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"Acides phénylacéthydroxamiques et phénoxyacéthydroxamiques substitués"
La présente invention concerne la synthèse et les appli- cations à l'industrie pharmaceutique des acides phénylacéthydroxami- ques et phénoxyacéthydroxamiques substitués. Les composés de ce genre répondent aux formules générales suivantes (I et II).
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où R représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou alcoxyle.
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Dans celte formule , R1. R2, R3 peuvent désigner de l'hydrogène, un radical alcoyle, un radical alcoxyle, un halogène, simultanément 'ou non, tandis que R4 et R5 désignent de l'hydrogène ou un radical alcoyle, par exemple méthyle ou éthyle. R1 et R2 peuvent également former un cycle polyméthylénique (par exemple comme dans l'hydrin- dène et la tétraline).
La demanderesse a découvert que ces composés ont une activité analgésique, antiinflammatdire, tranquillisante et
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hypocholesterolemiante.
Les composés suivants constituent quelques exemples de
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produits actifs répondant a la formule générale It acide p-isoamyl phénylaçéthydroxamique acide p-n-propylphénylacéthydroxamique
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acide p-cyc...lohexylphénylacéthydroxamique acide p-isobutoxyphénylacéthydroxamique acide p-n-amy-lo-x-y-ph6nylacéthydroxamique acide p-isobutylphénylacéthydroxamique acide p-tertbutylphénylacéthydroxamique acide p-tertamylphénylacéthydroxamique
Les produits ci-dessous illustrent la formule générale II (cette liste n'est pas limitative):
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acide 0( -éthyl-(4-indanoxy;acéthydroxamique acide 0( -éthyl-(4-chlorophénoxy)acéthydroxamique acide 0(-éthyl-(2.3-diméthylphénoxy)acé'thydroxamique acide d -éthyl-(2,3,5-trimétüylphénoxy)acéthydroxamique
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acide [alpha] -éthyl-(2-éthylphénoxy)acéthydroxamique acide ci -éthyl-(2,4-dichlorophénoxy)acéthydroxamique
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acide ol -éthyl-(4-bromophénoxy)acéthydroxamique acide od -diméthyl-(3,4-diméthylphénoxy)acéthydroxamiqus acide 0( -méthyl-(4-méthoxyphénoxy)acéthydroxamiqus acide o -4-sec.butylphé.-ioxyacéthydroxamique acide ,a -diméthyl-(4-chlorophénoxy)acéthydroxamiqua
En ce qui concerne la préparation des acides, suivant l'invention, on part, pour les composés de la formule (I),
d'un halogénure de p-alkylbenzyle que l'on condense avec un cyanure alcalin pour obtenir le p-alkylphénylacétonitrile correspondant que l'on traite par un acide, tel que l'acide sulfurique, et un
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alcool pour obtenir le p-alkylphén lacétate correspondant qua l'on fait réagir à l'état brut sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correepondant.
Dans le procédé de préparation des acides de la formula (II), un phénate de métal alcalin substitué est condensé avec les acides o( -halogénocarboxyliques aliphatiques C2 à C4 ou avec les esters de ces acides pour obtenir l'ester correspondant que l'on fait réagir sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant.
Dans un cas particulier d'application du procédé pour les acides de la formule (II), un phénate de K substitué est conden- sé avec les acides p( -halogénocarboxyliques aliphatiques C2 à C4 pour former l'acide phénoxyacétique substitué correspondant, on forme ensuite un ester alcoylique de cet acide que l'on fait réagir sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant,
Dans un autre cas particulier d'application du procédé pour les acides de la formule (II), un phénate de Na substitué est condensé avec les esters alcoyliques, tels qu'éthyliques ou méthyli- ques,
des acides o(-halogénocarboxyliques aliphatiques C2 à C4 pour
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former l'ester correspondant que l'on fait réagir avec l'hydroxylani- ne pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant.
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Les procédés de préparation seront décrits plus en détails ci-après.
Méthode de préparation des composés de formule généraleI
On part d'un chlorure de p-alkylbenzyle (I) (obtenu par chlorométhylation d'un p-alkylbenzène), lequel est condensé avec un cyanure alcalin pour donner le p-alkylphénylacétonitrile corres- pondant (2);
ce dernier corps traité par l'acide sulfurique et un alcool (méthanol, éthanol ou propanbl) conduit au p-alkylphénylacé- tate correspondant (3) que l'on fait réagir à l'état brut sur l'hydroxylamine pour obtenir l'ecide phénylacéthydroxamique corres- pondant (4)
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Exemple 1
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Préparation de l'acide n-tertbutylphénylacéthydroxamique
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a) A une solution de 15,5 g de NaCN dans 15 cc d'eau, on ajoute en 30 minutes une solution de 45 g de chlorure de p-tertbutylbenzyle [point d'ébullition (3 mm/Hg): 88-89 ; obtenu par chlorométhylation
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du tertbutyltenzène) dans 45 ce d'éthanol.
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Le mélange ainsi obtenu est chauffé au reflux @@@ 4 heures, puis refroidi; le précipité inorganique est filtré lavé avec un peu d'alcool. L'alcool du filtrat est alor dis@@@@é, le résidu repris dans l'éther est lavé à l'eau et sécné sur du sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther, on distille sous pression réduite et on recueille le p-tertbutylphénylacétoni- trile, point d'ébullition (16 mm): 149-152). b) Mélanger sous agitation et en refroidissant 20 g (25 ml) de métha- nol et 20 g (10,9 ml) d'acide nulfurique concentré. Placer ensuite 17,3 g de p-tertbutylphënylacétonitrile et chauffer le tout à reflux pendant 10 heures. Refroidir et verser le mélange réactionnel aans un mélange eau-glace.
Séparer la couche organique, la sécher sur MgSOt et distiller le méthanol. On obtient ainsi à l'état brut le p-tertbutylphénylacétate de méthyle qu'or n'isole pas. b) Dissoudre à part 5 g de /la dans 150 ml de méthanol absolu et 7 g de MH20H-HC1 dans 100 ml de méthanol absolu. Mélanger les deux solu- tions et filtrer le précipité de NaCl formé.
Au filtrat obtenu, ajouter le p-tertbutylphénylacétate de méthyle brut et chauffer à reflux pendant 1 heure.
Après refroidissement, acidifier par HC1 à 20% et recueillir le pré- cipité d'acide p-tertbutylphénylacéthydroxamique formé.
Recristalliser dans l'acétone et recueillir le produit blanc d'un point de fusion de 115-118 . Le produit dissous dans le méthanol donne une coloration rouge-vin avec le chlorure ferrique (test des acides hydroxamiques).
Analyse élémentaire : trouvé C : 69,2H : 8,4 N : 6,68 le calcul donne C : 69,5 H : 8,21 N :6,76 Exemple 2
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Préparation de l'acide p-n-bUtYTphénvlacéthydroxamique On suit la même technique à partir du n-butylbenzène
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ester correspondant non isolé
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Point de fusion: 149-151 ; coloration rouge-vi avec FeCl3 Analyse élémentaire: trouvé : C : 69,42 et 69,43 H : 8,48 et 8,42
N : 6,68 et 6,80 Calculé : C : H : N : Par la même technique à partir de l'alkylbenzène adéquat, on a préparé les acides suivants:
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P.F.: 148-50*; coloration rouge-vin avec FE13 Analyse élémentaire: trouvé :
C : 70,52 et 70,33 H: 8,56 et 8,58 --- N: 6,33 et 6,35 Calculé C: 70,58 H: 8,59 N: 6,33
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acide p-isobutylpit4nylacéthydroxami¯que:
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P.F.: 145-6 ; coloration rouge-vin avec FeC13
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acide p-isoamylphènylacéthYdroxdmique:
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P.F.: 152 ;coloration rouge-vin avec FeC13
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acide n-isopropvlphénylacthvdroXamiQue:
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P.F.s 138-41 coloration rouge avec FeCl3
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acide p-n-propvlphénylacéthydroxamigue:
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P.F.: 140 ; coloration rouge-vin avec FeC13
Aucun de ces acides hydroxamiques n'avait encore été décrit jusqu'à présent dans la littérature. Ils sont destinés soit seuls, soit mélangés avec d'autres composés, à la préparation de produits pharmaceutiques.
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METHODE DE PREPARATION DES COMPOSES ut! FORMULE GENELE II A) en milieu aqueux
Un phénate de K (1) substitué est condensé avec les
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acides p(-halogénocarboxyliques aliphatiques (C2 à C4) pour former l'acide phénoxyacétique substitué correspondant (2). On forme en- suite l'ester méthylique (3) de l'acide que l'on fait réagir sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant (4).
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Un exemple d'une telle préparation est donnée ci-après: Exemple 3
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Acide" -éthYl-(2.3-diméthylphpnoxy)acéthYdroxamiQue
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a) A une solution de 24,4 g de 2,3-diméthylphénol dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 26,2 g de KOH dans 20 ml d'eau, et ensuite
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33,4 g d'acide oC-bromobutyrique.
Le mélange est chauffé à reflux pendant une heure; le KBr précipite dès le début.
Après refroidissement, diluer avec H20, acidifier avec HCl à 20%, extraire le précipité ou l'huile à l'éther et traiter l'éther au bicarbonate à 5%. Après acidification, filtrer le préci- pité qu'on recristallise dans l'eau-alcool @1. On obtient ainsi
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l'acide *(-éthyl-(2,3-diméthylphénoxy) acétique d'un point de fusion de 103-104 . b) 20,8 g de l'acide précédent dans 34 ml de méthanol et 3 ml de H2S04 concentré sont portés au reflux pendant 5 heures. Après re- froidissement et dilution avec H20, on extrait à l'éther. La phase organique est alors lavée au carbonate puis à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium.
L'éther est chassé et le résidu distillé sous pression réduite. On obtient ainsi le -éthyl-(2,3-diméthylphénoxy) acétate de méthyle d'un point d'ébullition (4 mm) de 134-135 . c) Dissoudre à part 5 g de Na dans 150 ml de méthanol absolu et 7 g
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de NH20li.HCI dans 100 ml de méthanol absolu.
Mélanger les deux solutions et filtrer le précipité de NaCl. Ajouter au filtrat 24 g dé fl(-éthyl-(2 ,3-diméthylphénoxy) acétate de méthyle et porter à reflux pendant une heure.
Refroidir, acidifier par HCl à 20% et filtrer l'acide hydroxamique obtenu.
Recristalliser dans un solvant approprié (acétone ou benzène). On
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obtient ainsi l'acide 0-thyl-(2,3-diraéthylphénoxy)acéthydroxamique joue forme d'aiguilles incolores; P.F.: 122 ; coloration rouge-vin avec ieCl3.
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B) en milieu non aqueux
Un phénato de Na (1) substitué formé par l'éthoxy Na dans l'alcool absolu est condensé avec les esters éthyliqu @ méthyliques des acides [alpha] - halogéno carboxyliques aliphatique- (C2 à C4) pour former l'ester correspondant (2). Ce dernier réagit ensuite avec l'hydroxylamine pour donner l'acide hydroxamique (@) correspondant.
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Des exemples de cette préparation en milieu non aqueux sont donnés ci-après.
Exemple Acide p-tertbutylphénoxyacéthydroxamique
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Dissoudre 7,2 g de Na dans 200 ml d'éthanol absolu, y ajouter 46 g de p-tertbutylphénol et ensuite 38 g de chloracétate d'éthyle.
Chauffer 1 heure à reflux ; le NaBr précipite dès le début de la réaction. Distiller alors l'alcool, diluer avec H20 et extraire 2 fois l'éther. Laver l'éther au carbonate à 10%, puis à l'eau, et sécher sur du sulfate de magnésium. Evaporer l'éther et distiller ensuite sous pression réduite.
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.On obtient ainsi le p-tertbutylphénoxyacétate déthyle d'un point d'ébullition de 180-182 /15 mm. b) Dissoudre à part 5 g de Na dans 150 ml de méthanol absolu et 7 g de NH2OH.HCl dans 100 ml de méthanol absolu. Mélanger les deux solutions et filtrer le précipité de NaCl forme. Au filtrat obtenu, ajouter 23,6 g de l'ester ci-dessus et chauffer 1 heure à reflux.
Après refroidissement, acidifier par HC1 à 20% et recueillir le précipité formé. Recristalliser dans le benzène ; obtient ainsi l'acide p-tertbutylphénoxyacéthydroxamique d'un point de fusion de 149 - coloration rouge avec FeC13.
Exemple 5
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Acide, -diméthyl(p-bromophénaxv) acéthydroxamique On suit la même technique à partir du p-bromophénol.
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aiguilles incolores; P.F.: 125-126 - coloration rouge-vin avec FeC13 Analyse élémentaire: calculé : C : 43,79 H : 4,4 N: 5,11
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trouvé t C: 44,58-44,36 H: 4,49-4,69 N: 5,15-5,24
REMARQUE
Pour des questions de rendement et de difficultés d'iso- lement des esters (2), il est parfois utile d'isoler les acides aryloxyacétiques. On reforme à nouveau les esters (2) en chauffant avec un alcool en présence d'acide sulfurique.
Autres Exemples (liste non limitative)
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acide ( -êthyl-,3-diméthylphénoxy)-acéthydroxamiçus acide -éThyl-(2,<4-dinéthylphénoxy)-acéthydroxamique acide -êthyl-(2,5-diméthyiphénoxycéthydroxamique
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acide ot -éthyl-(2,6-diméthylphénoxy)-acéthydroxamique acide -éthyl-(3,4-diméthylphénoxy)-acéthydroxamique acide ot-éthyl-(3,5-diméthylphénoxy)-acéthydroxamique acide Il -éthyl-(2,3,5-triméthylph-noxy)-acéthydroxamique acide c -é.hyl-(2-éthylFhénoxy)-acéthydroxamique acide / -éthyl-(3-éthylphènoxy)-acéthydroxamique acide o -éthyl-(4-chlorophénoxy)-acéthydroxamique acide d -éthyl-(4-bromophénoxy)-acéthydroxamique acide -éthyl-(4-fluorophénoxy)-acéthydrcxamique acide -éthyl-(4-méthoxyphénoxy)-acéhydroxamique acide d-dimêthyl-(2,3-diméthylphnoxy)
-acéthydroxamique acide(o(-Cimêthyl-(2,4-diméthylphënoxy)-acéthydroxamique acide d-dimêthyl-(2,5-diméthylphênoxy)-acéthydroxamique acide(l-diméthyl-(2,6-diméthylphênoxy)-acéthydroxanique acidelo(-diméthyl-(3,4-dimêthylphénoxy)-acézhydroxamique acided,o(-diméthyl-(3,5-diméthylphénoxy)-dcéthydroxamique acidei,diméthyl-(2,3,5-triméthylphénoxy)-acéthydroxamique acide dt-diuéthyl-(2-éthyl)-acéthydroxamique acide,(,(-diméthyl-(3-éthyl)-acêthydroxamique acide d -dimêthyl-(4-chlorophénoxy)-acéthydroxamique acide ,-diméthyl-(4-bromophénoxy)-acéthydroxamique acide.(,Z -diméthyi-(4-fluorophénoxy)-acéthydroxamique acide,(-diméthyl-(4-métho:
yphénoxy)-acéthydroxamique
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acide 4-tertamylphénoxyacéthydroxamique acide 4-isopropylphénoxyacéthyarxamique
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acide 4-isobutylphênoxyacétrydroxamique
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Aucun de ces acides hydroxami;ues n'a été décrit jusqu'à
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présent dans la littérature. Ils sont destinés à servir soit seila, soit mélangés avec d'autres substances, à la préparation de produits pharmaceutiques.
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RESULTATS PHARMACOLO-UIQUES
La toxicité aiguë des divers composés étudiés s'est révélée faible, la LD 50 ne dépassant pas 1.200 à 2. 000 mg/kg chez la souris.
Diverses activités pharmacologiques ont pu être mises en évidence, parmi lesquelles il faut mentionner les pouvoirs anti- phlogistiques, analgésiques, tranquillisants et hypocholestérolé- miants.
En ce qui concerne les pouvoirs analgésiques, antiphlo- gistiques, certains de ces acides hydroxamiques, et parmi eux l'acide p-isobutylphénylacéthydroxamique, ont montré une activité largement supérieure à celle de l'acide acétylsalicylique, dans les tests classiques :
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Test à la 2-phényl-li4-benzoquinone: E. Siegmund, R. CadmuS et Go Lu.
Tests de S. Garcat: Kaolin à 10% injecté par voie intrapédieuse.
Test de Benitz et Hall: abcès à la carragénine.
REVENDICATIONS -----------
1. A titre de nouveaux composés utilisables en théra- peutique , les acides phénylacéthydroxamiques substituée ',de la for- mule :
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dans laquelle R représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou alcoxyle.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.