BE704368A - Acides p-alkenyloxy-, p-alkynyloxy- et p-cycloalkenyloxyphenylacetiques substitues et leurs procedes de preparation. - Google Patents

Acides p-alkenyloxy-, p-alkynyloxy- et p-cycloalkenyloxyphenylacetiques substitues et leurs procedes de preparation.

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BE704368A
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    • C07D489/00Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  "Acides p-alkényloxy-, p-alkynyloxy- et'p-cycloalkényloxypliénylacé- tiques substitués et leurs procédés de préparation" 
La présente invention est relative à la synthèse et aux applications à l'industrie pharmaceutique des acides p-alkénylo- xy-, p-alkynyloxy- et   p-cycloalkényloxyphénylacétiques   et de leurs   sels.,notamment   leurs sels de sodium et de magnésium. 



   Ces acides sont représentés par la formule suivante 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 dans laquelle R1 représente un radical non saturé alkényle, alkynyle. ou   cycloalkényle,   R2 et R3 représentent chacun un radioal   alkyle   alkényl inférieur,   inférieure/halogène   ou alkoxy inférieur,   R et   R pouvant être iden- tiques ou différents, l'un des   R et   R3 pouvant aussi être de l'hy- drogène, et R4 représente de l'hydrogène ou un alkyle inférieur. 



   La demanderesse a découvert que ces composés possèdent' de nombreuses applications en pharmacie à cause de leur activité antipyrétique, anti-inflammatoire, analgésique et   antipasmodique.   



  La toxicité de ces composés s'est révélée faible. Les dérivés suivants constituent quelques exemples de produits actifs répondant à la formule générale I Acide   3-chloro-4-allyloxyphénylacétique   Acide 3-chloro-4-propargyloxyphénylacétique Acide   3-chloro-4-crotyloxyphénylacétique   Acide 3-chloro-4-métallyloxyphénylacétique 
 EMI2.1 
 Acide 3-mèthoxy-4-allyloxyphénylacétique Acide 3-méthoxy-4-métallyloxyphénylacétique Acide 3-méthoxy-4-crotyloxyphénylacétique Acido 3-méthoxy-4-propargyloxyphénylacétique Acide 3-méthyl-4-allyloxyphénylacétique Acide   3-méthyl-4-propargyloxyphénylacétique   Acide 3-méthyl-4-métallyloxyphénylacétique Acide   3-méthyl-4-crotyloxyphénylacétique   Acide 3-bromo-4-allyloxyphénylacétique Acide 3-fluoro-4-allyloxyphénylacétique 

  Acide 3-bromo-4-propargyloxyphénylacétique Acide   3-fluoro-4-allyloxyphénylacétique   Acide 3,5-dibromo-4-allyloxyphénylacétique Acide   3,5-dichloro-4-allyloxyphénylacétique   Acide   3,5-dibromo-4-propargyloxyphénylacétique   Acide 3-éthoxy-4-allyloxyphénylacétique Acide   3 -éthyl-4-allyloxyphénylacétique   Acide 3-chloro-5-méthyl-4-allyloxyphénylacétique 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Acide   a(3-chloro-4-allyloxyphényl)propionique   Acide   a (3-bromo-4-allyloxyphényl) propionique   
 EMI3.1 
 Acide a(3-bromo-4-propargyloxy)propionique Acide 3-bromo-5-ehloro-4-allyloxyphénylacétique Acide 3-méthoxy-5-bromo-4-allyloxyphénylacdtique Acide 3,

  5-dichloro-4-allyloxyphénylacétique Acide   3-bromo-5-méthyl-4-allyloxyphénylacétique   -4- 
 EMI3.2 
 Acide 3-bromo-5-méthyl(2-prapynyloxy) phényiacétique Acide 3-bromo-5-méthyl-4-(2-butényloxy)phény7.acétique Acide 3-chloro-4-(d2-cyclohexényloxy)phénylacétique Acide 3-chloro-4-(b2-cyclopentényloxy)phénylacétique Acide 3-m6thyl-4-(A2-cyclohexényloxy)pliénylacêtique Acide 3-méthoxy-4- (à2-cyclohexényloxy) phénylacétique. 



   Pour préparer de tels acides substitués de la formule (I), on part (Procédé I) d'un acide   p-hydroxyphénylacétique   mono ou disubstitué sur le cycle en position 3 ou 3 et 5, et éventuelle- ment substitué par un groupe alkyle en a du groupement carboxylique, représenté par la formule 
 EMI3.3 
 dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédem- ment, et un tel acide de départ est soit   alkylé   directement en un   #   position 4   par/halogénure     d'alkényle,   d'alkynyle ou de cyclo- alkényle, soit estérifié, alkylé en position 4 et rehydrolysé en acide. 



   L'acide de départ'peut lui-même être obtenu pour ce procédé I par diverses voies de synthèse résumées brièvement ci- après et reprises dans les schémas de réactions donnés par la suite. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



     (A)   Le phénol substitué en position 3 ou 3 et 5 par alkényle   # des   groupements halogène, alkoxy ou alkyle est substitué sur la fraction hydroxyle par un groupe protecteur, tel qu'alkyle, benzyle, benzoyle, etc. Une réaction du type Friedel-Craft sur ce composé donne l'acétophénone correspondante, laquelle par réaction de 
Willegerodt-Kindler, puis traitement par un agent désalkylant, donne l'acide p-hydroxyphénylacétique   désiré,   (B) Le phénol substitué en position 3 ou 3 et 5 par alkényle, est ,des groupements halogène, alkoxy ou alkyle/substitué sur la fraction hydroxyle par un groupe protecteur, tel qu'alkyle, benzyle, benzoyle, etc.

   Une réaction de chlorométhylation sur ce composé, suivie d'une cyanuration et d'un traitement par un agent désalkylant, donne l'acide p-hydroxyphénylacétique désiré. 



   (C) Cette méthode est particulière aux dérivés halo- halogéné    génés  l'acide p-hydroxyphénylacétique ou son dérivé/portant un groupe protecteur sur la fraction hydroxyle est traité par un agent d'halogénation pour donner selon les conditions expérimentales les acides p-hydroxyphénylacétiques .halogénés sur le cycle. 



   On peut représenter comme suit les diverses réactions citées. 



   Méthode A-I 
 EMI4.1 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
     
Suivant un autre procédé (Procédé II), les'acides substitués de la formule I sont préparés en   'portant   d'un p-alkényl- oxy-, p-alkynyloxy- ou   p-cycloalkényloxyphénylacétonitrile,   de la   formule :   
 EMI7.2 
 dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment, un tel nitrile étant hydrolysé en milieu acide ou basique pour ob- tenir l'acide voulu. 



   Le nitrile de départ est lui-même obtenu, de façon clas- sique, par réaction de   chlorométhylation   puis cyanuration. On peut représenter comme suit les diverses réactions citées pour ce pro- cédé II. (R4 étant de l'hydrogène) 
 EMI7.3 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
Divers exemples de préparation des acides substitués suivant l'invention sont donnas ci-après, ces exemples n'étant ce- pendant nullement   limitatifs.Dans   ces divers exemples, les étapes sont numérotées de manière à permettre une référence aux schémas dé- veloppés précédemment.      



  EXEMPLE 1 
 EMI8.1 
 Acide 3-chloro-4-(2-.butyloxhylacétigue 
 EMI8.2 
 
On prépare cet acide en suivant la méthode B du pro- cédé I, de la façon suivante., (1) On mélange 1285 gr de o-chlorophénol, 400 gr de soude et 4 litres d'eau. On refroidit par un bain de glace à une température d'environ   la    et on ajoute goutte à goutte en agitant vigoureusement 1260 gr (940 cc) de diméthylsufate On agite pen- dant 2 heures au reflux, on refroidit, on dilue par de l'eau, on sépare la phase organique inférieure et on extrait la phase aqueuse à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, à l'acide sulfurique dilué, puis à   l'eau,   on sèche sur du sulfate de magnésium et on distille.

   On obtient 1324 gr de 3-chloro-4-méthoxybenzène Eb: 59-61 /0,8 mm; n25D = 1,5423 Rendement - 93% (2) On mélange 142 gr de 3-chloro-4-méthoxybenzène, 150 gr de formaldéhyde à 40% et 400 ce d'acide acétique. La solution est portée à 90 C et maintenue pendant 4 heures et demie à cette température avec agitation et passage d'un courant d'acide chlorhy- drique gazeux sec. Après refroidissement, on sépare la phase orga- nique et l'on extrait plusieurs fois la phase aqueuse au benzène. 



  Les extraits organiques combinés sont lavés jusqu'à neutralité par une solution aqueuse glacée saturée de sel; on sèche sut sulfate de magnésium, on évapore et on rectifie sous vide. On obtient 118 gr 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 de   3-chloro-4-méthoxychlorométhylbenzène   Eb :110-120 /1,2 mm n25D = 1,5670 Rendement = 62% 
 EMI9.1 
 (3) 190 gr de 3-chloro-4-méthoxychlorométhylbenzène (1 mole) sont ajoutés goutte à goutte avec agitation à une solution de 53 gr de cyanure de sodium dans 300 cc de diméthylsulfoxyde. 



  Le mélange est chauffé au bain-marie à   35-40 C   pendant 2 heures et demie avec agitation. Après refroidissement, on dilue par de l'eau et on extrait à l'éther. La phase organique est lavée-par du HCl 6N et à l'eau, séchée sur sulfate de Mg, évaporée, et le résidu cris- tallise après peu de temps. On obtient 165 gr de 3-chloro-4-méthoxy- phénylacétonitrile. (Rendement : 91%; F  :56 C; Ebt 148-154 C/2mm), utilisé brut pour l'opération suivante. 



   (4) 690 gr de   3-chloro-4-méthoxyphénylacétonitrile   et 2500cc d'acide bromhydrique aqueux à 48% (d = 1,5) sont portés au reflux pendant 15 heures. On évapore l'acide bromhydrique sous vide et le résidu solide est filtré et lavé à l'éther de pétrole, On obtient 670 gr d'acide 3-chloro-4-hydroxyphénylacétique. 



   (Rendement 95%; F  : 104-106 C), utilisé brut pour l'opération      suivante. 



   (5) 670 gr d'acide   3-chloro-4-hydroxyphénylacétique,   2000 ce de méthanol et 0,8 gr d'acide p-toluènesulfonique sont por- tés au reflux une nuit. On évapore le maximum d'alcool, on dilue par -de l'eau, on extrait à l'éther, on sèche la phase éthérée sur sul- fate de magnésium et on évapore. Le résidu rectifié sous vide donne 
325 gr de 3-chloro-4-hydroxyphénylacétate de méthyle. 



   Eb : 124-130 /1 mm; n25D = 1,5482; Rendement :   45%.   



   (6) 100 gr de 3-chloro-4-hydroxyphénylacétate de mé- thyle (0, 5 mole), 67,5gr de bromure de 2-butényle (O,  5 mole) ,-   69   gr   de carbonate de potassium anhydre et 150 cc d'acétone sont portési 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 au reflux pendant 6 heures avec agitation vigoureuse. Après refroi- dissement, on dilue avec de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, au carbonate, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. La distillation du résidu donne 91,4 gr de 3-chloro-4-(2-butényloxy)phénylacétate de méthyle. 



  Eb : 160-164 /2 mm; n25D = 1,5300; Rendement =- 72% (7).50,8 gr de   3-chloro-4-(2-butényloxy)phénylacétate   de méthyle (0,2 mole), 22 gr de potasse caustique, 50 cc d'eau et 150 cc de méthanol sont portés au reflux pendant 2 heures. On évapore le méthanol, on dilue le résidu par de l'eau et de la glace et on acidifie par HCl à 20%. Le solide est filtré, lavé à l'éther de pé- trole et séché. Le produit brut, 39,8 gr (83%), est recristallisé dans un mélange benzène-éther de pétrole.

   F: 82-83  (benzène- éther de pétrole) 
C H Analyse centésimale % calc, 59,88 5,44 % trouvé 59,75 5,26' (8) A 8,85 gr d'acide 3-chloro-4-hydroxyphénylacétique (obtenu lors de l'étape (4) et recristallisé dans   l'eau,   F  = 107-   108 C),   5,6 gr de potasse caustique et 100 cc d'éthanol, on ajoute goutte à goutte   12,1   gr de bromure d'allyle à la température ordi- naire. On porte au reflux pendant 2 heures avec agitation. On refroi- dit, on filtre le sel formé et on évapore l'alcool sous vide.

   Le résidu est dilué par H20 et acidifié par HCl à   20%.   On filtre et on sèche le précipité. on obtient 6 gr d'acide   3-chloro-4-allyloxyphé-     nylacétique.   F  :   92-93    (éthanol-H20) ou (éther-éther de pétrole   35-40).   



   C H C1 Analyse centésimale   %   calc. 58,29 4,89 15,64 % trouvé 58,36 4,96 15,51 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 EXEMPLE 2 
 EMI11.1 
 Acide 3-méthoxy-4-allyloxyphénylacéticgie 
 EMI11.2 
 
On prépare cet acide par le procédé I-A. Les phases suivantes se référant à nouveau au schéma de réactions donné anté- rieurement pour cette méthode,certaines phases ayant été inversées ou groupées, (2) On mélange 124 gr de gaiacol (1 mole), 108 cc d'anhydride acétique et on ajoute rapidement 149 gr de chlorure de zinc. On porte au reflux pendant 3 minutes avec agitation et on verse le mélange encore chaud dans 800 cc d'eau.

   On extrait   à   l'éther,/      on lave la couche éthérée à l'eau, au carbonate à 5% et à l'eau, on 1      sèche, on évapore, Le résidu est rectifié sous vide et donne 93 gr de 3-méthoxy-4-hydroxyacétophénone qui se solidifie rapidement, i Eb   :122-132/0,6   mm ; F  115-116,5  (benzène)  s Renderrint -   28%. 



     (1)   A 160 gr de   3-méthoxy-4-bydroxyacétophénone   dis- sous dans 250 cc d'éthanol, on ajoute goutte à goutte en agitant, 59 gr de potasse dans 48 cc d'eau, puis goutte à goutte 148 gr de chlorure de benzyle. On porte au reflux pendant 3 heures en poursui- vant l'agitation. On évapore le maximum d'alcool et on dilue le ré- sidu par de l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à l'eau, à la soude à 10%, puis à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 219 gr 
 EMI11.3 
 de 3-méthoxy-4-benzyloxyac6toph6none. 



  F  : 81-82  (éther   isopropylique)t   Rendement : 89% (3) 43 gr de 3-méthoxy-4-benzyloxyacétophénone, 8 gr de soufre et 22 cc de morpholine sont portés au reflux pendant 16 heures. On ajoute ensuite une solution de 40 gr de aoude dans 70 cc      d'eau et on reflue une nuit. La solution est acidifiée par du HC1 concentré jusqu'à pH 1-2, puis extraite à l'éther et à la méthyl- 

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 éthyl cétone. La phase organique est extraite au carbonate à 10% et la phase aqueuse basique est acidifiée par du HCl à   50%,   On fil- tre le solide et on lave à l'éther de pétrole. On obtient 28,5 gr d'acide 3-méthoxy-4-benzyloxyphénylacétique. Rendement 62%;   F : : 97-99  (éthanol-eau).   



   (4   et,5)   100 cc de méthanol anhydre sont saturés par de l'acide chlorhydrique gazeux sec. On ajoute 10 gr d'acide 3-méthoxy- 4-benzyloxyphénylacétique et on porte au reflux une nuit. On éva- pore le maximum d'alcool, on dilue lerésidu avec de l'eau et on ex- trait à l'éther. La phase éthérée est séchée sur du sulfate de ma- gnésium et évaporée. Le résidu, rectifié sous vide, donne 4,4 gr   de 3-méthoxy-4-hydroxyphénylacétate de méthyle. Eb : 118 /0,5 mm; n25D = 1,5330; Rendement : 61,1%   (6) 10 gr de 3-méthoxy-4-hydroxyphénylacétate de mé- thyle (0,051 mole), 7 gr de carbonate de potassium anhydre, 6,2 gr de bromure d'allyle et 20 cc d'acétone sont portés au reflux pendant 6 heures avec agitation vigoureuse.

   On dilue avec de l'eau, on ex- trait à l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau, au carbonate, puis à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. Le résidu rectifié sous vide donne 9,4 gr de 3-méthoxy-4-allyloxyphé- nylacétate de méthyle. Eb :  160-161/2,5   mm; n25D = 1,5264; Rendement : 78%. 



   (7) 4,7 gr de 3-méthoxy-4-allyloxyphénylacétate de méthyle, 1,2 gr da potasse, 20 cc de méthanol et 5 ce d'eau sont portés au reflux pendant 2 heures. On évapore le maximum d'alcool, on dilue le résidu par de l'eau et de la glace, cn acidifie par du HCl à 20% et on filtre le solide. On obtient 3,3 gr d'acide 3-métho- 
 EMI12.1 
 xy-4-allyloxyphényl,acétique. po s µ1-82  (éther de pétrole-benzène)? Rendement   s 77%.   



   C H Analyse centésimale   %   calc. 64,85 6,35 % trouvé 64,62 6,24' 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
En utilisant la même technique de préparation, on a préparé les acides énumérés ci-après 
 EMI13.1 
 Acide 3méthoxy-4-2prapynyloxy)phdnylacétique 
 EMI13.2 
   F  : s 108,5-1090   
C H   'Analyse   centésimale % calculé 65,44 5,49 % trouvé   65,16   5,42 
 EMI13.3 
 Acide 3 -rc.éthoxy-4-2-butênyloXy?phnylcétique 
 EMI13.4 
 
 EMI13.5 
 Acide 3-mdthomy-4-m6tall.yloxyph6nylacétique 
 EMI13.6 
 EXEMPLE 3 
 EMI13.7 
 Acide 3-méthvl-4-allvloxyphénvlacétique 
 EMI13.8 
 
Cet acide est préparé suivant la méthode I-A.

   Les pha- ses de réaction suivantes sont numérotées de manière à permettre de se référer au schéma général donné pour cette méthode ; les trois premières phases, qui sont classiques, ne seront cependant pas détaillées. 



   (4) 170 gr d'acide 3-méthyl-4-méthoxyphénylacétique ( 1 mole) et 500 ce d'acide bromhydrique aqueux à 48% (d - 1,5) sont portés au reflux pendant 15 heures. On évapore l'acide bromhydrique sous vide et on laisse recristalliser le résidu. On filtre et on lave à léther de pétrole; on obtient 126 gr de l'acide 3-méthyl-4- 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 hydroxyphénylacétique (Rendement :   81%).   Ce produit peut être uti- lisé brut pour l'estérification ou être recristallisé dans l'eau (F : 119-121 ) (5) 95 gr de l'acide   3-méthyl-4-hydroxyphénylacétique   (0,67 mole), 0,12 gr d'acide   paratoluènesulfonique   et 280 gr de      méthanol sont portés au reflux pendant une nuit. On évapore le   ;   maximum d'alcool et on dilue le résidu avec de l'eau.

   On extrait à l'éther, on sèche la phase éthérée sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on rectifie le résidu sous vide. On obtient 84,5 gr de 3-méthyl-4-hydroxyphénylacétate de méthyle. 
 EMI14.1 
 



  Eb 149-1S1/2 mmi n- - 1,5341t Rendement s 82,8% (6) 45 gr de 3-méthyl-4-hydroxyphénylacétate de méthyle (0,25   mole),   34,5 gr de carbonate de potassium, 30,5 gr de bromure d'allyle et 100 cc d'acétone sont portés au reflux pendant 6 heures avec agitation vigoureuse. On dilue avec de l'eau et on extrait à   l'éther*   La phase éthérée est lavée à l'eau, au bicarbonate et à 1' eau. On sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on rectifie le résidu sous vide. On obtient 43 gr de 3-méthyl-4- 
25   allyloxyphénylacétate de méthyle. Eb : 138-140/1,5 mm; n25D= 1,5157; Rendement : 78,2%   (7) 11 gr de 3-méthyl-4-allyloxyphénylacétate de mé- thyle (0,05 mole), 2,8 gr de potasse, 2,5 cc d'eau et 25 cc de mé- thanol sont portés au reflux pendant 2 heures.

   On évapore le maxi- mum d'alcool, on dilue le résidu avec de l'eau et de la glace, on acidifie par du HCl à   20%   et on filtre la solide. On obtient 10,5 gr de produit brut qui, recristallisé deux fois dans un mélange benzène- éther de pétrole, donne 6,5 gr d'acide 3-méthyl-4-allyloxyphényl- acétique. Rendement 63,1%; F ;  65-67    (éther de pétrole-benzène). 



   C H Analyse centésimale % calculé 69,88 6,84 % trouvé 69,68 6,85 

 <Desc/Clms Page number 15> 

      
En utilisant la même téchnique de préparation, on a syn- thétisé les acides énumérés ci-après : 
 EMI15.1 
 Acide 3-méthyl-4-(2-butényl xy)phénylacétique 
 EMI15.2 
 F  : 86-87,5  (éther de pétrole-benzène) 
C H Analyse centésimale % calculé 70,88 7,32 % trouvé 70,52 7,28 
 EMI15.3 
 Acide 3-mêthyl-4-(2-propynyloxy)phénylacétique 
 EMI15.4 
   F  : : 94,5-95,5 (éther de pétrole-benzène)   
C H   .   



    Analyae   centésimale % calculé   70,57   5,92 % trouvé   70,58   5,84 
 EMI15.5 
 Acide 3-m6thyl-4-métallyloxyphénylacêtique 
 EMI15.6 
 F  108,5-110 (éther de   pétrole-benzène)   
C H Analyse centésimale %   calcule     70,88   7,32   %   trouvé 70,62   7,40   EXEMPLE 4 
 EMI15.7 
 Acide 3-chloro-5-bromo-4-allyloxyPhênylacétique 
 EMI15.8 
 
On utilise la méthode I-C, seules les phases 5 et 9 étant décrites. 



    @   

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 (5)8,35 gr de l'acide 3-chloro-4-hydroxyphénylacétique dissous dans 80 cc d'eau et 30 ce d'acide acétique sont traités par 4 gr de brome dans 30 cc d'acide acétique à 80% à la température ordinaire avec agitation. On filtre la solution et on recristallise le solide dans le méthanol aqueux. On obtient 7,1 gr (Rendement 
 EMI16.2 
 58,1%) de l'acide 3 -chloro-5-bromo-4-hydroxyphénylacétique, F  : 177-179  (9) 2,16 gr d'acide 3-chloro-5-bromo-4-hydroxyphényl- acétique et 1,12 gr de potasse caustique dans 20 cc d'éthanol sont traités par 1,45 gr de bromure d'allyle. On porte au reflux avec agitation pendant 2 heures, on refroidit, on filtre le sel et on évapore l'alcool sous vide. On dilue le résidu avec de l'eau et on acidifie par du HCl à 20%.

   Le précipité est filtré, séché et recris- tallisé dans un mélange éther-éther de pétrole (35-40). On obtient 
 EMI16.3 
 1,82 gr de l'acide 3-chloro-5-bromo-4allyloxyphénylacétique. 



  Rendement  63,6%   EXEMPLE 5 
 EMI16.4 
 Acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique 
 EMI16.5 
 
On prépare cette acide par la méthode II au schéma de laquelle les numéros des phases suivantes correspondent : (1) On mélange 128,5 gr de o-chlorophénol (1 mole), 138 gr de carbonate de potassium anhydre (1 mole), 121 gr de bromu- re d'allyle (1 mole) et 200 cc d'acétone. On porte le mélange au reflux pendant 6 heures avec agitation vigoureuse. Après refroidis- sement, on ajoute 200 cc d'eau et on   extrait &   l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, au carbonate, puis à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. La distillation du résidu donne 152,3 gr de   3-chloro-4-allyloxybenzène.   

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



  Eb: 60-65 /1   mm;   n25D =   1,538  1 Rendement   90,8%   (2) 168,5 gr de 3-chloro-4-allyloxybenzène (1 mole), 6,66 gr d'oxyde d'arsenic,   150   gr d'une solution de formaldéhyde à 40% et 400 cc d'acide acétique sont saturés par de l'acide chlorhy- drique gazeux sec. Le mélange est porté à 50 C pendant 4 heures, un léger courant de HCl étant maintenu dans le milieu réactionnel. On refroidit et on extrait au benzène. La phase organique est lavée de nombreuses fois à l'eau glacée saturée de sel jusqu'à neutralité des eaux de lavage. La phase benzénique est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est rectifié sous vide 
 EMI17.1 
 et donne 143,2 gr de 3-chloro-4-allyloxychlorométhylbenzène. 



  Eb s 122-130 /1 mm: 25 = 1,5607: Rendement 66% (3) 217 gr de 3-chloro-4-allyloxychlorométhylbenzêne, (1 mole), 53 gr de cyanure de sodium et 250 cc de diméthylsulfoxyde sont portés à 35-40  pendant 2 heures et demie avec agitation. Le mélange est refroidi, dilué avec de l'eau et extrait plusieurs fois à l'éther. La phase éthérée est lavée par de l'acide chlorhydrique 
6N, puis à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. 



   La distillation du résidu donne 162,2 gr de   3-chloro-4-allyloxyphé-     nylacétonitrile,   
Eb 142-150 /1mm; n25D=   1,5493:   Rendement : 78,3% (4) 103,7 gr de 3-chloro-4-allyloxyphénylacétonitrile dans 500 cc d'éthanol, 100 gr de potasse et 100 cc d'eau sont por- tés au reflux pendant 4 heures. On évapore le maximum d'alcool, on on dilue le résidu avec de l'eau et de la glace et/acidifie par du   HCl à     20%.   On filtre le solide et on lave à l'éthor de pétrole. 



   On obtient 91,5 gr (Rendement :  81%)   de l'acide, recristallisé dans   léthanol   aqueux ! F  92-93 . 



   C   H   C1 
Analyse centésimale % calculé 58,29 4,89 15,64 % trouvé 58,42 4,93   15,55   

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
En utilisant les mêmes procédés de préparation, on a synthétisé les. acides énumérés   ci-après :   
 EMI18.1 
 Acides 3-chloro-4-(2-propynyloxy)phênylacêtique 
 EMI18.2 
 F  101-102  (éther de pétrole-benzène) 
C H Analyse centésimale % calculé 58,81 4,04 % trouvé   58,73   3,95 Acide 3-chloro-4-métallyloxyphénylacétique 
 EMI18.3 
 F  77,5-78,5 (éther de pétrole-benzène) 
C H C1 Ahalyse centésimale % calculé 59,88 5,44 14,73 % trouvé 60,09 5,49 14,38 
Aucun des acides décrits ou de leurs sels n'a été dé- crit jusqu'à présent dans la littérature.

   Ils sont destinés à être utilisés seuls ou en combinaison avec un ou d'autres agents ayant un effet thérapeutique similaire ou différent. 



   On donne ci-après un certain nombre de résultats pharmacologiques obtenus avec des acides suivant l'invention, com- parativement avec des produits connus. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 



  TABLEAU 
 EMI19.1 
 
<tb> Produit <SEP> LD50 <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> essayé <SEP> souris <SEP> per <SEP> os <SEP> test <SEP> Sigmund
<tb> 
<tb> 
<tb> rats <SEP> per <SEP> os <SEP> inject.I-P <SEP> acide <SEP> acétique
<tb> 
<tb> 
<tb> @ <SEP> mqr/kq <SEP> 75 <SEP> mqr/kq
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> I <SEP> 1100 <SEP> 25
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Aspirine <SEP> 1500 <SEP> 75
<tb> 
<tb> 
<tb> Propoxyphen,

   <SEP> HC1 <SEP> 300 <SEP> @ <SEP> 30
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> II <SEP> @ <SEP> 99
<tb> 
<tb> 
<tb> III <SEP> @ <SEP> >400
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> IV <SEP> 110
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> V <SEP> 85
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> VI <SEP> 1400
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> VII <SEP> 90
<tb> 
 I Acide   3-chloro-4-allyloxyphénylacétique   II Acide   3-chloro-4-propargyloxyphénylacétique   III Acide 3-méthyl-4-crotyloxyphénylacétique IV Acide 3-chloro-4-métallyloxyphénylacétique V Acide 3-méthoxy-4-allyloxyphénylacétique VI Acide 3-méthyl-4-propargyloxyphénylacétique VII Acide   3-méthoxy-4-propargyloxyphénylacétique  

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. A titre de composés nouveaux utilisables en théra- peutique, les acides p-alkényloxy-, p-alkynyloxy- et p-cycloalkényl- oxyphénylacétiques substitués représentés par la formule générale (I) : EMI20.1 dans laquelle R1 représente un radical non saturé alkényle, alkynyle, ou cycloalkényle, R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle alkényle inférieur, inférieur,/ halogène ou alkoxy inférieur, R2 et R3 pouvant) être iden- tiques ou différents, l'un des R2et R3pouvant aussi être de l'hy- drogène, et R4 représente de l'hydrogène ou un alkyle inférieur-, ainsi que les sels de ces acides.
    2. Procédé de préparation des acides p-alkényloxy-, p-alkynyloxy- et p-cycloalkényloxyphénylacétiques substitués de la formule (I), dans lequel un acide p-hydroxyphénylacétique mono ou disubstitué sur le cycle en position 3 ou 3 et 5, et éventuellement substitué par un groupe alkyle en a du groupement carboxylique, re- présenté par la formule : EMI20.2 dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification donnée dans la revendication 1, est soit alkylé directement en position 4 par un halo- génure d'alkényle, d'alkynyle ou de cycloalkényle, soit estérifié, alkylé en position 4 et rehydrolysé en acide.
    3. Procédé de préparation des acides p-alkényloxy-, EMI20.3 p-alkynyloxy- et p-cycloalkényloxyphénylacétiques substitués de la <Desc/Clms Page number 21> @ formule (I), dans lequeun p-alkényloxy-, p-alkynyloxy- ou p-cyclo- alkényloxyphénylacétonitrile de la formule EMI21.1 dans laquelle R2,R3 et R4 at la signification donnée dans la revendi- cation 1 est hydrolysé en milieu acide ou basique pour obtenir l'acide désiré.
    4-. Les acides p-alkényloxy-, p-alkynyloxy" et p-cycloalké- nyloxyphénylacétiques substitués, leurs sels et leur préparation, comme décrit ci-dessus.
    5. Utilisation des acides p-alkényloxy-, p-alkynyloxy- EMI21.2 et p-oyaloalkényloxyphénylacëtiques substitués et de leurs sels, à titre de produits pharmaceutiques, en particulier comme agents antipyrétiques, anti-inflammatoires, analgésiques et antispasmo- diques, utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques ayant un effet similaire ou différent.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3026402A1 (de) * 1980-07-11 1982-02-04 Syntex Corp., Palo Alto, Calif. Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE3026402A1 (de) * 1980-07-11 1982-02-04 Syntex Corp., Palo Alto, Calif. Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen

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