Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-ehloro-propanol-1. Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de l'isomère géométrique thréo du 1- p - nitrophényl - 2 - dichloracétamido - 3 - chlora-propanol-1, de formule
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Du fait de la présence de deux atomes de carbone asymétriques dans les positions a et p du noyau phénylique, la formule précé dente correspond à deux formes, géométriques épimères dépendant de la.
position relative des substituants portés par ces deux atomes de carbone asymétriques. Par analogie à la nomenclature adoptée par Rebstock et autres (Am. Soc. 71, p. 2458-2473 [1949]) en ce qui concerne les stéréoisomères du 1-p-nitro- phényl - 2 - dichloracétamido - propanediol -1,3 (chlora.mphénicol), ces deux isomères géomé triques sont.
désignés par les préfixes allo et thréo . Chacun des deux isomères géométri ques allo et thréo peut exister sous sa forme racémique (DL) et sous deux formes optique- ment actives (D et L) donnant un total de six isomères différents:
DL-thréo, DL-allo, L-allo, D-allo, L-thréo et. D-thréo. Il convient de noter que la désignation des isomères comme D et L n'a aucune relation avec le sens réel du pouvoir rotatoire,
mais se rapporte uniquement à la configuration à l'atome de carbone en position a du noyau phénylique. L'isomère D-thréo a la même configuration en ce qui concerne cet atome de carbone en posi tion a que l'isomère thérapeutiquement actif du chloramphénicol qui a été désigné par D- thr éo .-1r.p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro- panediol-1,
3 et dont le pouvoir rotatoire est négatif dans l'acétate d'éthyle.
Le procédé selon l'invention, pour la pré paration du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloro- acétamido-3-chloro-propanol-1 est caractérisé en ce qu'on traite par un acide minéral la thréo 2-dichlorométhyl-4-chloromé thyl-5-p-ni- trophény 1-oxazoline-2 de formule
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et en ce qu'on neutralise ensuite le mélange réactionnel à l'aide d'une base. De préférence, on utilise un acide minéral dilué, tel que l'acide chlorhydrique dilué, et.
on neutralise le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque.
Le thréo-1-p-nitroph6nyl-2-dichloracétamido- 3-chloro-propanol-1 ainsi obtenu n'est pas une nouvelle substance et a déjà été décrit anté- rieurement dans la littérature. Toutes. ses for mes optiques (DL, D et L) sont des produits intermédiaires importants pour la préparation d'antibiotique.
On peut utiliser comme produit de départ soit la forme racémique, soit une des formes optiquement actives de ladite thréo-oxazoline de départ. On préfère utiliser le racémique ou la forme dextrogyre (D) de cette oxazoline.
L'oxazoline de départ pour k procédé se lon l'invention peut être préparée de la ma nière suivante On dissout 1,93 g de chlorhydrate de DL- thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3 dans 13 :cmS de pyridine anhydre. Puis on ajoute à cette solution 1,8 g de chlorhydrate d'éther dichloracétimino-éthylique (préparé par réaction entre du dichloracétonitrile et de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique). On laisse la solution an repos pendant deux heures à la, température ambiante.
Il se forme un précipité de chlorhydrate de pyridine, et on verse le mélange dans 100 cms d'eau. De cette façon, la DL-thréo-2-dichlorométhyl-4- (p - n!itrophényl) -hydroxymélthy1- orKazoline - 2 cristallise rapidement et est ensuite séparée par filtration, lavée à l'eau et séchée à 100 C; point de fusion: 160-161 C.
On chauffe pendant trois heures au bain- marie 10 g de cette DL-thréo-oxazoline avec 80 cm3 de dioxane contenant 13 % en poids d'acide chlorhydrique. Après refroidissement, il se forme un hydrochlorure cristallisé qui est filtré.
Le filtrat est traité avec 200 cm3 d'eau, après quoi il se forme un produit cristallisé. Celui-ci est filtré, lavé à l'eau et séché et constitue le DL-thréo-1-p-nitrophényl- 2-dichloracétainido-1,3=dichloro-propane.
On dissout 3,5 g de ce composé dans 40 cm3 d'éthanol. Puis on ajoute sous agita, tion, à la température ordinaire et pendant une période de 30 minutes, 10 cm3 d'une solu tion de soude caustique normale. On neutra lise le mélange réactionnel (indicateur: phé- nolphthaléine) par adjonction de 0,3 cm- d'acide sulfurique 1 N et on laisse cristalliser à froid. On filtre ensuite le précipité cristal lin, le lave à l'aide d'éthanol absolu et on le sèche dans le vide.
Le produit séché est la DL-thréo.- 2 -dhchloromehy 1- 4 @-chlorométhyl-5- p-nitrophényl-oxazoline-2, laquelle, après ro- cristallisation dans de l'éthanol, fond à 94,5 à 97 C et constitue l'oxazoline de départ.
Les exemples suivants montrent. comment le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvr e <B><I>Exemple 1:</I></B> On dissout 3,6 g de D-thréo-2-dichloromé thyl-4-chlorométhyl-5-p-nitiophényl-oxa7,oline- 2, [a]'(' = -I- 17 3 (c = 5 % dans l'acétate d'éthyle) dans 12 cms de dioxane. Ensuite,
on ajoute 33 em3 d'acide chlorhydrique nor mal et 18 cm3 d'eau. On alcalinise la solution avec un excès d'ammoniaque aqueuse en re- froidissant au bain d'eau glacée. Il cristallise un produit qu'on essore, lave à l'eau et sèche dans le vide.
On obtient ainsi 3,1 g de D-thréo- 1- p -nitr ophényl- 2 -dichloracétamido-3 - chloro- propanol-1 brut de point de fusion = 127 qui, après recristallisation dans du méthanol aqueux, présente les caractéristiques suivan tes: point de fusion = 13l C; [a] D= -h 20 39 (c = 4 % dans l'acétate d'éthyle).
<I>Exemple 2:</I> En opérant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 3,6 g de DL-thréo-2-dichloromé- thyl-4-chlorométhyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2 (point de fusion = 94,5-97 C) avec les quan tités correspondantes de dioxane, .d'acide chlor hydrique et d'ammoniaque, on obtient le DL- thréo-1- p-nitrophényl- 2 - dichloracétamido .- 3- chloro-propanol-l. du point de fusion 136 C.
Exemple <I>3:</I> En opérant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 3,6 g de l'isomère optiquement actif lévogyre (L) de la même oxazoline de départ avec les quantités correspondantes de dioxane, d'acide chlorhydrique et d'ammo niaque, on obtient le L-thréo-1-p-nitrophényl- 2-dichloracétamido-3-ehloro-propanol-1 du point de fusion 130-131 C;
[a] = D - 21 8 (c = 4,6 % dans l'acétate d'éthyle).
Process for preparing threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-ehloro-propanol-1. The present patent relates to a process for preparing the threo geometric isomer of 1- p - nitrophenyl - 2 - dichloracetamido - 3 - chlora-propanol-1, of formula
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Due to the presence of two asymmetric carbon atoms in the a and p positions of the phenyl ring, the preceding formula corresponds to two shapes, geometrical epimers depending on the.
relative position of the substituents carried by these two asymmetric carbon atoms. By analogy to the nomenclature adopted by Rebstock and others (Am. Soc. 71, p. 2458-2473 [1949]) with regard to the stereoisomers of 1-p-nitro-phenyl - 2 - dichloracetamido - propanediol -1.3 (chlora.mphenicol), these two geometrical isomers are.
designated by the prefixes allo and threo. Each of the two geometric isomers allo and threo can exist in its racemic form (DL) and in two optically active forms (D and L) giving a total of six different isomers:
DL-threo, DL-allo, L-allo, D-allo, L-threo and. D-threo. It should be noted that the designation of isomers like D and L has no relation to the actual direction of rotatory power,
but refers only to the configuration at the carbon atom in the a-position of the phenyl ring. The D-threo isomer has the same configuration with respect to this carbon atom in the α position as the therapeutically active isomer of chloramphenicol which has been designated as D-threo.-1r.p-nitrophenyl-2-dichloracetamido. -pro- panediol-1,
3 and whose optical rotation is negative in ethyl acetate.
The process according to the invention for the preparation of threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloro-acetamido-3-chloro-propanol-1 is characterized in that the threo 2-dichloromethyl is treated with a mineral acid. -4-chloromé thyl-5-p-ni-trophény 1-oxazoline-2 of formula
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and in that the reaction mixture is then neutralized with a base. Preferably, a dilute mineral acid, such as dilute hydrochloric acid, and.
the reaction mixture is neutralized with ammonia.
The threo-1-p-nitroph6nyl-2-dichloracetamido-3-chloro-propanol-1 thus obtained is not a new substance and has already been described previously in the literature. All. its optical forms (DL, D and L) are important intermediates for the preparation of antibiotics.
Either the racemic form or one of the optically active forms of said starting threo-oxazoline can be used as starting material. It is preferred to use the racemic or the dextrorotatory (D) form of this oxazoline.
The starting oxazoline for the process according to the invention can be prepared in the following manner 1.93 g of DL-threo-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3 hydrochloride is dissolved in 13: cmS of anhydrous pyridine. Then 1.8 g of dichloroacetimino-ethyl ether hydrochloride (prepared by reaction between dichloroacetonitrile and ethanol in the presence of hydrochloric acid) is added to this solution. The solution is left to stand for two hours at room temperature.
A precipitate of pyridine hydrochloride forms, and the mixture is poured into 100 cms of water. In this way, DL-threo-2-dichloromethyl-4- (p - n! Itrophenyl) -hydroxymélthy1-orKazoline - 2 quickly crystallizes and is then separated by filtration, washed with water and dried at 100 C; melting point: 160-161 C.
10 g of this DL-threo-oxazoline are heated for three hours in a water bath with 80 cm3 of dioxane containing 13% by weight of hydrochloric acid. After cooling, a crystalline hydrochloride forms which is filtered off.
The filtrate is treated with 200 cm3 of water, after which a crystalline product forms. This is filtered, washed with water and dried and constitutes DL-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetainido-1,3 = dichloro-propane.
3.5 g of this compound are dissolved in 40 cm3 of ethanol. Then is added with stirring, at room temperature and over a period of 30 minutes, 10 cm 3 of a normal caustic soda solution. The reaction mixture (indicator: phenolphthalein) is neutralized by adding 0.3 cm 3 of 1N sulfuric acid and it is left to crystallize in the cold. The crystalline precipitate is then filtered off, washed with absolute ethanol and dried in vacuo.
The dried product is DL-threo.- 2 -dhchloromehy 1- 4 @ -chloromethyl-5- p-nitrophenyl-oxazoline-2, which, after ro-crystallization in ethanol, melts at 94.5 to 97 C and constitutes the starting oxazoline.
The following examples show. how the process according to the invention can be carried out <B> <I> Example 1: </I> </B> 3.6 g of D-threo-2-dichloromé-4-chloromethyl- are dissolved 5-p-nitiophenyl-oxa7, oline- 2, [a] '(' = -I- 17 3 (c = 5% in ethyl acetate) in 12 cms of dioxane. Then,
33 em3 of nor mal hydrochloric acid and 18 cm3 of water are added. The solution is basified with excess aqueous ammonia by cooling in an ice-water bath. It crystallizes a product which is filtered off, washed with water and dried in a vacuum.
3.1 g of crude D-threo- 1- p -nitr ophenyl-2 -dichloracetamido-3-chloropropanol-1 with melting point = 127 is thus obtained which, after recrystallization in aqueous methanol, exhibits the following characteristics tes: melting point = 13l C; [a] D = -h 20 39 (c = 4% in ethyl acetate).
<I> Example 2: </I> By operating as in Example 1, but using 3.6 g of DL-threo-2-dichloromethyl-4-chloromethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2 (melting point = 94.5-97 C) with the corresponding amounts of dioxane, hydrochloric acid and ammonia, DL-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido .- 3 is obtained. - chloro-propanol-1. from melting point 136 C.
Example <I> 3: </I> By operating as in Example 1, but using 3.6 g of the optically active levorotatory isomer (L) of the same starting oxazoline with the corresponding amounts of dioxane, d hydrochloric acid and ammonia gives L-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-ehloro-propanol-1 of melting point 130-131 C;
[a] = D - 21 8 (c = 4.6% in ethyl acetate).