스알데하이드(300 mg, 3.155 mmol)를 CH₃CN(10 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(654 mg, 1.5 당량) 및 2-브로모-4′-메톡시아세토페논(867.1 mg, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(18 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(18 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(18 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(629.3 mg, 82%)을 수득하였다.

<1-6> 1-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-카브알데하이드(화합물 f) 합성

피롤-2-카복스알데하이드(300 mg, 3.155 mmol)를 CH₃CN(10 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(654 mg, 1.5 당량) 및 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모에탄온(1.16 g, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(18 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(18 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(18 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(785.8 mg, 78%)을 수득하였다.

<1-7> 1-(2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-카브알데하이드(화합물 g) 합성

피롤-2-카복스알데하이드(300 mg, 3.155 mmol)를 CH₃CN(10 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(654 mg, 1.5 당량) 및 2-브로모-3′-메톡시아세토페논(867.1 mg, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(18 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(18 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(18 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(606.2 mg, 79%)을 수득하였다.

<1-8> 1-(2-(5-브로모티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-1H-피로로-2-카브알데하이드(화합물 h) 합성

피롤-2-카복스알데하이드(500 mg, 5.258 mmol)를 CH₃CN(18 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(1.09 g, 1.5 당량) 및 2-브로모-1-(5-브로모티오펜-2-일)에탄온(1.79 g, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(30 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(30 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(30 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(987.6 mg, 63%)을 수득하였다.

<1-9> 1-(2-(5-(터트-부틸)-3-요오도-2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-카브알데하이드(화합물 i) 합성

피롤-2-카복스알데하이드(300 mg, 3.155 mmol)를 CH₃CN(10 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(654 mg, 1.5 당량) 및 2-브로모-1-(5-(터트-부틸)-3-요오도-2,4-디메톡시페닐)에탄온(1.67 g, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(18 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(18 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(18 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(1.11 g, 77%)을 수득하였다.

<1-10> 디에틸 5-포르밀-3-메틸-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1H-피롤-2,4-디카르복실레이트(화합물 j) 합성

디에틸 5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2,4-디카르복실레이트(500 mg, 1.974 mmol)를 CH₃CN(9.6 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(409.3 mg, 1.5 당량) 및 2-브로모아세토페논(471.5 mg, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(12 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(12 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(12 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(313.1 mg, 42.7%)을 수득하였다.

<1-11> 에틸 5-포르밀-1-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트(화합물 k) 합성

에틸 5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트(500 mg, 2.991 mmol)를 CH₃CN(10 ㎖)에 녹이고, K₂CO₃(620.1 mg, 1.5 당량) 및 2-브로모-4′-메톡시아세토페논(822.2 mg, 1.2 당량)을 넣은 뒤 상온에서 저어주었다. 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트(17 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(17 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(17 ㎖)를 사용하여 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 혼합 용매(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2 또는 10 : 1 : 2)로 마쇄(trituration)하여 정제함으로써 목적 화합물(754.5 mg, 80%)을 수득하였다.

합성한 화합물 a-k의 화학구조 및 NMR 데이터는 다음과 같다(표 1).

2. 인돌리진 유도체의 합성

<2-1> 에틸 5-벤조일-6-메틸인돌리진-7-카르복실레이트 합성 (5a)

화합물 a(50 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 아세토아세테이트(화합물 A; 44.5 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 50 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 2

노랑 고형물, mp: 71.5~72.3℃ (70.6 mg, 98.0%); ¹ H NMR (400 MHz CDCl₃) δ 8.30 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.81~6.72 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 193.1, 166.6, 135.6, 135.0, 131.0, 130.4, 129.7, 129.5, 124.9, 119.5, 117.7, 115.6, 114.4, 104.8, 60.9, 16.9, 14.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₉H₁₇NO₃308.1281 ([M+H]⁺), found 308.1285.

<2-2> 1-(5-벤조일-6-메틸인돌리진-7-일)에탄온 합성 (5b)

화합물 a(50 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 2,4-펜테인다이온(화합물 B; 35.2 μL, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 3 (Y-001)

갈색 고형물, mp: 96.0~96.5℃ (56.1 mg, 88%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 198.6, 193.3, 135.5, 135.1, 130.7, 130.6, 129.7, 129.5, 127.2, 124.6, 117.3, 115.8, 114.8, 105.4, 28.6, 17.0; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₈H₁₅NO₂278.1176 ([M+H]⁺), found 278.1181.

<2-3> 6-아미노-5-벤조일인돌리진-7-카보니트릴 합성 (5c)

화합물 a(50 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 4 (Y-002)

오렌지색 고형물, mp: 155.2~155.6 ℃(57.1 mg, 95%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (s, 1H), 7.57~7.49 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.8, 3.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 189.5, 141.2, 138.2, 132.5, 131.6, 129.3, 128.3, 128.2, 123.5, 116.6, 114.3, 113.0, 108.9, 93.4; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₆H₁₁N₃O 262.0975 ([M+H]⁺), found 262.0974.

<2-4> 5-벤조일-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5d)

화합물 a(50 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 1,3-사이클로헥산다이온(화합물 D; 38.7 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 5 (Y-003)

갈색 고형물, mp: 92.2~92.6℃ (55.2 mg, 83%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.71~2.61 (m, 4H), 2.09~1.95 (m, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.4, 192.4, 135.9, 135.0, 132.4, 129.62, 129.58, 128.0, 122.4, 122.3, 122.2, 116.5, 115.7, 107.3, 39.3, 26.2, 22.9; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₉H₁₅NO₂290.1176 ([M+H]⁺), found 290.1178.

<2-5> 5-벤조일-7,7-디메틸-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5e)

화합물 a(50 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 5,5-디메틸-1,3-사이클로헥산다이온(화합물 E; 48.4 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 6

노란색 검 (38.0 mg, 52%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 0.99 (s, 6H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.4, 192.4, 135.6, 135.1, 132.3, 129.65, 129.60, 121.8, 121.4, 120.6, 116.5, 115.7, 107.2, 52.5, 39.2, 33.1, 28.3; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₁H₁₉NO₂318.1489 ([M+H]⁺), found 318.1490.

상기 화학식 2 내지 6으로 표시되는 화합물의 합성을 요약하면 다음과 같다(표 2).

<2-6> 에틸 5-(4-플루오르벤조일)-6-메틸인돌리진-7-카르복실레이트 합성 (5f)

화합물 b(53.2 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 아세토아세테이트(화합물 A; 44.5 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 7

갈색 검(44.9 mg, 60%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H), 7.97~7.86 (m, 2H), 7.21~7.09 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 191.5, 166.6, 165.7, 132.6, 132.5, 131.1, 125.1, 119.5, 117.8, 117.0, 116.7, 115.8, 114.4, 105.0, 61.0, 16.8, 14.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₉H₁₆FNO₃ 326.1187 ([M+H]⁺), found 326.1187.

<2-7> 1-(5-(4-플루오르벤조일)-6-메틸인돌리진-7-일)에탄온 합성 (5g)

화합물 b(53.2 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 2,4-펜테인다이온(화합물 B; 35.2 μL, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 8

노란색 검 (44.1 mg, 65%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.98~7.86 (m, 2H), 7.22~7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 198.6, 191.6, 132.6, 132.5, 130.6, 127.3, 124.7, 117.4, 117.0, 116.8, 115.9, 114.8, 105.5, 28.6, 17.0; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₈H₁₄FNO₂ 296.1081 ([M+H]⁺), found 296.1064.

<2-8> 6-아미노-5-(4-플루로벤조일)인돌리진-7-카보니트릴 합성 (5h)

화합물 b(53.2 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 10 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 9 (Y-014)

빨강 고형물, mp: 135.6~135.8℃ (59.1 mg, 92%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (s, 1H), 7.60~7.49 (m, 2H), 7.15~7.04 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.24 (s, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 187.9, 141.1, 134.2, 131.6, 131.05, 130.96, 128.4, 123.4, 116.6, 116.4, 114.5, 109.0; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₆H₁₀FN₃O 280.0881 ([M+H]⁺), found 280.0882.

<2-9> 5-(4-플루로벤조일)-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5i)

화합물 b(53.2 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 1,3-사이클로헥산다이온(화합물 D; 38.7 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 10 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 10 (Y-015)

노랑 고형물, mp: 109.8~110.5℃ (41.0 mg, 58%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.42 (s, 1H), 7.97~7.86 (m, 2H), 7.24~7.15 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.73~2.59 (m, 4H), 2.12~1.96 (m, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.3, 190.8, 132.5, 132.44, 132.42, 127.6, 122.5, 122.3, 122.2, 117.1, 116.8, 116.7, 115.6, 107.4, 39.2, 26.2, 22.8; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₉H₁₄FNO₂ 308.1081 ([M+H]⁺), found 308.1084.

<2-10> 5-(4-플루오르벤조일)-7,7-디메틸-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5j)

화합물 b(53.2 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 5,5-디메틸-1,3-사이클로헥산다이온(화합물 E; 48.4 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 11

오렌지 검 (45.5 mg, 59%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.97~7.85 (m, 2H), 7.22~7.13 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.00 (s, 6H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 132.6, 132.5, 132.3, 121.9, 121.3, 120.6, 117.1, 116.9, 116.6, 115.6, 107.4, 52.5, 39.3, 33.2, 28.3; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₁H₁₈FNO₂ 336.1394 ([M+H]⁺), found 336.1401.

<2-11> 에틸 5-(4-클로로벤조일)-6-메틸인돌리진-7-카르복실레이트 합성 (5k)

화합물 c(57 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 아세토아세테이트(화합물 A; 44.5 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 50 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 12

오렌지 검 (69.2 mg, 88%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.82~6.77 (m, 1H), 6.77~6.73 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 191.9, 166.6, 141.7, 134.0, 131.1, 129.9, 125.1, 119.4, 118.0, 115.8, 114.4, 105.0, 61.0, 16.9, 14.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₉H₁₆ClNO₃ 342.0891 ([M+H]⁺), found 342.0897.

<2-12> 1-(5-(4-클로로벤조일)-6-메틸인돌리진-7-일)에탄온 합성 (5l)

화합물 c(57 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 2,4-펜테인다이온(화합물 B; 35.2 μL, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 13 (Y-004)

갈색 고형물, mp: 114.9~115.4℃ (43.7 mg, 61%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 198.6, 192.1, 141.8, 133.9, 131.1, 130.6, 130.2, 130.0, 127.2, 124.8, 117.6, 116.0, 114.8, 105.6, 28.6, 17.1; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₈H₁₄ClNO₂ 312.0786 ([M+H]⁺), found 312.0784.

<2-13> 6-아미노-5-(4-클로로벤조일)인돌리진-7-카보니트릴 합성 (5m)

화합물 c(57 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 14 (Y-005)

오렌지색 고형물, mp: 142.9~143.4℃ (46.3 mg, 68%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.4, 4.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ187.8, 141.6, 138.6, 136.4, 131.8, 129.8, 129.6, 128.3, 123.7, 116.4, 114.4, 112.7, 109.2, 93.4; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₆H₁₀ClN₃O 296.0585 ([M+H]⁺), found 296.0582.

<2-14> 5-(4-클로로벤조일)-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5n)

화합물 c(57 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 1,3-사이클로헥산다이온(화합물 D; 38.7 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 15 (Y-022)

갈색 고형물, mp: 99.2~100.1℃ (50.6 mg, 68%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.42 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 4.2 Hz, 1H), 2.69~2.61 (m, 4H), 2.07~1.97 (m, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.3, 191.2, 141.7, 134.2, 132.4, 131.0, 130.0, 127.4, 122.7, 122.6, 122.1, 116.7, 115.7, 107.5, 39.2, 26.2, 22.8; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₉H₁₄ClNO₂324.0786 ([M+H]⁺), found 324.0778.

<2-15> 5-(4-클로로벤조일)-7,7-디메틸-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5o)

화합물 c(57 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 5,5-디메틸-1,3-사이클로헥산다이온(화합물 E; 48.4 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 16

갈색 검 (54.2 mg, 67%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.4, 3.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.00 (s, 6H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.3, 191.2, 141.8, 134.0, 132.3, 131.0, 130.0, 128.4, 122.05, 120.8, 116.6, 115.6, 107.5, 52.5, 46.1, 39.3, 33.2, 28.3; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₁H₁₈ClNO₂ 352.1099 ([M+H]⁺), found 352.1095.

<2-16> 에틸 5-(4-브로모벤조일)-6-메틸인돌리진-7-카르복실레이트의 합성 (5p)

화합물 d(67.2 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 아세토아세테이트(화합물 A; 44.5 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 17

갈색 검 (69.3 mg, 78%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.81~6.77 (m, 1H), 6.77~6.74 (m, 1H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 192.1, 166.6, 134.5, 132.9, 131.1, 131.1, 130.6, 129.9, 125.2, 119.5, 118.1, 115.8, 114.4, 105.0, 61.0, 16.9, 14.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₉H₁₆BrNO₃ 386.0386 ([M+H]⁺), found 386.0385.

<2-17> 1-(5-(4-브로모벤조일)-6-메틸인돌리진-7-일)에탄온 합성 (5q)

화합물 d(67.2 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 2,4-펜테인다이온(화합물 B; 35.2 μL, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 18 (Y-033)

노랑 고형물, mp: 108.7~109.2℃ (59.0 mg, 72%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ198.5, 192.3, 134.4, 132.9, 131.1, 130.7, 130.6, 130.2, 127.2, 124.8, 117.7, 116.0, 114.8, 105.6, 28.6, 17.0; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₈H₁₄BrNO₂356.0281 ([M+H]⁺), found 356.0282.

<2-18> 6-아미노-5-(4-브로모벤조일)인돌리진-7-카보니트릴 합성 (5r)

화합물 d(67.2 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 10 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 19 (Y-032)

오렌지색 고형물, mp: 161.3~161.7℃ (60.2 mg, 77%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 0.8, 4.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 187.8, 141.6, 136.9, 132.5, 131.8, 129.9, 128.3, 127.2, 123.7, 116.4, 114.4, 112.7, 109.2, 93.4; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₆H₁₀BrN₃O 340.0080 ([M+H]⁺), found 342.0072.

<2-19> 에틸 5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸인돌리진-7-카르복실레이트 합성 (5s)

화합물 e(56 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 아세토아세테이트(화합물 A; 44.5 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 20

갈색 검 (56.6 mg, 73%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82~6.75 (m, 1H), 6.75~6.70 (m, 1H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 191.5, 166.7, 165.1, 132.3, 131.0, 130.7, 128.6, 124.7, 119.5, 117.1, 115.6, 114.7, 114.3, 104.6, 60.9, 55.8, 16.8, 14.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₀H₁₉NO₄ 338.1387 ([M+H]⁺), found 338.1384.

<2-20> 1-(5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸인돌리진-7-일)에탄온 합성 (5t)

화합물 e(56 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 2,4-펜테인다이온(화합물 B; 35.2 μL, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 21

노란색 검 (48.1 mg, 68%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 198.8, 191.6, 165.2, 132.3, 131.1, 130.5, 128.5, 127.3, 124.3, 116.8, 115.7, 114.7, 105.2, 55.8, 28.6, 16.9; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₉H₁₇NO₃308.1281 ([M+H]⁺), found 308.1285.

<2-21> 6-아미노-5-(4-메톡시벤조일)인돌리진-7-카보니트릴 합성 (5u)

화합물 e(56 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 10 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 22 (Y-006)

오렌지색 고형물, mp: 131.4~132.2℃ (64.3 mg, 96%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 3.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 188.5, 163.5, 139.3, 131.0, 130.8, 130.1, 128.4, 122.6, 116.7, 114.5, 114.4, 113.5, 108.2, 93.8, 55.6; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₇H₁₃N₃O 2292.1081 ([M+H]⁺), found 292.1076.

<2-22> 5-(4-메톡시벤조일)-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5v)

화합물 e(56 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 1,3-사이클로헥산다이온(화합물 D; 38.7 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 23 (Y-023)

노랑 고형물, mp: 112.2~112.8℃ (41.1 mg, 56%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.75~2.59 (m, 4H), 2.09~1.96 (m, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.7, 190.8, 165.2, 132.3, 128.6, 122.2, 122.0, 121.4, 116.5, 115.5, 114.8, 107.1, 55.8, 39.3, 26.0, 22.9; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₀H₁₇NO₃320.1281 ([M+H]⁺), found 320.1278.

<2-23> 5-(4-메톡시벤조일)-7,7-디메틸-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5w)

화합물 e(56 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 5,5-디메틸-1,3-사이클로헥산다이온(화합물 E; 48.4 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 24 (Y-030)

갈색 고형물, mp: 116.9~117.6℃ (41.5 mg, 52%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38(s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.00 (s, 6H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.5, 190.7, 165.3, 132.3, 129.3, 128.6, 121.4, 119.8, 116.4, 115.4, 114.9, 107.0, 55.8, 52.6, 39.2, 33.1, 28.3; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₂H₂₁NO₃348.1594 ([M+H]⁺), found 348.1612.

<2-24> 에틸 5-(4-(벤질옥시)벤조일)-6-메틸인돌리진-7-카르복실레이트 합성 (5x)

화합물 f(73.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 아세토아세테이트(화합물 A; 44.5 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 25

노란색 검 (66.6 mg, 70%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45~7.33 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.77 (dd, J = 2.4, 4.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 191.5, 166.8, 164.3, 135.9, 132.3, 131.1, 130.8, 128.9, 128.8, 128.5, 127.7, 124.7, 119.6, 117.2, 115.6, 115.5, 114.4, 104.6, 70.5, 60.9, 16.8, 14.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₆H₂₃NO₄ 414.1700 ([M+H]⁺), found 414.1706.

<2-25> 1-(5-(4-(벤질옥시)벤조일)-6-메틸인돌리진-7-일)에탄온 합성 (5y)

화합물 f(73.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 2,4-펜테인다이온(화합물 B; 35.2 μL, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 26

노란색 검 (52.9 mg, 60%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45~7.33 (m, 5H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 198.7, 191.6, 164.4, 135.9, 132.3, 131.1, 130.6, 128.9, 128.8, 128.5, 127.6, 127.4, 124.3, 116.8, 115.75, 115.6, 114.8, 105.2, 70.5, 28.6, 16.9; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₅H₂₁NO₃ 384.1594 ([M+H]⁺), found 384.1609.

<2-26> 6-아미노-5-(4-(벤질옥시)벤조일)인돌리진-7-카보니트릴 합성 (5z)

화합물 f(73.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 27 (Y-020)

오렌지색 고형물, mp: 169.4~169.8℃ (61.7 mg, 73%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46~7.31 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.11 (s, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 188.5, 162.6, 139.3, 136.2, 131.0, 130.8, 130.4, 128.8, 128.5, 127.7, 122.6, 116.7, 115.4, 114.45, 113.5, 108.2, 93.7, 70.4; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₃H₁₇N₃O₂368.1394 ([M+H]⁺), found 368.1392.

<2-27> 5-(4-(벤질옥시)벤조일)-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5aa)

화합물 f(73.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 1,3-사이클로헥산다이온(화합물 D; 38.7 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 28

오렌지색 검 (47.3 mg, 52%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45~7.32 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.4, 3.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.73~2.59 (m, 4H), 2.09~1.96 (m, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl) δ 190.8, 164.4, 135.9, 132.35, 132.26, 128.9, 128.6, 127.6, 122.3, 122.0, 121.5, 116.5, 115.7, 115.5, 107.1, 70.5, 39.3, 26.0, 22.9; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₆H₂₁NO₃ 396.1594 ([M+H]⁺), found 396.1609.

<2-28> 에틸 5-(3-메톡시벤조일)-6-메틸인돌리진-7-카르복실레이트 합성 (5ab)

화합물 g(56 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 아세토아세테이트(화합물 A; 44.5 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 29

노란색 검 (77.6 mg, 100%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39~7.30 (m, 2H), 7.24~7.15 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81~6.76 (m, 1H), 6.76~6.72 (m, 1H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 193.0, 166.7, 160.5, 137.0, 131.1, 130.5, 124.9, 122.7, 121.7, 119.5, 117.7, 115.7, 114.4, 113.0, 104.8, 60.9, 55.7, 16.9, 14.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₀H₁₉NO₄ 338.1387 ([M+H]⁺), found 338.1382.

<2-29> 1-(5-(3-메톡시벤조일)-6-메틸인돌리진-7-일)에탄온 합성 (5ac)

화합물 g(56 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 2,4-펜테인다이온(화합물 B; 35.2 μL, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 30 (Y-017)

노랑 고형물, mp: 128.1~128.8℃ (45.9 mg, 65%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39~7.30 (m, 2H), 7.23~7.17 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 198.6, 193.2, 160.5, 136.9, 130.8, 130.6, 130.5, 127.2, 124.6, 122.7, 121.8, 117.3, 115.8, 114.8, 113.0, 105.4, 55.7, 28.6, 17.0; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₉H₁₇NO₃ 308.1281 ([M+H]⁺), found 308.1287.

<2-30> 6-아미노-5-(3-메톡시벤조일)인돌리진-7-카보니트릴 합성 (5ad)

화합물 g(56 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 31 (Y-018)

오렌지색 고형물, mp: 123.4~123.8℃ (57.6 mg, 86%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07~7.04 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 189.2, 160.4, 141.3, 139.6, 131.6, 130.4, 128.3, 123.5, 120.3, 118.7, 116.6, 114.3, 113.1, 112.6, 109.0, 93.3, 55.6; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₇H₁₃N₃O₂ 292.1081 ([M+H]⁺), found 292.1085.

<2-31> 5-(3-메톡시벤조일)-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5ae)

화합물 g(56 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 1,3-사이클로헥산다이온(화합물 D; 38.7 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 32 (Y-019)

오렌지색 고형물, mp: 149.3~149.6℃ (52.9 mg, 72%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.73~2.58 (m, 4H), 2.09~1.95 (m, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.4, 192.3, 160.6, 137.2, 132.4, 130.6, 128.0, 122.5, 122.4, 122.21, 122.17, 121.7, 116.5, 115.7, 113.1, 107.3, 55.7, 39.3, 26.1, 22.8; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₀H₁₇NO₃ 320.1281 ([M+H]⁺), found 320.1294.

<2-32> 에틸 5-(5-브로모티오펜-2-카보닐)-6-메틸인돌리진-7-카르복실레이트 합성 (5af)

화합물 h(68.6 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 아세토아세테이트(화합물 A; 44.5 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 33

오렌지색 검 (45.1 mg, 50%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.8, 3.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 183.8, 166.5, 144.4, 135.9, 132.2, 131.1, 129.6, 126.2, 125.4, 119.4, 118.1, 115.8, 114.4, 105.1, 61.0, 17.2, 14.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₇H₁₄BrNO₃S 391.9951 ([M+H]⁺), found 391.9952.

<2-33> 6-아미노-5-(5-브로모티오펜-2-카보닐)인돌리진-7-카보니트릴 합성 (5ag)

화합물 h(68.6 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 34 (Y-009)

빨강 고형물, mp: 177.4~178.0℃ (59.7 mg, 75%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 179.3, 143.7, 139.2, 132.2, 131.4, 131.3, 128.6, 122.8, 122.4, 116.4, 114.5, 113.0, 108.7, 93.9; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₄H₈BrN₃OS 345.9644 ([M+H]⁺), found 345.9622.

<2-34> 5-(5-브로모티오펜-2-카보닐)-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5ah)

화합물 h(68.6 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 1,3-사이클로헥산다이온(화합물 D; 38.7 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 35 (Y-010)

오렌지색 고형물, mp: 134.4~134.8℃ (62.0 mg, 72%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.92~6.88 (m, 1H), 6.88~6.84 (m, 1H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.2, 183.0, 144.2, 135.8, 132.4, 132.3, 127.0, 126.5, 122.7, 122.1, 116.7, 115.5, 107.6, 39.2, 26.3, 22.8; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₇H₁₂BrNO₂S 373.9845 ([M+H]⁺), found 373.9831.

<2-35> 에틸 5-(5-(터트-부틸)-3-요오도-2,4-디메톡시벤조일)-6-메틸인돌리진-7-카르복실레이트 합성 (5ai)

화합물 i(105 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 아세토아세테이트(화합물 A; 44.5 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 36

갈색 검 (83.4 mg, 66%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 190.4, 166.7, 166.3, 160.8, 141.7, 132.4, 131.3, 131.1, 126.5, 124.9, 119.6, 117.6, 115.6, 114.5, 104.9, 93.2, 62.4, 62.4, 60.9, 35.4, 30.9, 16.7, 14.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₅H₂₈INO₅ 550.1085 ([M+H]⁺), found 550.1089.

<2-36> 6-아미노-5-(5-(터트-부틸)-3-요오도-2,4-디메톡시벤조일)인돌리진-7-카보니트릴 합성 (5aj)

화합물 i(105 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 37 (Y-016)

오렌지색 고형물, mp: 138.4~140.2℃ (94.9 mg, 82%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.47 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 186.5, 163.5, 157.1, 142.8, 142.1, 132.3, 128.5, 128.4, 128.4, 122.9, 116.6, 114.5, 113.9, 109.9, 92.6, 92.4, 62.8, 62.5, 35.3, 31.0; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₂H₂₂IN₃O₃ 504.0779 ([M+H]⁺), found 504.0780.

<2-37> 5-(5-(터트-부틸)-3-요오도-2,4-디메톡시벤조일)-7,8-디하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-9(6H)-온 합성 (5ak)

화합물 i(105 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 1,3-사이클로헥산다이온(화합물 D; 38.7 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 38 (Y-021)

노랑 고형물, mp: 158.4~159.3℃ (66.0 mg, 54%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08~1.96 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.5, 189.7, 166.1, 160.3, 141.9, 132.5, 130.8, 129.5, 127.0, 123.2, 122.8, 122.1, 116.6, 116.0, 107.6, 93.1, 62.7, 62.5, 39.2, 35.4, 30.9, 26.3, 22.9; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₅H₂₆INO₄532.0979 ([M+H]⁺), found 532.1008.

<2-38> 디에틸 7-아세틸-5-벤조일-2,6-디메틸인돌리진-1,3-디카르복실레이트 합성 (5al)

화합물 j(85.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 2,4-펜테인다이온(화합물 B; 35.2 μL, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 39

옅은 노랑 고형물, mp: 83.8~84.4℃ (51.1 mg, 51%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 194.7, 167.8, 137.2, 133.3, 129.2, 128.7, 128.5, 127.9, 124.9, 121.0, 114.6, 111.8, 74.0, 66.2, 60.9, 30.4, 14.3; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₅H₂₅NO₆ 436.1755 ([M+H]⁺), found 436.1790.

<2-39> 디에틸 6-아미노-5-벤조일-7-시아노-2-메틸인돌리진-1,3-디카르복실레이트 합성 (5am)

화합물 j(85.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 40

노란색 검 (80.1 mg, 83%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 187.8, 164.2, 161.5, 139.6, 135.8, 135.6, 132.8, 130.9, 129.5, 128.7, 128.4, 123.1, 115.5, 114.7, 110.3, 101.5, 61.1, 60.7, 14.6, 14.2, 12.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₃H₂₁N₃O₅ 420.1554 ([M+H]⁺), found 420.1582.

<2-40> 디에틸 5-벤조일-2-메틸-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-1,3-디카르복실레이트 합성 (5an)

화합물 j(85.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 1,3-사이클로헥산다이온(화합물 D; 38.7 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 10 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 41 (Y-008)

노랑 고형물, mp: 169.6~169.9℃ (102.9 mg, 100%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.18 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.0, 189.5, 164.4, 161.9, 137.1, 136.8, 136.7, 134.0, 131.3, 129.14, 129.08, 128.4, 127.1, 122.0, 119.8, 109.9, 61.0, 60.5, 39.0, 27.2, 22.6, 14.65, 14.3, 12.6; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₆H₂₅NO₆ 448.1755 ([M+H]⁺), found 448.1799.

<2-41> 에틸 6-아미노-7-시아노-5-(4-메톡시벤조일)인돌리진-3-카르복실레이트 합성 (5ao)

화합물 k(72.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 10 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 42 (Y-031)

오렌지색 고형물, mp: 156.4~156.8℃ (74.4 mg, 89%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 187.2, 162.8, 160.9, 138.9, 131.4, 130.5, 129.2, 129.0, 124.4, 121.3, 115.9, 114.7, 113.8, 108.7, 98.7, 60.8, 55.5, 14.3; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₀H₁₇N₃O₄ 364.1292 ([M+H]⁺), found 364.1314.

<2-42> 에틸 5-(4-메톡시벤조일)-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피로로[1,2-b]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 합성 (5ap)

화합물 k(72.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 1,3-사이클로헥산다이온(화합물 D; 38.7 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 10 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 43 (Y-013)

노랑 고형물, mp: 162.1~162.6℃ (87.3 mg, 97%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.75 (br s, 2H), 2.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.6, 188.3, 163.8, 160.8, 137.0, 131.5, 131.2, 130.4, 125.9, 125.8, 123.5, 121.8, 120.3, 114.2, 108.2, 60.7, 55.6, 39.0, 27.0, 22.7, 14.4; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₃H₂₁NO₅ 392.1492 ([M+H]⁺), found 392.1496.

상기 화학식 7 내지 43으로 표시되는 화합물의 합성을 요약하면 다음과 같다(표 3).

<2-43> 트리에틸 5-벤조일-6-하이드록시-2,6-디메틸-5,6-디하이드로인돌리진-1,3,7-트리카르복실레이트 합성

화합물 j(85.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 아세토아세테이트(화합물 A; 44.5 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 44 (Y-007)

옅은 노란색 고형물, mp: 154.8~155.7℃ (90.9%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.45~4.29 (m, 2H), 4.29~4.07 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 194.6, 167.0, 164.3, 161.6, 137.5, 135.5, 133.7, 133.2, 129.4, 128.4, 127.3, 126.7, 122.7, 116.1, 73.6, 64.4, 61.5, 60.9, 60.4, 30.2, 14.4, 14.3, 14.2, 12.6.

<2-44> 에틸 6-아미노-7-시아노인돌리진-5-카르복실레이트 합성

에틸 2-(2-포르밀-1H-피롤-1-일)아세테이트(41.7 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 45 (Y-011)

암록색 고형물, mp: 159.6~161.4℃ (33.5%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.53 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 164.5, 142.8, 131.1, 128.6, 123.8, 116.9, 115.1, 109.2, 92.3, 61.6, 14.6; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₂H₁₁N₃O 230.0924 ([M+H]⁺), found 230.0923.

<2-45> 에틸 7-아세틸-6-하이드록시-5-(4-메톡시벤조일)-6-메틸-5,6-디하이드로인돌리진-3-카르복실레이트 합성

화합물 k(72.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 2,4-펜테인다이온(화합물 B; 35.2 μL, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 46 (Y-012)

옅은 노란색 고형물, mp: 177.5~178.3℃ (87.5%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 200.9, 193.4, 163.7, 160.7, 133.8, 132.2, 131.7, 130.6, 128.9, 126.1, 119.6, 114.1, 113.6, 77.5, 77.2, 76.8, 74.9, 63.9, 60.6, 55.5, 30.3, 26.0, 14.3.

<2-46> 5-벤조일-6-메틸인돌리진-7-카르복실산 합성

화합물 5a(600 mg, 1.95 mmol)를 MeOH 7 ㎖에 녹이고, NaOH(780.9 mg, 10 당량)을 녹인 H₂O 7㎖를 0℃에서 넣은 뒤, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 10% HCl로 산성화시킨 후 반응물의 MeOH를 감압제거하였다. 잔류물을 감압여과하고 물로 한두 번 여과지 위의 고체를 세척하였다. 건조하여 원하는 화합물을 얻었다.

화학식 47 (Y-028)

노랑 고형물(100%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (s, 1H) 6.81 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).

<2-47> 에틸 6-아미노-5-(4-메톡시벤조일)인돌리진-7-카르복실레이트 합성

화합물 e(56 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 에틸 시아노아세테이트(화합물 F; 36.7 μL, 1.5 당량)를 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 10 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 48 (Y-029)

옅은 오렌지색 고형물, mp: 153.2~153.9℃ (52.0%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 190.0, 164.7, 164.1, 139.3, 131.6, 130.6, 127.8, 127.0, 120.1, 117.0, 114.5, 112.7, 94.1, 62.2, 55.8, 52.6, 14.3; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₁₉H₁₈N₂O₄339.1339 ([M+H]⁺), found 339.1348.

<2-48> 7-아미노-6-(4-메톡시벤조일)피리도[1,2-a]인돌-8-카보니트릴 합성

1-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르발데히드(67.5 mg, 0.23 mmol)를 EtOH 2 ㎖에 녹이고, 피페리디늄 아세테이트(17 mg, 0.5 당량)와 말로노나이트릴(화합물 C; 22.8 mg, 1.5 당량)을 넣은 뒤, 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 반응물을 감압농축 하여 얻은 잔사물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메테인 = 20 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 49

빨강 고형물, mp: 120.7~121.3℃ (60.5 mg, 77%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14~7.07 (m, 2H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 196.3, 187.3, 163.6, 132.2, 131.0, 130.8, 129.7, 129.1, 123.6, 122.4, 122.0, 116.1, 114.6, 114.3, 101.2, 100.0, 55.5; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₁H₁₅N₃O₂342.1237 ([M+H]⁺), found 342.1240.

<2-49> 에틸 5-벤조일-3-포르밀-6-메틸인돌리진-7-카르복실레이트 합성

DMF(0.5 ㎖)에 POCl₃(75.8 ㅅL, 0.81 mmol, 5 당량)를 넣고 0℃에서 1시간 동안 저어주었다. 건조된 CH₂Cl₂(2 ㎖)에 화학식 2의 화합물(50 mg, 0.163 mmol)을 혼합한 후 POCl₃와 DMF 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 저어준 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃(3 ㎖) 용액으로 반응 종결시키고, CH₂Cl₂(5 ㎖)로 희석한 다음 H₂O(2 ㎖)로 세척하였다. 에틸아세테이트(5 ㎖)로 수층을 다시 한 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 50

흰색 고형물, mp: 168.6~169.4℃ (34.6 mg, 63%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52~7.43 (m, 3H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 189.5, 176.0, 165.7, 138.2, 137.9, 134.6, 133.6, 129.0, 129.0, 127.6, 127.5, 127.4, 123.4, 122.2, 107.4, 61.7, 17.2, 14.3; HRMS (ESI-QTOF) calcd for C₂₀H₁₇NO₄336.1230 ([M+H]⁺), found 336.1242.

<2-50> (E)-1-(5-벤조일-6-메틸인돌리진-7-일)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 합성

화학식 3의 화합물(50 mg, 0.18 mmol)과 P-아니스알데하이드(25.8 mg, 1.05 당량)를 EtOH(1 ㎖)에 녹이고 NaOH(7.2 mg, 1 당량)와 H₂O(1 ㎖)의 용액에 상온에서 첨가하였다. 상온에서 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합물을 10% HCl으로 산성화하고, 진공에서 농축한 다음 디클로로메탄(5 ㎖)으로 두 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 51

노랑 고형물, mp: 139.0~139.7℃ (55.3 mg, 78%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 2.4, 4.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 193.2, 161.9, 145.5, 135.7, 135.1, 131.0, 130.8, 130.4, 129.8, 129.54, 129.48, 127.5, 123.7, 122.5, 117.1, 115.5, 114.6, 114.3, 104.2, 55.6, 16.1; HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₂NO₃396.1594 ([M+H]⁺), found 396.1605.

<2-51> (E)-1-(5-벤조일-6-메틸인돌리진-7-일)-3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-온 합성

화학식 3의 화합물(50 mg, 0.18 mmol)과 4-브로모벤즈알데하이드(35.0 mg, 1.05 당량)를 EtOH(1 ㎖)에 녹이고 NaOH(7.2 mg, 1 당량)와 H₂O(1 ㎖)의 용액에 상온에서 첨가하였다. 상온에서 24시간 동안 저어준 후, 반응 혼합물을 10% HCl으로 산성화하고, 진공에서 농축한 다음 디클로로메탄(5 ㎖)으로 두 번 추출하였다. MgSO₄로 유기물 층을 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 30 : 1 : 2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

화학식 52

노랑 고형물, mp: 148.3~148.9℃ (42.2 mg, 52.7%); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.94 (s, 1H), δ 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54~7.44 (m, 4H), 7.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4, 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 193.1, 192.2, 143.7, 135.6, 135.1, 133.8, 132.4, 131.1, 130.6, 129.9, 129.8, 129.6, 128.9, 126.1, 125.0, 123.1, 117.1, 115.7, 114.7, 104.9, 16.2; HRMS (ESI) calcd for C₂₅H₁₉BrNO₂444.0594 ([M+H]⁺), found 444.0599.

실험예

1. 실험방법

파골세포 분화

ICR 5주령 생쥐의 대퇴골과 경골을 분리하고 뼈속질 공간을 1 cc 주사기로 수세하여 골수세포를 얻었다. 분리된 골수세포는 10% FBS(Gibco, Paisley, UK), 항생제, M-CSF(30 ng/㎖)가 포함된 α-MEM(Gibco, Paisley, UK) 배지에서 3일간 배양하였다. 3일 후, 부착된 세포를 대식세포(bone marrow macrophage, BMM)로 사용하였다. 파골세포로 분화를 유도하기 위하여, M-CSF(30 ng/㎖)와 RANKL(10 ng/㎖)을 첨가하여 대식세포(1 X 10⁴ 세포/웰)를 4일간 배양하였다. 3일마다 배지를 교체하였다.

TRAP(Tartrate-resistant acid phosphatase) 염색 및 활성

대식세포를 96-웰 플레이트에 1 X 10⁴ 세포/웰로 분주하여 M-CSF(30 ng/㎖), RANKL(10 ng/㎖) 및 샘플을 첨가하여 배양하였다. 4일 후, 배양한 세포를 3.7% 포름알데하이드로 10분간 고정한 뒤, 0.1% Triton X-100으로 10분간 처리하여 어두운 곳에서 TRAP 용액(Sigma, MO)으로 염색하고 붉은색으로 염색된 세포를 파골세포로 간주하였다. TRAP 활성을 측정하기 위하여, 세포를 3.7% 포름알데하이드로 10분간 고정한 뒤, 0.1% Triton X-100으로 10분간 처리하여 구연산염 버퍼(50 mM 주석산나트륨, 3 mM p-니트로페닐포스페이트, Sigma)를 100 μl 분주하였다. 1시간 동안 효소 반응 시킨 뒤, 동량의 0.1 N NaOH가 들어있는 플레이트로 옮긴 다음 405 nm에서 파장을 측정하였다.

세포 독성 검사

A549, PC-3 세포주를 1.5 X 10⁵ 세포/웰로, LNCap 세포주를 2 X 10⁵ 세포/웰로 96-웰에 분주하여 1일 배양하였다. 각 세포주에 샘플을 처리하여 1일과 3일 동안 배양하여 세포독성을 검사하기 위해 Cell Counting Kit-8(Dojindo Moleculer Technologies, MD)을 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.

루시페라아제(luciferase) 활성 검사

A549(β-catenin, NF-kB) 세포주를 1.5 X 10⁵ 세포/웰로, LNCap(Androgen receptor, AR) 세포주를 2 X 10⁵ 세포/웰로 96-웰에 분주하여 1일 배양하였다. 각 세포주에 샘플을 처리한뒤 배양하고, 1일 후 세포 분쇄 후 각 보고유전자에 대한 루시페라아제 활성을 측정하기 위하여 dual-luciferase assay system(Promega)을 이용하였다.

2. 실험결과

실험결과를 하기 표 4에 나타내었다.

상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 인돌리진 유도체는 파골세포의 분화를 효과적으로 억제하였을 뿐만 아니라, 암세포의 사멸도 유도하였다(표 4). 이러한 결과는, 본 발명의 인돌리진 유도체를 골다공증과 같은 파골세포 관련 골 질환 및 암의 치료를 위하여 활용할 수 있음을 보여준다.

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명의 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

<제제예 1> 산제의 제조

화학식 1의 화합물 2 g

유당 1 g

목적 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.

<제제예 2> 정제의 제조

화학식 1의 화합물 100 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

목적 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

<제제예 3> 캡슐제의 제조

화학식 1의 화합물 100 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

목적 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<제제예 4> 주사제의 제조

화학식 1의 화합물 100 ㎎

만니톨 180 ㎎

Na₂HPO₄ㆍ2H₂O 26 ㎎

증류수 2974 ㎎

통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 1

상기 화학식에서,
R¹은
, 또는 시아노이고;
상기 A는 C₁-C₆ 알킬, 하이드록시, 또는 비치환되거나 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C₂-C₆ 알케닐이거나, 또는 R²와 함께 고리를 이루어 5각-6각의 환형구조를 이루고, 이때
는 이중결합이며;
R²는 C₁-C₆ 알킬, 아민 또는 하이드록시이거나, 또는 A와 함께 고리를 이루어 5각-6각의 환형구조를 이루고, 이때
는 이중결합이고;
R³은
가 단일결합인 경우 하이드록시, C₁-C₆ 알킬, 또는 아민이고,
가 이중결합인 경우에는 존재하지 않으며;
R⁴는 비치환되거나 할로겐, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 알킬 및 페닐C₁-C₃ 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고;
R⁵는 수소,
(B는 C₁-C₆ 알킬) 또는 -CHO이거나, 또는 R⁶과 함께 페닐을 형성하며;
R⁶은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나, 또는 R⁵와 함께 페닐을 형성하고;
R⁷은 수소, 또는
(B는 C₁-C₆ 알킬)이다.
제 1 항에 있어서, 상기 R²는 C₁-C₃ 알킬 또는 아민이거나, 또는 A와 함께 고리를 이루어 6각의 환형구조를 이루고, 이때
는 이중결합이며; R³은
가 단일결합인 경우 하이드록시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서, 상기 R⁴의 헤테로아릴은 티오펜인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
하기의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
화학식 3

화학식 4

화학식 5

화학식 6

화학식 8

화학식 9

화학식 10

화학식 11

화학식 13

화학식 14

화학식 15

화학식 16

화학식 18

화학식 19

화학식 21

화학식 22

화학식 23

화학식 24

화학식 25

화학식 26

화학식 27

화학식 28

화학식 30

화학식 31

화학식 32

화학식 33

화학식 34

화학식 35

화학식 36

화학식 37

화학식 38

화학식 39

화학식 40

화학식 41

화학식 42

화학식 43

화학식 44

화학식 45

화학식 46

화학식 47

화학식 48

화학식 49

화학식 50

화학식 51

화학식 52
제 4 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 3-5, 9, 10, 13-15, 18, 19, 22-24, 27, 34, 35, 37, 38 및 41-48로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
화학식 1

상기 화학식에서,
R¹은
, 또는 시아노이고;
상기 A는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, 또는 비치환되거나 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C₂-C₆ 알케닐이거나, 또는 R²와 함께 고리를 이루어 5각-6각의 환형구조를 이루고, 이때
는 이중결합이며;
R²는 C₁-C₆ 알킬, 아민 또는 하이드록시이거나, 또는 A와 함께 고리를 이루어 5각-6각의 환형구조를 이루고, 이때
는 이중결합이고;
R³은
가 단일결합인 경우 하이드록시, C₁-C₆ 알킬, 또는 아민이고,
가 이중결합인 경우에는 존재하지 않으며;
R⁴는 비치환되거나 할로겐, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 알킬 및 페닐C₁-C₃ 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고;
R⁵는 수소,
(B는 C₁-C₆ 알킬) 또는 -CHO이거나, 또는 R⁶과 함께 페닐을 형성하며;
R⁶은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나, 또는 R⁵와 함께 페닐을 형성하고;
R⁷은 수소, 또는
(B는 C₁-C₆ 알킬)이다.
제 6 항에 있어서, 상기 골 질환은 골다공증, 파제트병, 골절, 치주염, 골 성장 장애, 원발성 골종양, 암의 골전이, 골 전이암 및 류마티스 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
(a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
화학식 1

상기 화학식에서,
R¹은
, 또는 시아노이고;
상기 A는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, 또는 비치환되거나 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C₂-C₆ 알케닐이거나, 또는 R²와 함께 고리를 이루어 5각-6각의 환형구조를 이루고, 이때
는 이중결합이며;
R²는 C₁-C₆ 알킬, 아민 또는 하이드록시이거나, 또는 A와 함께 고리를 이루어 5각-6각의 환형구조를 이루고, 이때
는 이중결합이고;
R³은
가 단일결합인 경우 하이드록시, C₁-C₆ 알킬, 또는 아민이고,
가 이중결합인 경우에는 존재하지 않으며;
R⁴는 비치환되거나 할로겐, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 알킬 및 페닐C₁-C₃ 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고;
R⁵는 수소,
(B는 C₁-C₆ 알킬) 또는 -CHO이거나, 또는 R⁶과 함께 페닐을 형성하며;
R⁶은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나, 또는 R⁵와 함께 페닐을 형성하고;
R⁷은 수소, 또는
(B는 C₁-C₆ 알킬)이다.
제 8 항에 있어서, 상기 암은 폐암, 전립선암, 위암, 대장암, 유방암, 간암, 결장암 및 자궁경부암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 58의 피롤-2-카복스알데하이드 유도체를 화합물 A 내지 F로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 반응시켜 도미노 크뇌베나겔 축합 및 분자 내 알돌 고리화 반응을 통하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
반응식 1

상기 반응식에서,
상기 R¹은
, 또는 시아노이고; 상기 A는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, 또는 비치환되거나 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C₂-C₆ 알케닐이거나, 또는 R²와 함께 고리를 이루어 5각-6각의 환형구조를 이루고, 이때
는 이중결합이며; R²는 C₁-C₆ 알킬, 아민 또는 하이드록시이거나, 또는 A와 함께 고리를 이루어 5각-6각의 환형구조를 이루고, 이때
는 이중결합이고;
R³은
가 단일결합인 경우 하이드록시, C₁-C₆ 알킬, 또는 아민이고,
가 이중결합인 경우에는 존재하지 않으며; R⁴는 비치환되거나 할로겐, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 알킬 및 페닐C₁-C₃ 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고; R⁵는 수소,
(B는 C₁-C₆ 알킬) 또는 -CHO이거나, 또는 R⁶과 함께 페닐을 형성하며;
R⁶은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나, 또는 R⁵와 함께 페닐을 형성하고; R⁷은 수소, 또는
(B는 C₁-C₆ 알킬)이며;
화합물 A는
이고;
화합물 B는
이며;
화합물 C는
이고;
화합물 D는
이며;
화합물 E는
이고;
화합물 F는
이다.
제 10 항에 있어서, 상기 화학식 58의 화합물은 하기 화학물 a 내지 k로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
화합물 a

화합물 b

화합물 c

화합물 d

화합물 e

화합물 f

화합물 g

화합물 h

화합물 i

화합물 j

화합물 k
제 10 항에 있어서, 상기 반응의 촉매는 피페리디늄 아세테이트(piperidinium acetate)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 10 항에 있어서, 상기 반응의 용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.