<B>Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la</B> phénothiazine La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine.
Ces nouveaux dérivés sont représentés par la formule générale
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dans laquelle X représente un atome d'hydro gène ou d'halogène ou un radical méthyle, méthoxy, aryle ou aryloxy, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, P-chloréthyle ou benzyle, et A est un radical hydrocarburé saturé divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant 2 ou 3 atomes de carbone.
Ces nouveaux produits sont des intermé diaires intéressants pour la préparation de produits thérapeutiquement actifs et ont eux- mêmes une activité sur le système nerveux parasympathique, ce qui permet de les utiliser en médecine humaine ou vétérinaire, de préfé rence sous forme de leurs sels avec des acides minéraux ou organiques non toxiques, ou avec la chloro-8 théophylline, ou sous forme des dé- rivés d'ammonium quaternaire qu'ils forment avec les halogénures organiques, par exemple, l'iodure de méthyle, ou d'autres esters.
Parmi ces produits, il en est dont l'activité est particulièrement marquée ; ce sont ceux pour lesquels, dans la formule générale 1, X représente un atome de chlore, R est un radi cal éthyle, et A répond à la définition donnée ci-dessus.
Selon le procédé objet,de la présente in vention, on prépare ces nouveaux dérivés en faisant réagir les dérivés hydroxylés correspon dants, de formule générale
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dans laquelle R' représente un atome d'hydro gène ou un radical méthyle, éthyle, (i-hydroxy- éthyle ou benzyle, avec un agent de chlorura- tion, comme, par exemple, l'oxychlorure de phosphore, les halogénures du phosphore et, de préférence, le chlorure de thionyle.
On effectue de préférence la réaction dans un solvant de la classe des hydrocarbures aromatiques, comme par exemple le benzène, ou des hydrocarbures aliphatiques halogénés, comme par exemple le chloroforme, à la tem pérature d'ébullition du solvant utilisé ou au voisinage de cette température.
On peut préparer les dérivés hydroxylés de formule II en faisant réagir une halogénoalcoyl- 10 phénothiazine de formule générale
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dans laquelle<I>X</I> et<I>A</I> ont les significations données ci-dessus, et Y représente un atome d'halogène, avec une éthanolamine de formule générale
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R' ayant la signification donnée ci-dessus.
Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention ; les points de fusion indiqués sont les points de fusion instantanée déterminés au bloc Kofler. <I>Exemple 1</I> On coule, goutte à goutte, en agitant et en refroidissant à 5-1011, en une heure et demie, un mélange de 52 g de [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' éthyl]-10 phénothiazine et de 100 cm3 de benzène anhydre dans une solution de 24 g de chlorure de thionyle pur dans 100 ce de benzène anhydre. On laisse reposer une nuit.
Le lendemain, on chauffe au bain-marie 3 heures jusqu'à fin de dégage ment gazeux. On concentre sous vide et on traite le produit brut obtenu par 300 ce d'acé tate d'éthyle à l'ébullition. On filtre et préci pite, par addition de 300 ce d'éther anhydre, 33 g de chlorhydrate de [(N-a-chloréthyl N- éthyl) amino-2' éthyl]-10 phénothiazine fondant à -132o.
On obtient la [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' éthyl]-10 phénothiazine en chauffant à 100 , pendant 20 heures, 70 g de (chloro-2' éthyl)-10 phénothiazine, préparée selon Gilman & Shirley, Am. Soc. 66, 890 (1944) avec 180 g de N-éthyl monoéthanolamine et 7,5 g de-pou- dre de cuivre. On ajoute 900 ce d'eau et 450 ce d'éther. On décante et on extrait les eaux avec 225 ce d'éther.
Les solutions éthé rées, séchées sur sulfate de sodium et concen trées, donnent 85 g de produit brut. On obtient par distillation 72 g de [(N-p-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' éthyl]-10 phénothiazine dis tillant à 218-222 sous 1 mm de mercure. <I>Exemple 2</I> On dissout<B>18,5</B> g de [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-Y propyl]-10 phénothiazine dans 85 ce de chloroforme.
On sature de gaz chlorhydrique sec en une demi-heure en maintenant à une température de 50 et on ajoute 6,7 g de chlorure de thionyle pur. On laisse revenir à la température de 20 en une demi-heure, puis on chauffe 3 heures à reflux, en agitant, jusqu'à fin de dégagement gazeux. On concentre sous vide, dissout dans 50 ce d'isopropanol et précipite avec 450 cm3 d'éther anhydre. On traite à chaud les 16,5 g de produit obtenu par 800 ce de xylène à l'ébullition. On filtre.
Par refroidissement, on obtient 11,5g de chlorhydrate de [(N-(3-chlor- éthyl N-éthyl) amino-Y propyl]-10 phénothia- zine, fondant à 1460.
On obtient la [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-Y propyl]-10 phénothiazine en chauf fant à 1200, pendant 3 jours, 20 g de (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine, préparée selon Gil- man & Shirley, Am. Soc. 66, 890 (1944) avec 40 g de N-éthyl-monoéthanolamine. On traite avec 100 ce d'eau et 100 cm3 d'éther. On décante et épuise la couche aqueuse avec 50 ce d'éther.
On traite les couches éthérées réunies avec 100 ce d'acide chlorhydrique normal. On traite la solution aqueuse acide avec 25 ce, de lessive de soude concentrée et on extrait avec 100 cm- puis 50 ce d'éther. On sèche et distille. On obtient<B>18,5</B> g de [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-Y propyl]- 10 phénothiazine, distillant à 240-250 sous 5 mm de mercure.
<I>Exemple 3</I> On dissout 7,3 g de chloro-3 [(N-(3-hy- droxyéthyl N-éthyl) amino-3' propyl]-10 phé- nothiazine dans 30 cml de chloroforme.
On sature de gaz chlorhydrique sec en une demi- heure en maintenant une température de 5(), puis on ajoute 2,4 g de chlorure de thionyle. On laisse revenir à la température de 200 en une demi-heure, puis on chauffe 3 heures à reflux en agitant jusqu'à fin de dégagement gazeux. Après refroidissement, on traite par <B>100</B> cm- d'éther anhydre. Par grattage, on obtient 7,3 g de produit cristallisé.
Par dis solution dans 30 cm3 d'isopropanol et préci pitation avec 300 cm3 d'éther anhydre, on obtient 6,9 g de chlorhydrate de chloro-3 [(N-p-chloréthyl N-éthyl) amino-3' propyl]-10 phénothiazine, fondant à 148-1500.
On obtient la chloro-3 [(N-l0-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-3' propyl] -10 phénothiazine, distillant à 256-260 sous 1 mm de mercure, et donnant un chlorhydrate fondant à<B>138-</B> 14011, en opérant comme dans l'exemple 2 par condensation de la N-éthyl monoéthanolamine avec la chloro-3 (chloro-3' propyl)-10 phéno- thiazine distillant à 260-2650 sous 4 mm de mercure.
Ce dernier dérivé peut être préparé à partir de la chloro-3 phénothiazine et du tétrahydropyrannyloxy-3 chloro-1 propane par l'intermédiaire de la chloro-3 (hydroxy-3' pro- pyl)-10 phénothiazine, fondant à 123-124.
<I>Exemple 4</I> On coule goutte à goutte, en une heure, en maintenant la température vers 10 et en agitant, 15 g de [(N-5-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' propyl]-10 phénothiazine et 45 cm3 de benzène anhydre dans une solution de 7,1 g de chlorure de thionyle pur et 25 cm3 de ben zène anhydre. On laisse revenir à la tempéra ture de 20o en 2 heures, puis on chauffe au bain-marie à reflux 2 heures jusqu'à fin de dégagement gazeux. On concentre sous vide.
On reprend par 50 cm3 d'eau, filtre et con centre sous vide. On recristallise le produit brut dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On cris tallise à nouveau dans 40 cm-' d'isopropanol. On obtient 6 g de chlorhydrate de [(N-p-chlor- éthyl N-éthyl) amino-2' propyl]-10 phénothia- zine fondant à 1750.
On obtient la [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' propyl]-10 phénothiazine, distillant à 215-2250 sous 1 mm de mercure, en opérant comme dans l'exemple 2 par condensation de la N-éthylmonoéthanolamine sur la (chloro-2' propyl)-10 phénothiazine. Ce dernier dérivé, qui fond à 120-1220, est obtenu par action du chlorure de thionyle sur l'(hydroxy-2' propyl)
- 10 phénothiazine (Eb. 0,35 = 190-195o), elle- même préparée par hydrolyse chlorhydrique de la (tétrahydropyrannyloxy - 2' propyl) -10 phénothiazine obtenue par action du tétra- hydropyrannyloxy-2 chloro-1 propane sur la phénothiazine dans le xylène en présence d'amidure de sodium.
<I>Exemple 5</I> En opérant comme dans l'exemple 4, on obtient à partir de 7 g de chloro-3 [(N-(1- hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2 propyl]-10 phé- nothiazine 3 g de chlorhydrate de chloro-3 [(N-p-chloréthyl N-éthyl) amino-2' propyl] -10 phénothiazine qui, après recristallisation dans l'isopropanol, fond à 1850.
On obtient la chloro-3 [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' propyl] -10 phénothiazine, fondant à 950, en opérant comme dans l'exem ple 2 par condensation de la N-éthyl mono- éthanolamine sur la chloro-3 (chloro-2' pro- pyl)-10 phénothiazine. Ce dernier dérivé, fon dant à 112-1130,
est obtenu par action du chlorure de thionyle sur la chloro-3 (hydroxy-2' propyl)-10 phénothiazine fondant à 95-1000, elle-même préparée par hydrolyse chlorhydri que de la chloro-3 (tétrahydropyrannyloxy-2' propyl)
-10 phénothiazine obtenue par action du tétrahydropyrannyloxy-2 chloro-1 propane sur la chloro-3 phénothiazine dans le xylène en présence d'amidure de sodium.
<I>Exemple 6</I> On ajoute en une demi-heure, en agitant, à une température comprise entre 50 et 100, 11,9 g de chlorure de thionyle dans une solu tion de 19 g de chloro-3 [(di-N-(3-hydroxy- éthyl) amino-3' propyl]-10 phénothiazine dans 100 cm-3 de chloroforme et 8 g de pyridine. On laisse revenir à une température de 20,1 en 1 heure, puis on chauffe 2 heures à reflux jusqu'à fin de dégagement du gaz sulfureux. On ajoute 1 g de noir,
filtre sur Supercel et on lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique normal, de l'eau bicarbonatée et de l'eau. On sèche et concentre. On obtient 11,4g de pro duit que l'on dissout dans 25 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute de l'éther chargé de gaz chlorhydrique et on dilue avec 1000 cm3 d'éther anhydre. On obtient ainsi 8,5 g de chlorhydrate de chloro-3 [(di-N-(3- chloréthyl) amino-3' propyl]-10 phénothiazine, fondant à 1450.
La chloro-3 [(di-N-(3-hydroxyéthyl) amino- 3' propyl]-10 phénothiazine (40 g) (Eb.#=290- 295 ) est préparée par chauffage à une tempé rature de 150 pendant 120 heures de 46,5 g de chloro-3 (çhloro-3' propyl)-10 phénothia- zine avec 94,5g de diéthanolamine. <I>Exemple 7</I> On dissout 8,5 g de [(N-p-hydroxyéthyl)
amino-2' propyl]-10 phénothiazine dans 40 cm3 de chloroforme. On sature de gaz chlorhydri que, puis on ajoute à une température com prise entre 50 et 10,1, 3,4 g de chlorure de thio- nyle. On laisse revenir à une température de 200 en 1 heure, puis on chauffe 3 heures à reflux. On concentre, puis ajoute 100 cm3 d'éther anhydre.
On recueille 11 g de produit qu'on recristallise dans un mélange de 100 cm' d'alcool méthylique et 250 cm-' d'éther. On obtient 7,5 g de chlorhydrate de [(N-(0-chlor- éthyl) amino-2' propyl]-10 phénothiazine fon dant à 165o.
On prépare la [(N-p-hydroxyéthyl) amino- 2' propyl]-10 phénothiazine .(8,5 g) en chauf fant à une température de 1500 pendant 30 heures, 11g de (chloro-2' propyl)-10 phé- nothiazine avec 14,6 g de monoéthanolamine. <I>Exemple 8</I> En opérant comme dans l'exemple 7, à partir de 10 g de [(N-p-hydroxyéthyl) amino-3' propyl]-10 phénothiazine,
on obtient par action de l'acide oxalique dans l'acétone sur la base libérée du chlorhydrate, l'oxalate acide de [(N- p-chloréthyl) amino-3' propyl]-10 phénothia- zine, fondant à 2100.
On prépare la [(N-0-hydroxyéthyl) amino- 3' propyl]-10 phénothiazine (10,9 g) en chauf fant à une température de 150,1 pendant 30 heures 11 g de (chloro-3' propyl)-10 phéno- thiazine avec 14,6 g de monoéthanolamine. <I>Exemple 9</I> En opérant comme dans l'exemple 7, à partir de 8 g de [(N-(3-hydroxyéthyl N-méthyl)
amino-2' propyl]-10 phénothiazine, on obtient le chlorhydrate de [(N-(3-chloréthyl N- méthyl) amino-2' propyl]-10 phénothiazine, fondant à 80o.
On prépare la [(N-@-hydroxyéthyl N-mé- thyl) amino-2' propyl]-10 phénothiazine (8 g) en chauffant à une température de 150 pen dant 70 heures 11 g de (chloro-2' propyl)-10 phénothiazine avec 20 g de (N-méthyl N-[3- hydroxyéthyl)-amine. <I>Exemple 10</I> En opérant comme dans l'exemple 7, à partir de 16,
3 g de [(N-@-hydroxyéthyl N-ben- zyl) amino-3' propyl]-10 phénothiazine, on obtient 12,5 g de chlorhydrate de [(N-(3-chlor- éthyl N-benzyl) amino-3' propyl]-10 phéno- thiazine, fondant à 100,1.
On prépare la [(N-(3-hydroxyéthyl N-ben- zyl) amino-3' propyl]-l0 phénothiazine (16,3 g) en chauffant à une température de 150,, pen dant 45 heures 11 g de (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine avec 36,2 g de (N-benzyl N-5 hydroxyéthyl) amine. <I>Exemple 11</I> On refroidit vers 10 une solution de 2,9 g de chlorure de thionyle dans 20 cm3 de ben zène anhydre.
On ajoute, en 20 minutes, 7,2 g de [(N-(3-hydroxyéthyl, N-benzyl) amino-2' éthyl]-10 phénothiazine dans 25 ce de ben zène. On laisse revenir à une température de 20 et laisse reposer pendant la nuit. On chauffe à reflux 2 heures jusqu'à fin de déga- gement gazeux. On concentre sous vide et on redissout à chaud dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle. On traite au noir et filtre.
Par refroi dissement, on obtient 5,5 g de chlorhydrate de [(N-(3-chloréthyl, N-benzyl) amino-2' éthyl] -10 phénothiazine, fondant à 75o.
On prépare la [(N-(3-hydroxyéthyl N-ben- zyl) amino-2' éthyl] -10 phénothiazine (8 g) fondant à 74o en chauffant à une température de 100 , pendant 21 heures, 13 g de (3-chlor- éthyl-10 phénothiazine avec 45 g de (N-benzyl N-5-hydroxyéthyl) amine et 1,5 g de poudre de cuivre.