CH300591A

CH300591A - Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-chloro-propanol-1.

Info

Publication number: CH300591A
Authority: CH
Inventors: Company Parke Davis
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1950-12-04
Filing date: 1951-02-21
Publication date: 1954-08-15

Description


  Procédé de préparation du     thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-ehloro-propanol-1.       Le présent brevet a pour objet un procédé  de préparation de l'isomère géométrique     thréo     du 1- p -     nitrophényl    - 2 -     dichloracétamido    - 3     -          chlora-propanol-1,    de formule  
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    Du fait de la présence de deux atomes  de carbone asymétriques dans les positions a  et     p    du noyau     phénylique,    la formule précé  dente correspond à deux     formes,    géométriques       épimères    dépendant de la.

   position relative  des     substituants    portés par ces deux atomes  de carbone asymétriques. Par analogie à la  nomenclature adoptée par     Rebstock    et autres  (Am. Soc. 71, p. 2458-2473 [1949]) en ce  qui concerne les     stéréoisomères    du     1-p-nitro-          phényl    - 2 -     dichloracétamido    -     propanediol    -1,3       (chlora.mphénicol),    ces deux isomères géomé  triques sont.

   désignés par les     préfixes         allo     et        thréo .        Chacun    des     deux    isomères géométri  ques     allo    et     thréo    peut exister sous sa forme  racémique (DL) et sous     deux    formes     optique-          ment    actives (D et L) donnant un     total    de  six isomères     différents:

          DL-thréo,        DL-allo,          L-allo,        D-allo,        L-thréo    et.     D-thréo.    Il convient  de noter que la désignation des     isomères     comme D et L n'a aucune relation avec le sens  réel du pouvoir rotatoire,

   mais se rapporte  uniquement à la     configuration    à l'atome de    carbone en position a du noyau     phénylique.     L'isomère     D-thréo    a la même     configuration    en  ce qui     concerne    cet atome de carbone en posi  tion a que l'isomère     thérapeutiquement    actif  du     chloramphénicol    qui a été     désigné    par     D-          thr        éo        .-1r.p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro-          panediol-1,

  3    et dont le pouvoir rotatoire est  négatif dans l'acétate d'éthyle.  



  Le procédé selon l'invention, pour la pré  paration du     thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloro-          acétamido-3-chloro-propanol-1    est caractérisé  en ce qu'on traite par un acide minéral la       thréo        2-dichlorométhyl-4-chloromé        thyl-5-p-ni-          trophény        1-oxazoline-2    de formule  
EMI0001.0059     
    et en ce qu'on neutralise     ensuite    le     mélange     réactionnel à l'aide     d'une        base.    De préférence,  on utilise un acide minéral dilué, tel que  l'acide chlorhydrique dilué, et.

   on neutralise  le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque.  



  Le     thréo-1-p-nitroph6nyl-2-dichloracétamido-          3-chloro-propanol-1    ainsi obtenu     n'est    pas une  nouvelle substance et a déjà été décrit     anté-          rieurement    dans la littérature. Toutes.     ses    for  mes optiques (DL, D et L) sont des     produits     intermédiaires importants pour la préparation  d'antibiotique.

        On peut utiliser comme produit de départ  soit la forme racémique, soit une des formes       optiquement    actives de ladite     thréo-oxazoline     de     départ.    On préfère utiliser le racémique ou  la forme dextrogyre (D) de cette     oxazoline.     



       L'oxazoline    de départ pour     k    procédé se  lon l'invention peut être préparée de la ma  nière suivante    On dissout 1,93 g de chlorhydrate de     DL-          thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3     dans 13     :cmS    de     pyridine    anhydre. Puis on  ajoute à cette solution 1,8 g de chlorhydrate  d'éther     dichloracétimino-éthylique    (préparé  par réaction entre du     dichloracétonitrile    et de  l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique).  On laisse la solution an repos pendant deux  heures à la, température ambiante.

   Il se forme  un précipité de     chlorhydrate    de     pyridine,    et  on verse le mélange dans 100     cms    d'eau. De  cette façon, la     DL-thréo-2-dichlorométhyl-4-          (p    -     n!itrophényl)        -hydroxymélthy1-        orKazoline    - 2       cristallise    rapidement et     est    ensuite séparée  par filtration, lavée à l'eau et séchée à 100  C;  point de fusion: 160-161  C.  



  On chauffe pendant trois heures au     bain-          marie    10 g de cette     DL-thréo-oxazoline    avec       80        cm3        de        dioxane        contenant        13        %        en        poids     d'acide chlorhydrique. Après refroidissement,  il se forme un     hydrochlorure    cristallisé qui  est filtré.

   Le filtrat est traité avec 200     cm3     d'eau, après quoi il se forme un produit       cristallisé.    Celui-ci     est    filtré, lavé à l'eau et  séché et constitue le     DL-thréo-1-p-nitrophényl-          2-dichloracétainido-1,3=dichloro-propane.     



  On dissout 3,5 g de ce composé dans  40     cm3    d'éthanol. Puis on ajoute sous     agita,          tion,    à la température ordinaire et pendant  une période de 30     minutes,    10     cm3    d'une solu  tion de soude caustique normale. On neutra  lise le mélange réactionnel (indicateur:     phé-          nolphthaléine)    par adjonction de 0,3     cm-          d'acide    sulfurique 1 N et on laisse cristalliser  à froid. On filtre ensuite le précipité cristal  lin, le lave à l'aide d'éthanol     absolu    et on le  sèche dans le vide.

   Le produit séché est la       DL-thréo.-    2     -dhchloromehy    1- 4     @-chlorométhyl-5-          p-nitrophényl-oxazoline-2,        laquelle,    après ro-    cristallisation dans de l'éthanol, fond à 94,5  à 97  C et constitue     l'oxazoline    de     départ.     



  Les exemples suivants montrent. comment  le procédé selon l'invention peut être mis en       oeuvr    e  <B><I>Exemple 1:</I></B>  On dissout 3,6 g de D-thréo-2-dichloromé       thyl-4-chlorométhyl-5-p-nitiophényl-oxa7,oline-          2,        [a]'('        =        -I-        17 3        (c        =    5     %        dans        l'acétate     d'éthyle) dans 12     cms    de     dioxane.        Ensuite,

       on ajoute 33     em3    d'acide     chlorhydrique    nor  mal et 18     cm3    d'eau. On alcalinise la solution  avec un excès d'ammoniaque aqueuse en     re-          froidissant    au bain d'eau glacée. Il cristallise  un produit qu'on essore, lave à l'eau et sèche  dans le vide.

   On obtient ainsi 3,1 g de     D-thréo-          1-    p     -nitr        ophényl-    2     -dichloracétamido-3    -     chloro-          propanol-1    brut de point de fusion = 127   qui, après     recristallisation    dans du méthanol  aqueux, présente les caractéristiques suivan  tes: point de fusion = 13l  C; [a] D=     -h    20 39       (c        =    4     %        dans        l'acétate        d'éthyle).     



  <I>Exemple 2:</I>  En opérant comme dans l'exemple 1, mais  en utilisant 3,6 g de     DL-thréo-2-dichloromé-          thyl-4-chlorométhyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2     (point de fusion = 94,5-97  C) avec les quan  tités correspondantes de     dioxane,    .d'acide chlor  hydrique et d'ammoniaque, on obtient le     DL-          thréo-1-        p-nitrophényl-    2 -     dichloracétamido        .-        3-          chloro-propanol-l.    du point de fusion 136  C.

         Exemple   <I>3:</I>  En opérant comme     dans    l'exemple 1, mais  en utilisant 3,6 g de l'isomère     optiquement     actif lévogyre (L) de la même     oxazoline    de  départ avec les quantités correspondantes de       dioxane,    d'acide chlorhydrique et d'ammo  niaque, on obtient le     L-thréo-1-p-nitrophényl-          2-dichloracétamido-3-ehloro-propanol-1    du  point de fusion 130-131  C;

   [a] = D - 21 8       (c        =        4,6        %        dans        l'acétate        d'éthyle).

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation du thréo-1-p-nitro- phényl-2-.diohloracétasnido-3-ohloro-propanol-1, caractérisé en ce qu'on traite par un acide minéral la thréo-2-dichlorométhyl-4-chlorô- méthyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2 de formule EMI0003.0003 et en ce qu'on neutralise ensuite le mélange réactionnel à l'aide d'une base. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise .un acide minéral dilué. 2. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, .caractérisé en ce qu'on utilise l'acide chlorhydrique dilué. 3.

Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on neutralise le mélange réac tionnel à l'aide d'ammoniaque. 4. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce" qu'on effectue la réaction en pré sence de dioxane comme solvant.