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"Procédé de préparation de dérivés d'aminopropanol N-substitué de forme érythro".
Le présente invention concerne un procédé de prépa-
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ration d'aminopropanol 1-(p-hydDoxyphényl)-2-substitué de forme érythro (1), répondant à la formule générale :
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(dans laquelle R représente un groupe benzyle -CH2,C6H5ou phénoxy -O-C6H5).
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On aait quo lec chlorhydratos des composée dont les formules générales contiennent la substituant R, sont médicale- ment très utiles comme vasodilatateurs, antispasmodiques, etc,
Parmi les procédés de préparation d'aminopropanol N-substitué, on cannait déjà les suivants ; 1) Les réductions catalytiques du chlorhydrate ou du bromhydrate d'am/inopropanone p-benzyloxyphényl-2-substituée (1) lorsque R représente -CH2,C6H5 (Brevet Américain 2.661.373, Brevet Anglais 669.574, Brevet Français 968.273, Brevets Japonais 199.057 et 211.347) et lorsque R représente -O-C6H5 (Brevet Anglais 800.718 et Brevet Japonais 279,130).
2) Les réductions catalytiques de 1-(p-hydroxyphényl)-2-aminopro- ,panone avec de l'oxyde de platine en présence de benzylacétone ou de phénoxyac6tone lorsque R représente -CH2C6H5 (Brevet Allemand 815.043 et Brevet Japonais 199.057) et lorsque R re- présente -O-C6H5 (Brevet Japonais 269.965).
3) Les réductions, avec l'oxyde de platine, du l-(p-hydroxyphényl) -2-aminopropanol (1) et les produits réactionnels avec les acétones substituées respectives indiquées sub 2) lorsque R représente -CH2.C6H5 (Brevet Américain 2.661.373, Brevet Anglais 669.574 et Brevet Japonais 199.057) et lorsque R représente -O-C6H5 (Brevet Japonais 269.965 et "Rec. trav. chim." 78, 22 (1959),
Les composés obtenus par ces procédéa connue sont constitués de quatre types de stéréoisomères par suite de la présence de trois atomes de carbone asymétriques (repère ") comme indiqué à la formule générale (I), en particulier le mélange des formes érythro et alloérythro.
Etant donné que, parmi ces deux types de stéréoisomères, seule la forme érythro est médicalement utile, un procédé permettant de séparer la forme érythro utile du mélange contenant la forme alloérythro, est très important pour maint-enir la pureté de la qualité. Les
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procédés suivants sont bien connus :La recristallisation répé-
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tée du sol d'aminopropanol 1-(p-hydroxyphényl)-2-subatitud (1), ainsi que la adparation (basée sur la différence de solubilité vis-à-vis d'un solvant) nous forme d'uno banc libre do co composé.
Ces procèdes ont été décrits dans le Brevet Américain 2.661.372, le Brevet Anglais 669,575 et le Brevet Japonais 214.902 lorsque R représente -CH2.C5H5
La Demanderesse a examiné différents procédés de séparation des formes érythro et alloérythro du mélange d'amino-
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propanol 1-(p-hydroxyphdnyl)-2-subatitu6 (1) et elle a noté que ces deux formes d'aminopropanol 1-(p-benzyloxyph6nyl)-2- substitué comportant un groupe benzyle en position p-, présen- taient une remarquable différence de solubilité vis-à-vis des alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol, en observant la solubilité extrêmement limitée de la forme 6rythro vis-à-vis des alcools inférieurs.
De ce fait, cette forme érythro est. très aisément séparée du mélange, ce qui démontre la haute supériorité du procédé vis-à-vis du procédé connu, pour obtenir une séparation simplement sous forme de base libre en utilisant la différence de solubilité via-à-vis du méthanol.
On a préparé l'aminopropanol l-(p-bonzyloxyphényl)-
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2-substitué (1) à partir de 1-tp-hydroxyphényl)-2-aminopropanol (1) comme matière première en utilisant la nouveau procédé sui- vant:
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On a chauffé des moles égales de 1-(p-hydroxyphényl)- 2-aminopropanol (1) et l'acétone substituée mentionnée ci-dessus dans de l'éthanol, puis on y a ajouté une quantité calculée d'alcoolate de sodium puis du chlorure de benzyle et l'on a chauffé à reflux pendant 1-2 heures et l'on a éliminé les cris- taux formés de chlorure de sodium.
Après addition d'un borohy- drure alcalin au'mélange, la réaction s'est déroulée à la tem- pérature ambiante et, après avoir laissé reposer pendant une nuit,
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-seuls des cristaux blancs de la rorm ê1hd.dd.l'aminopropanol 1-(pbenzyloxyphényl)-?.-substitu (1) se sont séparas par cris- tallisation. Le rendement était de 40-45%.
D'autre part, on a obtenu la forme alloérythro en Bêchant la liqueur more sous pression réduite, puis en proo6. dant à une extraction à l'éther et en éliminant le solvants De la aorte, on peut aisément obtenir une séparation entre les deux formes. On dissout la forme érythro séparée dans de l'alcool, puis on procède à une réduction catalytique et l'on peut obtenir la forme érythro très pure d'aminopropanol
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1-(p-hydroxyph6nyl)-2-subatitu6(l) avec un rendement de 92-95t.
On transforme la base obtenue en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique gazeux dans de l'acétone,
Le procédé de la présente invention est exprimé par les formules suivantes :
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On donnera ci-après quelques exemples de la présente invention : Exemple 1
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1-lp-hydroxyphényl)-2-(a-méthyl -y-phényl propylamino)- propanol (1).
On dissout 4,2 g de 1-(p-hydroxyphényl)-2-amino- propanol dans 40 ml d'éthanol, on chauffe à reflux pendant 3 heures avec 3,8 g de benzylacétone et 10 ml de benzène-anhy- dride, et l'on élimine le solvant par diatillation, On dissout la substance huileuse obtenue dans 50 ml d'éthanol contenant 1,7 g d'6thylate de sodium et l'on chauffe à reflux pendant 2 heures après addition de 3,2 g de chlorure de benzyle.
Par filtration, on sépare les cristaux de chlorure de sodium et, au filtrat, on ajoute 2,0 g de borohydrure de sodium.
Après avoir laissé reposer pendant une nuit, on obtient 4,3,g de cristaux blancs de la forme érythro du 1-(p-benzyloxyphényl)-2-
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(a-m6thyl,-Y-ph6nyloopropyldmino)-propanol (1) d'un point de fusion de 133-134 C.
L'analyse élémentaire de ce composé, sous forme de C26H31NO2, est donnée ci-après :
Calculé : C 80,17%, H 8,02%, N 3,60% Trouvé ;C 80,26%, H 7,73%, N 3,66%
Lorsqu'on réduit cette forme érythro du 1-(p-benzyl-
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oxyphényl)-2-(-méthyl-y..phényl-P!opylamino-propanol (1) avec du nickel de Raney dans du méthanol, on obtient la forme érythro du 1(p-hydroxyphényl)-2-(n-métbyl-Y-phénylpropylamino)-prapanol (,1) d'un point de fusion de 109-1100C, avec un rendement de 95%.
L'analyse élémentaire de ce composé, sous forme de C19H25NO2, est donnée ci-après :
Calculé : C 76,22%, H 8,42%, N 4,68%
Trouvé : C 75,99%, H 8,40%, N 4,42%
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Lorsqu'on dissout ce composé dans de l'acétone et lorsqu'on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux sec, on obtient des cristaux blancs. Après recristallisation de ces cristaux dans un mélange de méthanol et d'acétone, on obtient la forme érythro du chlorhydrate de 1-(p-hydroxyphényl)-2-
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(a-méthyl-Y-phényl-propylamino)-propanol(1) d'un point de fusion de 224 C, avec un rendement'de 90%.
L'analyse élémentaire de ce composé, sous forme de C19H25NO2HCL est donnée ci-après !
Calculé : C 67,94%, H 7,50%, N 4,17%
Trouvé : C 69,06%, H 7,65%, N 3,99%, Exemple II
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1-(p-hydroxyphényl)-2-(a-méthyl-0-ph6noxy-éthylamino)- propanol (1).
On dissout 4,3g de 1-(p-hydroxyphdnyl)-2-amino-propAnol (1) dans 40 ml d'éthanol, on chauffe à reflux pendant 3 heures avec 3,8 g de phénoxyacétone et 10 ml de benzène-anhydride, puis on élimine l'éthanol par distillation. On dissout la substance huileuse résiduelle dans 50 ml d'éthanol contenant 1,7 S d'thylato de sodium et l'on chauffe à reflux pondant 2 heures avec 3,2 g de chlorure de benzyle. Par filtration, on sépare les cristaux formés de chlorure de sodium. Après addition de 2,0 g de borohydrure de potassium au filtrat et après avoir laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante, on obtient 4,0 g de la forme érythro cristalline de
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1-(p-benzyloxyphényl)-2-(a-méthyl-s-phénoxy-éthylaminoprapanol (1).
Le point de fusion de ce composé est de 127 C et l'analyse élé- mentaire, sous forme de C25H29N03, est donnée ci-après :
Calculé : C 76,69%, H 7,47%, N 3,58%
Trouvé :C 76,50%, H 7,54%, N 3,60%
On dissout 3,4% de ce 1-(p-benzyloxyphényl)-2-(a-méthyl-
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0-phénoxy-éthylamino)-propanol cristallin (1) dans'150 ml de méthanol chaud et l'on effectue la réduction catalytique à la température ambiante après avoir ajouté 1,0 g de nickel de Raney. Lorsqu'on sépare le catalyseur par filtration et que l'on distille le méthanol sous pression réduite, on'obtient 2,6 g d'une substance huileuse incolore.
Lorsqu'on dissout cette substance huileuse dans 10 ml de méthanol chaud à 60% et lorsqu'on la laisse reposer pendant une nuit à la tempéra- ture ambiante, une forme érythro blanche du l-(p-hydroxyphényl)-
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2-(n-mêthyl-g-phénoxy-éthylamina)-propanol (1) se sépare par cristallisation.
Le point de fusion est de 112-1140C, la quantité obtenue est de 2,47 g et le rendement est de 95%, L'analyse élémentaire de ce composé, sous forme de C18H23NO3, est donnée ci-après :
Calculé C 71,73%, H 7,69%, N 4,65% Trouve ;
C 71,45%, H 7,80% N 4,68%
Lorsqu'on dissout cette forme érythro dans do l'acé- tone et que l'on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux, on obtient des cristaux blancs du chlorhydrate de 1-(p-hydroxy-
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ph6nyl)-2-( -in6thyl-0-ph6noxy-6tllylamino)-propanol (1), Aprèn avoir recristallisé ces cristaux bruts dans 'le mélange do méthanol et d'acétone, on obtient des cristaux purs, le point de fusion est de 204-205 C et le rendement est do 92%,
L'analyse élémentaire de ce composé, sous forme de
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C18li3N03i1C1, ont donnée ci-aprén s Calculé : C 63,99%, H 7,16%, N le,15% Trouvé :C 63,85%, H 7,30% N 4,20%,