Procédé de préparation de la thréo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitrophényl)-hydroxyméthyl- oxazoline-(2). Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation de l'isomère ;éomé- trique allo de la ?-clielilorométhvl-4-(p-tiitro- l)Iiétivl)-li,#-droxvtnétlivl-oxazoline-(' ) de for- inule
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Le présent brevet a pour objet un procédé (le préparation de l'isomère géométrique thréo (le la même substance.
Du fait de la présence de deux atonies de carbone asymétriques dans les positions a et p du noj-au phénolique, la formule précédente correspond à deux formes géométriques épi mères dépendant de la position relative des substituants portés. par ces deux atomes de carbone asymétriques.
Par analogie avec la nomenclature adoptée par Rebstock et autres (Ain. Soc. 71, pages 2458-2473 [19-191), en ce (lui concerne les diastéréoisomères du 1-p- n itropliénvl - 2- dichloroacétamido-pt#opanediol- 1, ) dont un des isomères est connu sous le tio iii (le chloramphénicol , ces deux isomères géométriques (isomères de structure)
sont dé sdé- iso-n signés ièreallo par est lespréfixes aussi désigné a llo et.
thr isomère ê érvthro o .L' ou régulier ou cis , et l'isomère thréo est souvent désigné par pseudo ou trans . Cha cun des deux isomères géométriques allo et thréo peut exister sous sa forme racémique (DL) et sous deux formes optiquement actives (D et L)
donnant un total de six isomères différents. La formule de structure précédente désigne de ce fait aussi bien le mélange com plet de toutes les six formes, les racémiques de la. série allo et de la série thréo, ainsi que les quatre isomères individuels L-allo, D-allo, L-thréo et D-thréo. Il convient de noter que la.
désignation eonfigurationnelle des isomères comme D et L n'a aucune relation avec le sens réel du pouvoir rotatoire, mais se rap porte uniquement à la configuration à l'atome de carbone en position a du noyau phénv ligue.
L'isomère D-thréo a. la. même configuration en ce qui concerne cet. atome de carbone en posi tion a que l'isomère thérapeutiquement actif du chloramphénicol qui a été désigné par D- thréo-1-p-nitrophényl=?-dichloracétamido - pro- panediol-1,3 et dont le pouvoir rotatoire est négatif dans l'acétate d'éthyle.
Le procédé selon l'invention, pour la pré paration de la tliréo-2-dichlorométhvl-4-(p- nitrophénvl)-hvdroxvméthyl-oxazoline-(2) est. caractérisé en ce que l'on soumet à une cycli- sation dans un milieu. alcalin le thréo-1-p- nitrophénv 1=2-dichlora.cétamido - 3 - chloro - pro- panol-(1) de formule
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La thréo-oxazoline ainsi obtenue n'est pas ,trie nouvelle substance.
Toutes les formes opti ques (DL, L et D) de cette thréo-oxazoline possèdent des propriétés antibiotiques intéres santes et peuvent servir également de produit: de départ pour la. préparation. de substances à activité antibiotique.
De préférence, on effectue la. evelisation à l'aide d'un hydroxyde d'un métal alcalin, tel que NaOH ou IZOH, dans une solution aqueuse diluée. On peut effectuer cette cycli sation en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, tel que l'éthanol. D'ordinaire, on dissout 1_e corps de départ dans un solvant organique miscible à. l'eau et on ajoute en suite à cette solution une solution aqueuse di luée de NaOH ou de KOH. La. température de la. cyclisation est de préférence voisine de la température ambiante.
On peut utiliser comme produit de départ la forme racémique ou une des formes opti- quement actives du thréo-1-p-nitrophényl \?- dichloracétamido-3-chloro-propanol-1.
Le produit de départ pour le procédé selon l'invention peut être préparé de la façon sui vante On chauffe à reflux pendant 2 heures 50 @> de DL-a-dicliloracétanüdo-p)-hvdroxr-p-nitro- propiophénone et 65 em3 de chlorure de thio- nyle. On laisse cristalliser le mélange à froid, on filtre, on lave avec de l'éther anhydre et on sèche le produit séparé dans le vide sur du I%OH. On obtient. 42,7 g de DL-a-dichlorac6t- amido-N-chloro-p-nitro-propiophénone fondant à 137-140 C.
On chauffe un mélange de 10,5 g de ce dernier produit avec 16 g d'isopropy late d'alu minium et 250 (ms d'alcool isopropylique anhydre. Pendant ce ehauffage, <B>135</B> em3 d'un mélange d'acétone et. d'isopropanol sont élimi nés par distillation. Après refroidissement, on reprend le mélange réactionnel par 90 em3 d'acide sulfurique 2 N.
Après adjonction de
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400 <SEP> eni- <SEP> d'eau, <SEP> il <SEP> se <SEP> foi-nie <SEP> un <SEP> précipité.
<tb> Celui-ci <SEP> est <SEP> séparé <SEP> par <SEP> filtration, <SEP> séché <SEP> à <SEP> l'air
<tb> et <SEP> extrait <SEP> à. <SEP> l'aide <SEP> d'acétate <SEP> d'éthvle. <SEP> Par <SEP> ad jonction <SEP> d'éther <SEP> de <SEP> pétrole, <SEP> il <SEP> se <SEP> forme <SEP> un
<tb> précipité <SEP> de <SEP> 5,6 <SEP> d'un <SEP> produit <SEP> brut, <SEP> lequel,
<tb> après <SEP> reeristallisation <SEP> dans <SEP> l'alcool <SEP> étht-liclue
<tb> aqueux, <SEP> fond <SEP> à <SEP> l33-1_34" <SEP> C. <SEP> Ce <SEP> produit <SEP> est
<tb> le <SEP> DL-a.llo-1-nitrophénvl-.'-dicliloracétamiclo-3 ehloro-propanol-1.
<tb>
(>n <SEP> verse <SEP> en <SEP> petites <SEP> portion, <SEP> et <SEP> en <SEP> i'efroi di.ssant <SEP> 5 <SEP> <B><U>g</U></B> <SEP> de <SEP> ce <SEP> dérivé <SEP> DL-allo <SEP> dans <SEP> 20 <SEP> cni3
<tb> d'acide <SEP> sulfurique <SEP> concentré <SEP> (66 <SEP> Bé). <SEP> Puis <SEP> on
<tb> chauffe <SEP> le <SEP> mélaii,,,e <SEP> réactionnel <SEP> pendant <SEP> 20 <SEP> mi nutes <SEP> à <SEP> 4:
5 <SEP> <B><I>C</I></B>. <SEP> Après <SEP> refroidissement, <SEP> on <SEP> le
<tb> verse <SEP> sur <SEP> 80 <SEP> - <SEP> de <SEP> glace <SEP> pilée, <SEP> et <SEP> on <SEP> y <SEP> ajoute
<tb> ensuite <SEP> 65 <SEP> cm-' <SEP> d'alcool <SEP> méthylique <SEP> pour <SEP> dis soudre <SEP> le <SEP> précipité <SEP> épais <SEP> qui <SEP> s'est <SEP> formé. <SEP> En suite <SEP> on <SEP> ajoute, <SEP> sous <SEP> refroidissement <SEP> vigou reux, <SEP> @8 <SEP> cm-' <SEP> d'ammoniaque <SEP> aqueuse <SEP> (22"Bé).
<tb> On <SEP> laisse <SEP> cristalliser <SEP> la <SEP> solution, <SEP> on <SEP> filtre <SEP> le
<tb> précipité, <SEP> on <SEP> lave <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'eau <SEP> distillée <SEP> et <SEP> on
<tb> sèche <SEP> dans <SEP> le <SEP> -vide <SEP> sur <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> sulfurique.
<tb> Après <SEP> cette <SEP> épimérisation.
<SEP> on <SEP> obtient <SEP> 4,3 <SEP> g
<tb> de <SEP> DL <SEP> - <SEP> thréo <SEP> -1- <SEP> p <SEP> - <SEP> nitrophényl-2-dicliloraeét amido-3-ehloro-propa.nol-1. <SEP> du <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> 1.35-136 <SEP> C.
<tb>
Les <SEP> exemples <SEP> suivants <SEP> illustrent <SEP> coninient
<tb> le <SEP> procédé <SEP> selon <SEP> l'invention <SEP> peut <SEP> être <SEP> mis <SEP> en
<tb> aeuvre
<tb> <I>Exeait.ple <SEP> 1:</I>
<tb> On <SEP> dissout <SEP> 3.1 <SEP> #@ <SEP> (le <SEP> Dl.-thi#éo-1-p-nitro phénvl-2-dichloracétamido-3-cliloro-pi-opano1-1
<tb> (point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 1.35-136 <SEP> <B>C',</B> <SEP> dans <SEP> 23 <SEP> em3
<tb> d'alcool <SEP> éthylique <SEP> et <SEP> on <SEP> y <SEP> ajoute <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> (l'une
<tb> solution <SEP> normale <SEP> d'livclroxvcle <SEP> de <SEP> sodium. <SEP> On
<tb> laisse <SEP> le <SEP> mélan,'e <SEP> an <SEP> repos <SEP> pendant <SEP> deux
<tb> heures <SEP> et <SEP> à <SEP> la <SEP> température <SEP> ambiante.
<SEP> Le <SEP> pro duit <SEP> qui <SEP> a <SEP> cristallisé <SEP> est <SEP> filtré <SEP> et <SEP> lavé <SEP> à <SEP> 7'a1 <SEP> cool;
<tb> on <SEP> obtient, <SEP> après <SEP> séchage <SEP> dans <SEP> une <SEP> étuve <SEP> à
<tb> 100 <SEP> C, <SEP> 2,3 <SEP> g <SEP> de <SEP> DL-thréo <SEP> ?-dichlorom.éthyl-4 (p-nitrophénçl) <SEP> -hy <SEP> droxyniéthyl <SEP> -oxazoline-2,
<tb> laquelle, <SEP> après <SEP> recristallisation <SEP> clans <SEP> de <SEP> l'alcool
<tb> absolu, <SEP> fond <SEP> à <SEP> 160-1.61 <SEP> " <SEP> <B><I>C</I></B>.
<tb>
<I>Ex(iicl)lc <SEP> .'-j:</I>
<tb> On <SEP> dissout <SEP> 0,10 <SEP> < - <SEP> (le <SEP> L-t@iréu-l-p-nitro phénvl-2-dichloracétamido-3-chloro-propanol <SEP> -1
<tb> (PF <SEP> = <SEP> 130-131 <SEP> C),
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(e = 4,6 /o dans l'acétate d'éthyle) dalis 1,1 enO d'alcool éthylique.
On ajoute ensuite 0,3 cin.3 d'une solution normale de NaOH. Après une nuit de repos, à tempéra ture ordinaire, la L-thréo 2-dichlorométhy-1-4- (1)- nitropliényl) - hydroxyinéthy l - oxazoline - 2 cristallise en longues aiguilles. On sépare les cristaux par filtration, on lave avec 0,3 ems d'alcool et. on sèche dans le vide.
La L-thréo- '-dieliloroniéthyl-4- (p-nitrophényl)-liydroxy- tiiétliyl-oxazoline-2 obtenue (0,06 g) a les ca ractéristiques suivantes: PF =1.11. C;
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(e <SEP> = <SEP> 0,57 /o <SEP> dans <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle).
<tb> <I>Exemple <SEP> 3:</I>
<tb> On <SEP> procède <SEP> comme <SEP> décrit. <SEP> dans <SEP> l'exemple <SEP> 1,
<tb> mais <SEP> en <SEP> partant <SEP> de <SEP> 0,10 <SEP> g <SEP> de <SEP> D-tliréo-1-p niti-opliényl-2-diclilora.cétamiclo- <SEP> 3-chloro-pro lianol-1. <SEP> (point. <SEP> de <SEP> fusion <SEP> <B>1030-13111</B> <SEP> C,
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(c = 0,4 !o dans l'acétate d'éthyle).
01) obtient de cette faon 0,06g de D-thréo- dielilorométlivl-4-(p-nitrophényl) -hydroxy- niét.hyl-oxazoline-2 ayant les earactérisques sniv>intPC PF - 141-142 C.
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(c = 0,6 % dans l'acétate d'éthyle).
Process for preparing threo-2-dichloromethyl-4- (p-nitrophenyl) -hydroxymethyl-oxazoline- (2). In the main patent a process for the preparation of the isomer has been described; eometric allo of? -Clieliloromethvl-4- (p-tiitro- l) Iietivl) -li, # - droxvtnétlivl-oxazoline- (') of formula
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The present patent relates to a process (the preparation of the geometric isomer threo (the same substance.
Due to the presence of two asymmetric carbon atonies in the a and p positions of the phenolic noj-au, the preceding formula corresponds to two epic geometric shapes depending on the relative position of the substituents carried. by these two asymmetric carbon atoms.
By analogy with the nomenclature adopted by Rebstock and others (Ain. Soc. 71, pages 2458-2473 [19-191), with regard to (it concerns the diastereoisomers of 1-p- n itropliénvl - 2- dichloroacétamido-pt # opanediol- 1,) of which one of the isomers is known as tio iii (chloramphenicol, these two geometric isomers (structural isomers)
are de-iso-n signed ièreallo by is the prefixes also designated a llo and.
thr isomer om ervthro o .L 'or regular or cis, and the threo isomer is often referred to as pseudo or trans. Either of the two geometric isomers allo and threo can exist in its racemic form (DL) and in two optically active forms (D and L)
giving a total of six different isomers. The preceding structural formula therefore denotes both the complete mixture of all six forms, the racemates of. allo series and threo series, as well as the four individual isomers L-allo, D-allo, L-threo and D-threo. It should be noted that the.
The configurational designation of isomers such as D and L has no relation to the actual sense of rotational power, but refers only to the configuration at the carbon atom in the a position of the phenyl ring.
The D-threo isomer a. the. same setup regarding this. carbon atom in position a that the therapeutically active isomer of chloramphenicol which has been designated as D-threo-1-p-nitrophenyl =? - dichloroacetamido - pro-panediol-1,3 and whose rotatory power is negative in the 'ethyl acetate.
The process according to the invention for the preparation of tlireo-2-dichloromethvl-4- (p-nitrophenvl) -hvdroxvmethyl-oxazoline- (2) is. characterized in that it is subjected to cyclization in a medium. alkaline threo-1-p- nitrophénv 1 = 2-dichlora.cétamido - 3 - chloro - pro panol- (1) of formula
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The threo-oxazoline thus obtained is not a new substance.
All the optical forms (DL, L and D) of this threo-oxazoline have interesting antibiotic properties and can also serve as a starting product for the. preparation. substances with antibiotic activity.
Preferably, the. evelisation using a hydroxide of an alkali metal, such as NaOH or IZOH, in a dilute aqueous solution. This cyclization can be carried out in the presence of an organic solvent miscible with water, such as ethanol. Usually, the starting material is dissolved in an organic solvent miscible with. water and then added to this solution a dilute aqueous solution of NaOH or KOH. The. Temperature of the. cyclization is preferably close to room temperature.
The racemic form or one of the optically active forms of threo-1-p-nitrophenyl \? -Dichloracetamido-3-chloro-propanol-1 can be used as starting material.
The starting material for the process according to the invention can be prepared as follows. Heated under reflux for 2 hours 50 @> DL-a-dicliloracétanüdo-p) -hvdroxr-p-nitro-propiophenone and 65 em3 of thionyl chloride. The mixture is left to crystallize in the cold, filtered, washed with anhydrous ether and the product separated off in vacuo over 1% OH. We obtain. 42.7 g of DL-a-dichlorac6t-amido-N-chloro-p-nitro-propiophenone, melting at 137-140 C.
A mixture of 10.5 g of the latter product is heated with 16 g of aluminum isopropylate and 250 (msec of anhydrous isopropyl alcohol. During this heating, <B> 135 </B> em3 of a mixture of acetone and isopropanol are removed by distillation After cooling, the reaction mixture is taken up in 90 em3 of 2N sulfuric acid.
After addition of
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400 <SEP> eni- <SEP> of water, <SEP> it <SEP> is <SEP> faith-denies <SEP> a precipitated <SEP>.
<tb> This <SEP> is <SEP> separated <SEP> by <SEP> filtration, <SEP> dried <SEP> to <SEP> air
<tb> and <SEP> extract <SEP> to. <SEP> Ethvle Acetate <SEP> <SEP> Help. <SEP> By <SEP> ad junction <SEP> of ether <SEP> of <SEP> petroleum, <SEP> it <SEP> is <SEP> form <SEP> a
<tb> precipitate <SEP> of <SEP> 5,6 <SEP> of a <SEP> product <SEP> raw, <SEP> which,
<tb> after <SEP> reeristallization <SEP> in <SEP> alcohol <SEP> étht-liclue
<tb> aqueous, <SEP> melts <SEP> to <SEP> l33-1_34 "<SEP> C. <SEP> This <SEP> product <SEP> is
<tb> <SEP> DL-a.llo-1-nitrophénvl -.'- dicliloracétamiclo-3 ehloro-propanol-1.
<tb>
(> n <SEP> pour <SEP> in <SEP> small <SEP> portion, <SEP> and <SEP> in <SEP> i'efroi di.ssant <SEP> 5 <SEP> <B> <U> g </U> </B> <SEP> of <SEP> this <SEP> derivative <SEP> DL-allo <SEP> in <SEP> 20 <SEP> cni3
<tb> <SEP> sulfuric acid <SEP> concentrated <SEP> (66 <SEP> Bé). <SEP> Then <SEP> on
<tb> heat <SEP> the <SEP> melaii ,,, e <SEP> reaction <SEP> for <SEP> 20 <SEP> minutes <SEP> to <SEP> 4:
5 <SEP> <B><I>C</I> </B>. <SEP> After <SEP> cooling, <SEP> on <SEP> on
<tb> pour <SEP> on <SEP> 80 <SEP> - <SEP> of <SEP> ice <SEP> crushed, <SEP> and <SEP> on <SEP> y <SEP> add
<tb> then <SEP> 65 <SEP> cm- '<SEP> of methyl alcohol <SEP> <SEP> for <SEP> dissolve <SEP> the <SEP> precipitate <SEP> thick <SEP> which < SEP> has formed <SEP>. <SEP> Then <SEP> we add <SEP>, <SEP> under <SEP> cooling <SEP> vigorous, <SEP> @ 8 <SEP> cm- '<SEP> of aqueous ammonia <SEP> < SEP> (22 "Be).
<tb> On <SEP> let <SEP> crystallize <SEP> the <SEP> solution, <SEP> on <SEP> filter <SEP> the
<tb> precipitated, <SEP> on <SEP> washes <SEP> with <SEP> of <SEP> distilled <SEP> water <SEP> and <SEP> on
<tb> dries <SEP> in <SEP> the <SEP> -vacuum <SEP> on <SEP> of <SEP> sulfuric acid <SEP>.
<tb> After <SEP> this <SEP> epimerization.
<SEP> on <SEP> gets <SEP> 4.3 <SEP> g
<tb> of <SEP> DL <SEP> - <SEP> threo <SEP> -1- <SEP> p <SEP> - <SEP> nitrophenyl-2-dicliloraeet amido-3-ehloro-propa.nol-1. <SEP> of <SEP> point <SEP> of <SEP> merge
<tb> 1.35-136 <SEP> C.
<tb>
The following <SEP> examples <SEP> <SEP> illustrate <SEP> coninient
<tb> the <SEP> method <SEP> according to <SEP> the invention <SEP> can <SEP> be <SEP> put <SEP> in
<tb> work
<tb> <I> Exait.ple <SEP> 1: </I>
<tb> On <SEP> dissolves <SEP> 3.1 <SEP> # @ <SEP> (the <SEP> Dl.-thi # éo-1-p-nitro phenvl-2-dichloracetamido-3-cliloro-pi-opano1 -1
<tb> (point <SEP> of <SEP> merge <SEP> 1.35-136 <SEP> <B> C ', </B> <SEP> in <SEP> 23 <SEP> em3
<tb> alcohol <SEP> ethyl <SEP> and <SEP> on <SEP> y <SEP> add <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> (one
<tb> <SEP> normal <SEP> solution of <SEP> sodium <SEP> of <SEP>. <SEP> On
<tb> leave <SEP> the <SEP> melan, 'e <SEP> an <SEP> rest <SEP> for <SEP> two
<tb> hours <SEP> and <SEP> to <SEP> the <SEP> ambient <SEP> temperature.
<SEP> The <SEP> produces <SEP> which <SEP> has <SEP> crystallized <SEP> is <SEP> filtered <SEP> and <SEP> washed <SEP> to <SEP> 7'a1 <SEP> cool;
<tb> on <SEP> obtains, <SEP> after <SEP> drying <SEP> in <SEP> a <SEP> oven <SEP> at
<tb> 100 <SEP> C, <SEP> 2,3 <SEP> g <SEP> of <SEP> DL-threo <SEP>? -dichlorom.ethyl-4 (p-nitrophençl) <SEP> -hy < MS> droxyniethyl <SEP> -oxazolin-2,
<tb> which, <SEP> after <SEP> recrystallization <SEP> in <SEP> of <SEP> alcohol
<tb> absolute, <SEP> background <SEP> to <SEP> 160-1.61 <SEP> "<SEP> <B><I>C</I> </B>.
<tb>
<I> Ex (iicl) lc <SEP> .'- j: </I>
<tb> On <SEP> dissolves <SEP> 0.10 <SEP> <- <SEP> (the <SEP> L-t @ iréu-l-p-nitro phenvl-2-dichloracetamido-3-chloro-propanol <SEP> -1
<tb> (PF <SEP> = <SEP> 130-131 <SEP> C),
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(e = 4.6 / o in ethyl acetate) dalis 1.1 enO of ethyl alcohol.
Then 0.3 cin.3 of a normal NaOH solution is added. After standing overnight, at room temperature, L-threo 2-dichloromethy-1-4- (1) - nitropliényl) - hydroxyinethyl l - oxazoline - 2 crystallizes in long needles. The crystals are separated by filtration, washed with 0.3 ems of alcohol and. it is dried in a vacuum.
The L-threo- '-dieliloroniethyl-4- (p-nitrophenyl) -liydroxy-tiiethyl-oxazoline-2 obtained (0.06 g) has the following characteristics: PF = 1.11. VS;
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(e <SEP> = <SEP> 0.57 / o <SEP> in <SEP> ethyl acetate <SEP>).
<tb> <I> Example <SEP> 3: </I>
<tb> On <SEP> proceed <SEP> as described <SEP>. <SEP> in <SEP> example <SEP> 1,
<tb> but <SEP> in <SEP> starting <SEP> from <SEP> 0.10 <SEP> g <SEP> from <SEP> D-tliréo-1-p niti-opliényl-2-diclilora.cétamiclo- <SEP> 3-chloro-pro lianol-1. <SEP> (point. <SEP> of <SEP> merge <SEP> <B> 1030-13111 </B> <SEP> C,
EMI0003.0025
(c = 0.4% in ethyl acetate).
01) obtains in this way 0.06g of D-threo- dieliloromlivl-4- (p-nitrophenyl) -hydroxy- niethyl-oxazoline-2 having the characteristics of sniv> intPC PF - 141-142 C.
EMI0003.0034
(c = 0.6% in ethyl acetate).