BE525695A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
PERFECTIONNEMENTS A DES COMPOSES CHIMIQUES PRESENTANT UN INTERET THERAPEUT IQUE.
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques offrant un intérêt thérapeutique et leur préparation.
On a trouvé que des composés de la formule générale (1) administrés par voie buccale à des souris infectées de Schistosoma mansoni exercent une certaine activité mise en relief par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la veine porte, leur accumulation dans le foie et leur destruction finale par phagocytose.
EMI1.1
Dans cette formule, 11 est un indice de 4 à 9, de préférence de 6 à 9. Les composes peuvent se présenter sous la forme de sels acides d'addi- tion, un sel approprié étant par exemple le chlorhydrate.
La présente invention, sous un de ses aspects, comprend les composes de la formule (I) et leurs sels acides d'addition.
Les composés de la formule générale (I) peuvent être préparés par un certain nombre de voies synthétiques. En général, suivant un autre aspect de la présente invention, on les prépare à partir de composés de la formule générale (II) dans laquelle Z est un groupe pouvant être transformé en un grou- pe amino.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Des procédés permettant d'introduire un groupe para-amino dans des composés aromatiques sont connus dans la partie et peuvent être utilisés pour la préparation des composés de la présente invention.
Il existe de nombreux groupes qui, en position Z de la formule (II), peuvent être transformés en groupesamino-primaires. Un groupe nitro peut être ainsi transformé par réduction, par exemple par la poudre de fer dans un acide comme l'acide acétique glacial; ou la même réaction peut être utilisée pour former un groupe acétamido en position Z, groupe transformable par hydrolyse en un groupe amino. La réduction de groupes tels qu'un groupe aldimine approprié, un groupe nitroso, ou un groupe azo fournit de même des groupes amino; un groupe aldimine peut être également hydrolyse en fournis- sant un groupe amino.
Z peut être un groupe acylamido dont on élimine la partie acyle par hydrolyse, ou un groupe halogène qui peut être aminé pour obtenir un groupe amino primaire.
La préparation du composé diamino de la formule (I) ne s'effectue pas nécessairement en un seul stade à partir du produit intermédiaire de la formule (II); le procédé de l'invention comprend également des cas où deux ou plusieurs stades sont nécessaires.Ainsi, par exemple, la réaction de Hofman ("Organic Reactions", 1946, volume III, page 267) peut être utilisée pour transformer un groupe carbamido en un groupe amino La même transformation peut être obtenue suivant la réaction de Curtius ("Organic Reactions", 1946, volume III, page 337) qui fournit un groupe carbonazide comme produit intermédiaire et ce groupe par réarrangement peut former un isocyanate, de l'urée ou un uréthane, composés qui peuvent tous étre transformés en un groupe amino primaire par hydrolyse.
Une variante de cette réaction, au départ d'un groupe carboxyle estériflé est indiquée à titre d'exemple par la série de réactions ci-dessous
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Dans ces réactions, des groupes alkyles autres que des groupes éthyles peuvent être utilisés et les réactions peuvent être appliquées à des composés dont les longueurs de chaînes alkyléniques centrales sont différentes. La synthèse des composés de la formule (II) peut s'effectuer en faisant réagir un alkane alpha: oméga-disubsti tué de la formule générale (III) avec un benzène disubstitué de la formule (IV) où X et Y sont des groupes capables de réagir ensemble pour former une liaison éther.
EMI3.2
Il est également possible de partir d'un composé mono-phénoxy du type de la formule (V) et de le faire réagir avec une molécule d'un composé de la formule (IV)
EMI3.3
Dans ce cas, Z peut être avantageusement un groupe nitro ou -NH-acyle. On a trouvé que le groupe Y dans ces formules peut être avantageusement un groupe hydroxy- et que le groupe X peut être un halogène (par exemple le brane), un groupe alkanesulfonyle (par exemple méthanesulfonyle), aranesulfonyle (par exemple toluène-p-sulfonyle) ou aralkanesulfonyle (par exemple benzyl- sulfonyle).
Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme d'un sirop aromatisé ou combinés à des excipients neutres sous la forme de comprimés.
L'invention est décrite ci-dessous avec référence aux exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE1.-
On fait bouillir pendant 6 1/2 heures un mélange de p-nitrophénol (13,9), 1:6-dibromohexane (12,2 g) et une solution d'hydroxyde de po-
<Desc/Clms Page number 4>
tassium (4 g) dans l'eau (4 cm3) et l'alcool (50 cm3). Après refroidissement, on recueille la partie solide, on lave soigneusement . l'eau et on
EMI4.1
cristallise de l'alcool pour obtenir le 1:6-bis(nitrophénaxy) heaane fon- dant à 108-109 .
Le même produit est également obtenu de la manière suivante. On fait bouillir pendant 6 1/2 heures un mélange de p-nitrophénol (1,4 g) et
EMI4.2
de bromure de 6-E-nitrophénoxy-hexyLe (bouillant à 15 lg0%s 01 mm; fondant à 38-40 et avantageusement préparé en faisant réagir du 2-n:Ltrophéna- te de potassium anhydre avec deux proportions moléculaires de 1:6-dibromohexane à 150 pendant 4 heures, puis en soumettant le produit à une distillation fractionnée) (3 g) et une solution d'hydroxyde de potassium (0,2 g) dans l'eau (0,2 cm3) et l'alcool (15 cm3), puis on traite le produit comme ci-dessus pour obtenir le l:6-bls-(p-nitro-phénoxy)-hexane, ayant un point de fusion de 108-109 .
Ce composé di-nitro (1 g) dans l'acide acétique glacial (20 cm3) est chauffé au bain de vapeur et on ajoute graduellement de la poudre de fer réduit (2 g). Après chauffage pendant 30 minutes, on ajoute de l'eau et on élimine par filtration le fer n'ayant pas réagi. La solution est acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré et évaporée jusqu'à ce que la cristallisation s'amorce. Après refroidissement, les cristaux sont recueillis, dissous dans l'eau et la solution rendue basique pour précipiter le 1:6-bis-(p-ami- nophénoxy)-hexane, présentant après cristallisation de l'alcool un point de fusion de 142-143 .
EXEMPLE 2.
On chauffe 1 g de l:6-bis-(p-nitrophénoxy)-hexane (préparé comme dans l'exemple 1) et de l'acide acétique glacial (20 cm3) et on ajoute graduellement de la poudre de fer réduit (1 g). Quand l'effervescence a cessé, on fait bouillir le mélange pendant 1 1/4 heure, on le dilue à l'eau et on cristallise le solide précipité de béta-éthoxy-éthanol en solution aqueuse pour obtenir le 1:6-bis-(p-acétamidophénoxy)-hexane fondant à 202-203 .
L'hydrolyse par ébullition avec de l'acide chlorhydrique concentré et de
EMI4.3
l'alcool donne le dichlorhydrate de 1:6-bis-(p=sinophénox,y)^heaane, fon- dant à 250 . EXEMPLE 3.
EMI4.4
On dissout 21,3 g de -hydroxybenzanilide dans une solution d'hy- droxyde de potassium (6,2 g) dans l'eau (10 cm3) et l'alcool (60 cm3), on
EMI4.5
ajoute 11,5 g de 1:5-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Refroidi, le solide séparé est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. Le 1:5 bis-(.-benza3.dophénor)-pentane obtenu fond à 210 . Ce pro- duit (2 g) est bouilli avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (50 cm3) et d'acide acétique glacial (50 cm3) jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide qu'on évapore ensuite jusqu'à siccité.
Le résidu est dissous dans l'eau chaude, traité par le charbon de bois et filtré. Par refroidisse-
EMI4.6
ment et basification, le 1:5 bis-(g-aminophénoay) pentane précipite sous for- me solide et présente après cristallisation de l'isoproanol un point de fu- sion de 78 . On prépare également de la même manière le composé suivant:
EMI4.7
1:7 bis-(am.i.nophénoacy) heptane, point de fusion 78-80 .
EXEMPLE 4.
On dissout 12,07 g de .éthoxycarbonam3dophénol (point de fusion 125-126 , avantageusement préparéen traitant une solution de p-aminophénol dans de l'acide acétique à 10 % contenant de l'acétate de sodium par une proportion moléculaire de chloroformate d'éthyle à la température ordinaire) dans une solution d'hydroxyde de potassium (4,1 g) dans l'eau (5 cm3) et l'al-
EMI4.8
cool (50 cm3), on ajoute 8,13 g de 1:6-cUbromohexane et on fait bouillir le mélange pendant- 5 heures. Après refroidissement, le 1:6-bis-(n-é1ihoxycarbo- namidophénoxy)-hexane obtenu est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau.
Il fond à 175 . On fait bouillir 2 g du produit avec un mélange d'acide chlorhy-
<Desc/Clms Page number 5>
drique concentré (50 cm3 ) et d'acide acétique glacial (50 cm3) jusqu' à ce qu'on obtienne une solution limpide qu'on évapore ensuite jusqu'à siccité.
Le résidu est extrait à l'eau chaude (250 cm3) et filtré, et la solution est rendue basique pour précipiter un solide livrant, après cristallisation
EMI5.1
de l'alcool, le ls6-bis-(Ë-aminophénoxy)-hexane fondant à 139-141 .
En variante, on fait bouillir le produit de cette condensation (1 g) avec une solution d'hydroxyde de sodium (5 g) dans l'eau (5 cm3) et l'alcool (45 cm3) pendant 24 heures. Refroidie, la matière insoluble est filtrée et lavée à l'eau puis cristallisée de l'alcool pour obtenir le 1:6-bis-
EMI5.2
(2-minophénoxy)-hexane fondant à 142-143 EXEMPLE 5.On dissout 19,'i g de 2-benzylidèneminoph'émol dans une solution d'hydroxyde de potassium (6,,2 g) dans l'eau (6 cm3) et l'alcool (60 cm3), on ajoute 10,8 g de 1:4-dibronobutane et on fait bouillir le mélange pendant 5 1/2 heures. Après refroidissement, on filtre le 1:4-bis-(]a-benzylidèneminoph' oxy)-butane.. on le lave à l'alcool puis à l'eau. Il fond à 193- 194 .
Un mélange de 5 g de ce produit et de 50 cm3 d'acide chlorhydrique N est bouilli jusqu'à, ce que le benzaldéhyde ne distille plus, on ajoute du charbon de bois, on filtre la solution puis on la traite par de l'acide chlor- hydrique concentré (10 cm3). Des cristaux de dichlorhydrate de 1:4-bis-(p- aminophénoxy)-butane ayant un point de fusion de 270-275 se séparent.
EMI5.3
En variante, on mélange 2,0 g de ce 1:4 bis-($-benzylidénean3.no- phénoxy)-butane, 2,0 g de charbon de bois traité par le palladium et 75 cm3
EMI5.4
de b8tar4néthoxyéthmol et on hydrogène à 60 sous une pression d'hydrogène de 60 atmosphères. Par séparation du catalyseur par filtration, élimination du solvant par distillation et transformation du résidu en chlorhydrate on obtient le même produit que ci-dessus.
On prépare également les composés suivants de la même manière :
EMI5.5
Dichlorhydrate de 1:5 bis-(,p-aminophénoxy)-pentane, p.f. 245 . Dichlorhydrate de la7 bis-(g-aminoghénoxy)-heptane, p.f. 245 . EXEMPLE 6.- .
EMI5.6
On dissout 19,8 g de n-benzèneazophénol dans une solution d'hy- droxyde de potassium (6,2 g) dans l'eau (6 cm3) et l'alcool (60 cm3). On
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ajoute 12,2 g de ls6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 5 1/2 heures Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. La cristallisation du beta-méthoxy-éthanol livre des cristaux oranges de 1-.6-bis-(R-benzèneazophénoxy)-hexane ayant un point de fusion de 158 .
Un mélange de ce produit (g, 7 g) et de bêta-Biéthoxyéthanol est réduit à 100 en présence de nickel de Raney par de l'hydrogène sous une pression de 55 atmosphères. Lorsque la réduction est complète, le mélange est filtré à chaud et la solution, par refroidissement, dépose des cristaux de 1:6-bis-(p-amino- phénoxy)-hexane ayant un point de fusion de 140-141 .
EXEMPLE 7.-
On chauffe à reflux pendant 17 heures un mélange de p-hydroxyben-
EMI5.8
zoate d'éthyle (6,6g) et de 15-dibromopentane (4,6g) dans l'éthanol (J.OOcm3) en présence d'éthoxyde de sodium (préparé à partir de 1 g de sodium). Par concentration et dilution à l'eau, 7,4 g de ls5 bis-(éthoxycarbanylphénory)- pentane se séparent et donnent après recristallisation de l'éthanol 5,8 g de composé pur ayant un point de fusion de 91-92 .
3 g de cet ester sont transformés en hydrazide correspondant par chauffage à reflux avec 11 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 90 % dans l'éthanol (30 cm3) pendant 4 jours. Après dilution à l'eau, l'hydrazide (2,57 g) ayant un point de fusion de 176-177 se sépare.
On ajoute à une solution d'hydrazide sec (2,57 g) dans l'acide acétique glacil (50 cm3) de l'acide chlorhydrique concentré (1,3 cm3) et on
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dilue le mélange à l'eau (100 cm3) et à la glace pilée. Au mélange agité on ajoute du nitrite de sodium (1,0 g) dissous dans l'eau (10 cm3). Par filtration, on obtient l'azide (2,7 g se décomposant à 102 environ). On sèche ce composé dans le vide puis on le chauffe à reflux pendant 20 heures dans l'é-
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thanol (25 cm3). Par dilution à l'eau, le 1:5 bis(éthoxycarbonylsaninophé- noxy)-pentane ayant un point de fusion de 123-126 se sépare.
L'uréthane (0,75 g) est chauffé à reflux pendant 17 heures dans l'éthanol (30 cm3) en présence d'hydroxyde de potassium (1 g). La solution est évaporée et le résidu agité avec de l'eau et de l'éther. La couche d'éther est séparée et agitée avec de l'acide chlorhydrique à 5 %. La solution dans l'acide chlorhydrique est clarifiée au Kieselguhr et rendue alcaline, et
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on obtient ainsi le 1-.5-bis-(p-aminophënoxy)-pentane fondant à 79 .
On prépare également le composé ci-dessous de la marne manière: 1:? bis-(g-aminophénoay) heptane, pof. 79 .
EXEMPLE 8.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures puis on évapore jusqu'à
EMI6.3
siccité un mélange de 4,78 g de phtal3midophénol, 2,44 g de l:6-dibromo- hexane et 2,2 g d'hydroxyde de potassium dans 15 cm3 d'alcool et 15 cm3 d'eau. Le résidu est lavé à l'eau, filtré et lavé successivement par une solution
EMI6.4
diluée de soude caustique et d'acide chlorhydrique dilué. Le ls6-bis-{-phtalimici phênoxy)-hexane restant cristallise de l'acide acétique glacial en petites aiguilles ayant un point de fusion de 243-245 . Ce composé hydrolysé par la soude caustique fournit le 1:6 bis-(-amino-phénoxy} hexane fondant à 142-143 .
EXEMPLE 9.
On chauffe en agitant dans un autoclave pendant 11 heures à 150-
EMI6.5
170 8,5 g de 1:6-bis-tR-bromophénoxy)-hexane, 1 g de bronze de cuivre, 50 cm3 d'ammoniaque et 50 cm3 d'alcool éthylique. Refroidi, le contenu de l'appareil est dissous dans un mélange chaud de benzène et d'alcool et séparé du catalyseur par filtration. Après évaporation, le résidu est chauffé avec un léger excès d'acide chlorhydrique, refroidi à la température ordinaire et filtré.
Le filtrat est rendu alcalin et le précipité recueilli. On le cristallise de l'alcool éthylique chaud ce qui fournit des plaquettes rec-
EMI6.6
tangulaires de ls6-bis-(E-aminophénoxy)-hexane ayant un point de fusion de 142-143 .
EXEMPLE 10. -
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On dissout 37,8 g de k-hydroxyacétanjlide dans une solution d'hy- droxyde de potassium (14,0 g) dans l'eau (15 cm3) et l'alcool (150 cm3), on ajoute 28,8 g de 1:5-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Après refroidissement, le solide séparé est filtré et lavé à l'alcool, agité avec de l'eau pour dissoudre le bromure de potassium puis filtré à nouveau. Le produit est bouilli pendant 3 heures avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (150 cm3) et d'alcool (150 cm3) puis refroidi. Des
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cristaux de dichlorhydrate de 1:5-di-Ú!-aminophénoxy )-pentane se séparent et sont filtrés et recristallisés de l'acide chlorhydrique dilué. Leur point de fusion est 245 C.
On prépare également les composés suivants de la même manière.
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Dichlorhydrate de 1:3-d.-(aminophénoxy)-a opaney p.f. 265 .
Dichlorhydrate de ls4-di-(.E-aminophénoxy)-butane, p.f. 275 .
Dichlorhydrate de ls6-di-(jg-aminophénoxy)-hexane, p.f. 250 .
Dichlorhydrate de ls?-di-(ainophénoxy)-heptane, p.f. 245 .
Dichlorhydrate de 1: 8-di-(-aminophénoxy )-octane, pof 23$ .
Dichlorhydrate de ls9-di-(B-aminophénoxy)-nonane, p.f. 240
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Dichlorhydrate de 1;10-di-(p-aminophénoxy)-décane, p.f. 226 .
REVENDICATIONS.
1. - Préparation de composés de la formule générale
EMI7.1
où n est un indice de 4 à 9 et leurs sels acides d'additions caractérisée en ce qu'on traite un composa de la formule générale
EMI7.2
où Z est un groupe transformable en groupe amino.
Claims (1)
- 2. - Préparation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que n est un indice de 6 à 9.3. - Préparation suivant la revendication 1 ou 2., de composés de la formule générale EMI7.3 caractérisée en ce qu'on élimine le groupe protecteur R d'un composé de la formule générale EMI7.4 4. - Préparation suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le groupe R est un groupe acyle qu'on élimine par hydrolyse.5. - Préparation suivant la revendication 3 ou 4.. caractérisée en ce que le groupe R est un groupe acétyle qu'on élimine par hydrolyse.6. - Préparation suivant la revendication 3.. caractérisée en ce que le groupe protecteur R est un groupe alkoxycarbonyle qu'on élimine par hydrolyse.7. - Préparation suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le groupe protecteur R est un groupe toluène-p-sulfonyle qu'on élimine par hydrolyse.8. - Préparation suivant la revendication 3' caractérisée en ce que le groupe RHN est un groupe phtalimido qu'on transforme en groupe amino par hydrolyse. <Desc/Clms Page number 8>9, - Préparation suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le groupe Z est un halogène qu'on transforme par amination directe en groupe amino 10. - Préparation suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le groupe Z est un groupe nitroso qu'on transforme par réduction en un groupe amino.Il. - Préparation suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le groupe Z est un groupe nitro qu'on transforme par réduction en un groupe amino.12. - Préparation suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le groupe Z est un groupe aldimine qu'on transforme en groupe amino par hydrolyse ou réduction.13. - Préparation suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le groupe Z est un groupe azo qu'on transforme par réduction en un groupe amino.14. - Préparation suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le groupe Z est un groupe hydrazino qu'on transforme par un al cool en un groupe alkoxycarbonamido qu'on hydrolyse à son tour à l 'état de groupe amino.15. - Préparation suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le groupe Z est un groupe carboxyle qu'on transforme par la réaction de Curtius en un groupe amino.16. - Préparation suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le groupe Z est un groupe carbamido qu'on transforme par la réaction de Hofmann en un groupe amino.17. - Préparation suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le groupe Z est un groupe isocyanate qu'on hydrolyse à l'état de groupe amino primaire.18. - Préparation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe Z est un groupe urée qu'on hydrolyse à l'état de groupe amino primaire.19. - Préparation suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisée en ce que le di-(2-substitué)-phénoxyalkane est préparé en faisant réagir un composé de la formule X- (CH2)n-X avec un composé de la formule EMI8.1 où X et Y sont des groupes capables de réagir ensemble pour former une liaison éther et Z est un groupe capable d'être transformé en groupe amino primaire, et on exécute cette transformation.20. - Préparation suivant la revendication 19, caractérisée en ce que Y est un halogène et X un hydroxy.21. - Préparation suivant la revendication 20, caractérisée en ce que Y est du brome.22. - Préparation suivant la revendication 19, caractérisée en ce que Y est un groupe alkanesulfonyle, par exemple un groupe méthylsulfonyle. <Desc/Clms Page number 9>23. - Préparation solvant la revendication 19, caractérisée en ce que Y est un groupe aranesulfonyle, par exemple un groupe toluène-p sulfonyle.
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