BE534041A

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Publication number: BE534041A
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Description


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   La présente invention se rapporte à un nouveau groupe de composés ayant des propriétés pharmacologiques et physiologiques remarquables, et plus particulièrement à des   cyclohexylamines   substituées et à leurs sels acides d'addition et sels quaternaires non-toxiques, qui possèdent une action bloquante anti-spasmodique et parasympathique prononcée; elle se rapporte également à des produits Intermédiaires destinés à la préparation de ces composés, de même qu'à des procédés pour les pré- parer. 



   On peut représenter les cyclohexylamines substituées de la présente invention par la formule générale suivante: 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 et aussi leurs sels acides d'additioÍ1 et sels quaternaires non-toxiques, de même que les composés correspondant déshydratés de   cyclohexylidène   (obtenus à partir des dérivés dans lesquels Y est OH).

   Dans cette formule, R1 et R appartiennent au groupe consistant en des radicaux   hy-   
 EMI1.3 
 drocarbures aliphatiques inférieurs et arylalkyle, R et R4 sont iden- tiques ou différents et appartiennent au groupe consistant en des   radi-   
 EMI1.4 
 caux hydrocarbures aliphatiques Inférieurs, des radicaux carbocycllques saturés et non-saturés comme des radicaux cycloa1kyle, cycloalkylène et aryle, des radicaux   aryl-aliphatïques,   et des radicaux   hétéro-cycliques   et hétérocyclo-aliphatiques saturés !et non-saturés, X appartient au groupe consistant en de l'hydrogène et radical alkyle inférieur tel que les radicaux méthyle, éthyle et   propyle,   n est un nombre entier allant de 1 à 3 et Y est de l'hydrogène, un radical hydroxyle, acyloxy, alkoxy ou aryloxy. 



   Sont représentatifs des groupes R1 et R2 les radicaux méthyle, 
 EMI1.5 
 éthyle, propyle, butyle, benzyle, phényl-éthyle, thieny2-êthyle, etc. Comme exemples des groupes R3 et R4 on a les radicaux éthyle,   propyle,   
 EMI1.6 
 butyle, phényle, benzyle, thiényle, pyridyle, pipéridyle, pyrimidyle, thiazyle, cyclohexyle, cyclohexñyleµ cyclopentyle, cyclopentényle, et autres radicaux de ces types généraux, de même que les chlorures, les bromures, les produits de substitution alkoxy aliphatiques Inférieurs et alkyle Inférieurs des groupes cycliques. 



   Sont particulièrement intéressants pour les usages médicaux les composés de la formule générale   où   Y est un hydroxyle. En général, 
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 l'exaltation des propriétés bloquantes ant;1acétylch".. ganglioniques et parasympatiques s'obtient en produisant les sels quaternaires tels que lodométhylate, ohlorométhylate, bromométhylate, méthosulfate, etc. de l'amine tertiaire. Les sels quaternaires des composés de carbinol de l'invention, par exemple le halométhylate d'ol, -dïth.ényl-4 dïméthylamino-cyclohexyle-carb1nol, sont particulièrement avantageux dans le   contrôle   de la sécrétion gastrique et de la motilité gastrique.

   En plus des sels quaternaires, on a trouvé que les sels acides d'addition tels que les composés chlorhydrate, tartrate, maléate, citrate et sali- 
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 cylate de la formule génër.a.exssèdent des propriétés thérapeutiques du genre indiqué 

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On administre les composés de cette Invention de préférence per os sous la forme de tablettes, élixirs, capsules, etc. En tablettes, on peut les formuler avec un support inerte qui, éventuellement, contient un ou plusieurs des types les plus usuels de liants employés dans   l'indus-   trie,par exemple des gommes, sucres, amidons, etc. On peut également formuler le composé en élixirs qui ont l'avantage de se prêter à une mi- se au point du goût par l'addition de la matière naturelle ou   synthéti-   que aromatisante désirée.

   Dans de nombreux cas, il est souhaité d'ad- ministrer un médicament anticholinergique par vole parentérale, et alors les composés de la présente invention sont formulés adéquatement en des solutions injectables avec des supports non-toxiques tels que l'eau, l'al- cool éthylique, le polyéthylène clycol qui, de leur côté, peuvent être stérilisés avant administration. En outre, on peut formuler ces composés en des onguents locauxdes crèmes et leur équivalent, lorsqu'on préfère l'absorption à travers la peau ou la muqueuse comme mode d'administration. 



   En général, on peut préparer les composés de la présente   Inven-   tion par divers procédés. Pour préparer les composés de formule générale   I dans laquelle R1 = R2, on a constaté que les esters dialkylaminocyclohexylcarboxyliques non renseignés jusqu'ici sont des composés intermédiai-   res utiles etqu'on peut les préparer commodément par des procédés connus. 



  Par exemple, en hydrogénant le p-aminobenzoate d'éthyle dans de l'acide chlorhydrique alcoolique en présence d'oxyde de platine, on obtient le   p-aminocyclohexylcarboxylate   d'éthyle. On exécute commodément la dialky- lation du groupe amino par des procédés familiers à ceux qui sont au cou- rant de la partie, par exemple par   diméthylation   en utilisant de   l'aci-   de formique et de la formaldéhyde. Ou encore, on peut réduire le p-di- méthylaminobenzoate d'éthyle en ester cyclohexylcarboxylique   correspon-   dant en utilisant un catalyseur d'oxyde de platine dans de l'acide acé- tique.

   Lorsqu'on souhaite avoir des groupes alkyle autres que le grou- pe méthyle comme substituants, on a trouvé que la séquence de réaction suivante donne particulièrement satisfaction : 
 EMI2.1 
 En traitant une dialkylaniline comme la   diéthylaniline   avec du phosgène en présence de chlorure d'aluminium conformément aux procédés décrits,, on obtient dans le mélange de réaction du chlorure de   diéthylaminoben-   zoyie. Plutôt que d'estérifier ce chlorure d'acide par l'addition d'un alcool, on préfère hydrolyser le mélange avec de l'eau, ce qui permet d'effectuer par entraînement   à   la vapeur une séparation facile des matières n'ayant pas réagi.

   Après isolement de l'acide dialkylaminoben-   zolque,   l'estérification et la réduction en ester dialkylamino-cyclo-   hexylcarboxylique   correspondant peuvent se faire suivant l'un   quelcon-   que des procédés conventionnels. Bien qu'on ait décrit seulement la préparation des esters éthyliques, il est sous-entendu que l'on peut utiliser comme matières premières d'autres esters, tels que les esters méthyliques,   propyliques,   etc. 



   On peut effectuer la conversion de ces esters en composés de formule générale I conformément à la séquence suivante de réactions: 

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 EMI3.1 
   dans laquelle R = R . Plus spécifiquement, lorsqu'on traite le p-diméthylaminocyclohexylcarboxylate d'éthyle avec du bromure de phényl-magné-   sium dans de l'éther ou du benzène comme solvant suivant les procédés décrits pour l'exécution de la réaction de Grignard, on aboutit à la for- mation du composé de carbinol IV 
 EMI3.2 
 D'une manière analogue, on peut préparer des composés contenant des groupes   dialkyle,     dithiényle,   dicycloalkyl, etc. Dans certain, cas, lorsqu'il est difficile ou même impossible d'effectuer une réaction de Grignard, l'emploi d'autres réactifs organométalliques s'avère applicable. 



  Par exemple, on prépare de préférence le composé de   dipyridyle   à partir de l'ester dialkylamino-cyclohexylcarboxylique et du composé de pyridyl-lithium approprié, ce dernier étant préparé de manière conventionnelle à partir de la   bromopyridine   correspondante et de butyl-lithium. 



  Bien qu'on puisse employer d'autres réactifs organo-lithiques comme le phényl-lithium, le thiényl-lithium, les lithium-alkyle, etc. pour préparer les composés de formule générale I, on préfère utiliser une réaction de Grignard au cas où celle-ci est applicable. 



   On a trouvé que pour préparer les composés de cette invention dans lesquels   R   n'est pas identique à R,, on peut appliquer la séquence suivante de réactions 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 

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Lorsqu'on traite un p-dialkylaminocyclohexylcarboxylate   d'éthy-   le, spécifiquement le p-diméthylaminocyclohexylcarboxylate d'éthyle, avec de l'ammoniaque aqueux concentré dans un récipient scellé à 50-100 C, on obtient l'amide correspondante (IVa). On soumet l'amide à des conditions déshydratantes, par exemple le chauffage avec du pentoxyde de phosphore, ce qui donne du p-diméthylaminocyclohexylnitrile (IVb).

   Lorsqu'on fait réagir ce nitrile avec un équivalent d'un réactif de Grignard, par exemple du bromure de phényl-magnésium, on obtient suivant les procédés connus la cétone comme celle représentée en V. Lorsqu'on soumet cette cétone asymétrique à l'action d'un réactif de Grignard, on arrive à des carbinols de formule générale I dans laquelle R3 et R4 sont différents. 



   On peut préparer des composés non-saturés de formule générale I à partir des carbinols correspondants par divers procédés de   déshydrata-   tion, par exemple le chauffage du carbinol avec de l'acide sulfurique, du sulfate acide de potassium., du chlorure de   thionyle,   etc. On préfère effectuer la déshydratation par l'emploi d'un mélange d'ébullition sous reflux composé d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique concentré. 



  Par exemple, le chauffage d'un mélange de diphényl-3-diméthylaminocyclohexylcarbinol dans un mélange acide acétique-acide chlorhydrique fournit le composé de   cyclohexylidène   correspondant VII que l'on peut réduire en dérivé de méthane saturé: 
 EMI4.1 
 
On prépare aisément les composés non-sulfurés et totalement saturés à partir du type   cyclohexylidène   par hydrogénation en présence d'un des catalyseurs les plus usuels tels que le nickel de Raney dans de l'alcool. Par exemple,le traitement d'une solution alcoolique du composé VII avec de l'hydrogène en présence de nickel de Raney, sous une pression de 105 kg et à environ 150 C, donne du diphényl-3-diméthylamino-   cyclohexylméthane   (VIII).

   On peut également préparer des composés saturés de formule générale I suivant la séquence suivante de réactions: 
 EMI4.2 
 

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 En traitant de manière connue la cétone intermédiaire (V) avec de l'hydrate d'hydrazine et de l'hydroxyde de sodium, on obtient du   1-dlméthyl-     amino-4-benzyl-cyclohexane   (IX). L'alkylation du composé de benzylcyclohexane (IX) avec un halogénure d'alkyle en présence d'amidure de potassium donne les composés saturés de formule générale I, dans laquelle R3 est un radical alkyle et R4 un radical aryle. 



   On peut encore préparer le composé de formule X et des composés similaires d'une autre manière, en suivant la voie suivante: acyla- 
 EMI5.1 
 tion de l'acétanilide avec du chlorure de butyryle en présence de chlo- rure d'aluminium, ce qui donne de la   p-acétylaminobutyrophénone.   L'hydrolyse, suivie d'une   alkylation   par exemple avec de l'acide formique et de la formaldéhyde, fournit la   diméthylaminobutyrophénone   correspondante (XI).

   Une réaction de   Grignard   avec cette cétone et un halogénure tel que le bromure de cyclopentyl-magnésium aboutit à la formation d'un carbinol tertiaire   (XII).   L'hydrogénolyse de XII à température et sous pres- 
 EMI5.2 
 sion élevées donne du 1-cyclopentyl-l-(p-dlméthylaminocyclohexyl)-butane (XIII) : 
 EMI5.3 
 
On peut préparer de manière conventionnelle des composés de formule générale I, dans laquelle Y est acyloxy, en faisant réagir le carbinol avec un anhydride approprié en présence d'une trace d'un acide minéral.

   Par exemple, suivant l'équation ci-après, on traite du diphé- 
 EMI5.4 
 ny1-p-d1méthy1aminocyc1ohexy1-carbino1 avec de l'anhydride propïonique en présence de quelques gouttes d'acide minéral, par exemple de l'acide sulfurique concentré, ce qui fournit le   proplonate   correspondante (XIII): 

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 EMI6.1 
 
De même, l'utilisation d'anhydride acétique ou d'anhydride butyrique fournira respectivement les acétate et butyrate correspondants. 



   On prépare les sels acides d'addition des composés de formule générale I par un quelconque des procédés connus, comme par exemple celui qui consiste à faire barboter de l'acide chlorhydrique anhydre à travers une solution éthérée de l'amine tertiaire ou en combinant des quantités équivalentes d'amine tertiaire et d'un acide choisi, comme l'acide   maléique,   tartrique, citrique, etc, dans une solution alcoolique et en concentrant en vue d'obtenir le sel cristallisé. On prépare commodément les sels d'ammonium quaternaire en chauffant l'amine tertiaire avec un halogénure approprié, avec ou sans solvant.

   Lorsqu'on désire préparer des alkyl-sulfates d'ammonium quaternaire, il s'avère que l'emploi d'alkyl-esters d'acide sulfurique est utile; par exemple, le chauffage de l'amine tertiaire avec un équivalent de   diméthyl-sulfate   en solution benzénique suivant les procédés connus, aboutit à la formation du méthosulfate d'ammonium quaternaire correspondant. En chauffant un iodure d'ammonium quaternaire en solution méthanolique avec un léger excès de bromure ou de chlorure d'argent, on peut effectuer avec facilité la transformation de l'iodure en l'autre halogénure. 



   Les exemples suivants décrivent plus en détail la préparation de certains des composés de l'invention; il est entendu qu'ils sont présentés à titre d'exemple uniquement, et qu'ils ne délimitent pas la portée de l'invention. 
 EMI6.2 
 g:ElvIPLE 1 ¯¯ 0 0 . 



  Le composé intermédiaire requis, le 4-dméthylaminocyclo-hexyl- carboxylate d'éthyle, se prépare comme   suit :  on hydrogénise 33 g de paminobenzoate d'éthyle dissous dans 300 cm3 d'éthanol absolu contenant 16,8 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, sous 3,5 kg de pression d'hydrogène en présence de 2 g d'oxyde de platine. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en plusieurs heures, on enlève le catalyseur par filtration et on conctre à sec le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau rendue alcaline avec de l'ammoniaque et on extrait avec du chloroforme. Après élimination du solvant on distille l'huile résiduelle pour avoir le 4-aminocyclohexylcarboxylate d'éthyle, bouillant   à 114-     117 C/10   mm. 



   On chauffe sous reflux pendant 8 heures un mélange de 49 g de cet ester avec 76 g d'acide formique à 98% et 68 cm3 de solution de formaline. On enlève alors les solvants sous vide sur bain de vapeur, on 

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 dissout le résidu dans de l'eau rendue alcaline avec de l'ammoniaque, et on extrait au   chloroforme.   L'élimination du solvant et la distillation 
 EMI7.1 
 sous vide fournissent du 4-dlméthylamïnocyclohexylcarboxylate d'éthyle, bouillant à 122-125 C/10 mm. 



   On ajoute une solution de 0,2 moles du   diméthylatnino-composé   dans 50 cm3 d'éther absolu à une solution éthérée refroidie et bien agi- 
 EMI7.2 
 tée de bromure de phênyl-magnësium (0,8 moles) préparée de la manière con- ventionnelle. On laisse le mélange revenir à la température ordinaire et on poursuit l'agitation durant 6 nouvelles heures. On décompose alors le mélange de réaction avec une solution diluée de chlorure d'ammonium et on   extrait',   à l'éther. On extrait soigneusement les extraits éthérés combinés avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on rend alcaline la solution acide avec de l'ammoniaque . On extrait la solution aqueuse avec du chloroforme que l'on lave alors avec de l'eau, que l'on sèche puis évapore 
 EMI7.3 
 sous vide jusqu'à obtention d'un résidu.

   La recristal1isation du résidu à partir d'hexane fournit le diphényl-4-diméthylanInocyclohexyl-carbinol, fondant à 150,5-151cl. 



  EX=LE 2 Çb'orb..Yd+j{e \;le QiI2Jaény-LI-Çl1méthYJ.DQy19bA:X;Yr;'gDe-!Uét,1pe. 



   On fait bouillir sous reflux pendant 3 heures un mélange de 9,0 g du carbinol de l'exemple 1 avec 18 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 60 cm3 d'acide acétique glacial. On enlève les solvants sous vide, on dissout le résidu dans de l'eau rendue alcaline avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis on extrait avec du chloroforme. 



  Après enlèvement du solvant, on dissout le résidu dans de l'éther et on sature avec de l'acide chlorhydrique   anhydre,et .ainsi   le chlorhydrate se sépare et on l'enlève par filtration. Après recristallisation à partir d'un mélange éthanol-éther, on obtient le chlorhydrate de diphényl- 
 EMI7.4 
 4-dlméthylamlnoGyclohexylldène-méthanet fondant à 245-246 C. 



  EXEMPLE 3 ' - 0( / -d:1y1-L.-d1W:tlvJ.;WQÇY9Qb.m-çr9;1.pÇ>1. 



   A une solution de bromure de thiényl-magnésium préparée à partir de 21,4 g de magnésium et 144 g de 2-bromothiophène, on ajoute 
 EMI7.5 
 39,8 g de 4-dlméthylaminocyclohexrlcarboxylate d'éthyle. Suivant le proeédé de l'exemple 1 , on obtient de 1'0<'" o dttié ny1-,(,-dïmêthylamino- cyclohexyl-carbinol, fondant à   156-157 C   après recristallisation à partir de benzène. 



    EXEMPLE   4. 
 EMI7.6 
 Chlorhydrate ç1' eL J 0< / -ÇJ:1th1énYJ.-L,-d1métbx'a.m"poQyclQb.:&:y;J.:àDe-W"tl. 



   On déshydrate le carbinol de l'exemple 3 comme indiqué dans l'exemple 2, sauf que la durée d'ébullition sous reflux est de 5 minutes. 



  On obtient le chlorhydrate de la manière décrite plus haut, à l'état de substance cristalline blanche. La recristallisation à partir d'un mélange éthanol absolu-éther absolu donne le chlorhydrate d'   [alpha],[alpha]'     -dithlényl-   
 EMI7.7 
 4-dlméthylamfno-cyclohexylldène-méthane, fondant à 175-176 C. 



  EXEMPLE.. 5 lodométhvlate d' eL 1 01. . 



   A une solution éthérée de 5 g du composé de l'exemple 3 on ajoute 10 cm3 d'iodure de méthyle et on refroidit le mélange à 0-5 C pendant une nuit. On filtre le sel quaternaire précipité et on le   recrisi,al-   lise à partir d'un mélange éthanol absolu-éther absolu, ce qui donne l'io- 
 EMI7.8 
 dométhylate d' dl 0< 1 -dith1ényl-4-d1méthylam:1nocyclohexyl-carbino+, fon- dant à 251-252 C. 

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 EXEMPLE 6. 
 EMI8.1 
 Dimétby-;J..sulf9-t, d'c4 c i 
On fait bouillir sous reflux pendant 10 à 15 minutes un mélange de 10 cm3 de   diméthyl-sulfate   et de 5 g du carbinol de l'exemple 3 en solution benzénique.

   Après refroidissement, on filtre le sel et on le recristallise à partir d'éthanol absolu, ce qui donne le   dlméthyl-sulfate   
 EMI8.2 
 d' 0<'1 0( -dithiényl-4-diméthylaninocyclohexyl-carbinol, fondant à 200- 201C. 



  L ..'L'. 7 Diphényl-3-diméthylaminocyclohexyl-carbinol. 



   On prépare le 3-aminocyclohexylcarboxylate d'éthyle comme dé- 
 EMI8.3 
 crit pour l'isomère 4 dans l'exemple 1, point d'ébullition 107-113 G/4 mm; le composé diméthylamino bout à 100-10'7C (3mm). Suivant le procédé de l'exemple 1, on obtient le dlphényl-3-diméthylaminocyclohexyl-carbInol fondant à 133-134 C et   recristallisable   à partir d'hexane. 



  EXEMPLE 8 Diphényl-3-diméthylaminocyclohexylidène-méthane. 



   La déshydratation du carbinol de l'exemple 7 suivant le procé- 
 EMI8.4 
 dé de l'exemple 2 fournit du diphényl-3-dimgthylaminocyclohexylidène-eé- thane, bouillant à   172-175 C/3   mm. EXEMPLE 9. 
 EMI8.5 
 Todomthylate de a 
La quaternation du composé de l'exemple 8 avec de   l'iodure   de méthyle suivant le procédé de l'exemple 4 fournit de l'iodométhylate 
 EMI8.6 
 de diphényl-3-dlméthylaninocyclohexylidène-méthane, fondant à 256-257 C. 



  EXE1PL-E 10. 



  0< , / .'.#-dlthlénvl-3-dlméthvlamlnocvclohexvl-carblnol. 



   A une solution de bromure de   thiényl-magnésium   préparée à partir de   10,7   g de magnésium et de 72 g de   2-bromo-thiophène,   on ajoute 
 EMI8.7 
 19,9 g de 3-dlméthyleminocyclohexylcarboxylate d'éthyle . En suivant le procédé de l'exemple 1, on obtient de 1'0< 1 0</ -d:lthîênyl-3-diméthylaminocyclohexyl-carb1nofondant à 164-165C après recristallisation à partir d'un mélange benzène-éther de pétrole. 
 EMI8.8 
 



  EXEMPLE 1"3o 9' < 0(/ -dithnY-3-ïméthylamnocyc19pe1p-éthane 
On déshydrate le carbinol de l'exemple 10 selon le procédé de l'exemple 4 et, après isolement du composé non-saturé brut dans l'éther, on sature la solution avec de l'acide chlorhydrique anhydre selon le procédé de l'exemple 2. Après recristallisation à partir d'un mélange étha- 
 EMI8.9 
 nol-éther on obtient le chlorhydrate d' 0<" c:<' / dithiényl-3-dimêthylaminocyclohexylidène-méthane, fondant à 221-222 C. 



  EXEMPLE 12 Diphényl-2-diméthylaminocyclohexyl-carbinol. 



   On prépare le composé Intermédiaire requis, le 2-diméthylaminocyclohexylcarboxylate d'éthyle, par réduction et diméthylation de l'an- 
 EMI8.10 
 thranilate d'éthyle selon le procédé de l'exemple 1 (2-aMInocyOlDhexylcarboxylate d'éthyle, bouillant à 112-ri3 C/St mm; 2-dméthylaminocyelohexyl- carboxylate d'éthyle, bouillant à 111-115 C/14 mm). 



   En traitant une solution de   0,4   moles de bromure de phénylmagnésium dans de l'éther avec une solution de 0,1 mole du diméthylamino- 

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 composé, on obtient suivant le procédé de l'exemple 1 du   diphényl-2-di-   
 EMI9.1 
 méthylaminocyclohexyl-carbinol, point de fusion 177-178 C après recris-   tallisation   à partir d'hexane. 



  EXEMPLE 13 
 EMI9.2 
 Chlorhydrate de dDhépyl-2-d1mtby19YQQbe1gDe-tp. 



   En traitant le carbinol de l'exemole 12 avec de l'acide chlorhydrique et de l'acide acétique comme décrit dans l'exemple 2, on obtient 
 EMI9.3 
 du chlorhydrate de d:Lphényl-2-diméthylam:tnocyclohexylidène-méthane, fon- dant à 220-221 C après recristallisation à partir d'un mélange éthanol- éther. 



  EXEMPLE 14. 
 EMI9.4 
 



  0(  <- -dIthénvI--dIméthvamInonvclohR-xvl-na.vbtnol, En utilisant le 2-dimêthylamfnocarboxylate d'éthyle suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient de l' 0<. / o -dlthlényl-2-dlméthylaml-   nocyclohexyl-carbinol,fondant   à   136-137 C;     recristallisable   à partir d'hexane. 



    EXEMPLE   15. 



  Chlorhydrate   d'[alpha],    [alpha]   -dithiényl-2-diméthylaminocyclohexylidène-méthane. 



   On traite le carbinol de l'exemple   14   de la manière décrite 
 EMI9.5 
 dans l'exemple 4, ce qui donne du chlorhydrate d',C -dithiënyl-2-diméthylaninocyflohexylidène-méthane, fondant â 188-189 C. 



  EXEMPLE 16. 



  Diphényl- (2-diméthylamino-3-méthyl)-cyclohexyl-carbinol. 
 EMI9.6 
 



  Le composé intermédiaire requis, le 2-amino-3-méthyleyclohe- xylcarboxylate de méthyle (bouillant à 80-83 C/1 mm), s'obtient par la réduction du   2-amlno-3-méthyl-benzoate   de méthyle comme décrit dans l'exemple 1. La   dialkylation   comme décrit antérieurement fournit du 2-diméthylamino-3-méthylcyclohexylcarboxylate de méthyle, bouillant à   89-90 C/   
 EMI9.7 
 3 mm. La réaction du diméthylamino-ester avec du bromure de phényl-magnésium comme décrit dans l'exemple 1 donne du diphényl-(2-d.m.éthy.am.no-   3-méthyl)-cyclohexyl-carbinol,fondant   à 196,5-198 C après   recristallisa-   tion à partir d'éther de pétrole.   EXEMPLE 17    
 EMI9.8 
 Chlorhydrate de dIDhéDYi-<?xoxoù%b;1#iiro-1=mù bYil=çvsiùbàvi<flàrà=wù- thane. 



   En traitant le carbinol de l'exemple 16 suivant le procédé de 
 EMI9.9 
 l'exemple 2, on obtient du chlorhydrate de diphényl-2(-diméthylanino-3 ,. mêthyi)-cyclohexyl.dène-méthane, bouillant à 183-190 C/3 mm. 



  EXEMPLE la Chlorhydrate à' 0< /0( -dithlénvi-f2-dlméthvlamlno-T-méthvl-cvclohexvlChlorhydrate -di+,r<±nvi-<2-fl.ip±<>yioiipo-3-mÉ bzii-cyàinhozyi- . 



  En remplaçant par du 2-diméthylamino-3-méthylcyclohexy.lcarbo- xylate de méthyle dans le procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient le carbinol du présent exemple. Le traitement d'une solution du carbinol dans de l'éther avec de l'acide chlorhydrique anhydre donne du   chlorhy-   
 EMI9.10 
 drate dec<,., -dithlényl- (2-diméthylanino-3-méthyl)-cyclohexyl-carbinol, fondant à   200,5-2010C.   

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 EXEMPLE 19 
 EMI10.1 
 DDhéD1-Í-wét1-1-dméthYlaw9}-C1-carbDo. 



  On réduit et on dïméthyle du !,.-mëthyl 3-amino-benzoate d'éthy- le suivant le procédé de l'exemple 1, pour obtenir du 4-méthyl-3-aminocyclohexylcarboxylate d'éthyle (bouillant à 93-100 C/1 mm) et du 4-mé- 
 EMI10.2 
 thyl-3-dlméthylaminocymohexylcarboxylate d'éthyle, bouillant à 103-109 C/ 3 mm. En faisant réagir le dïméthylamino-ester avec du bromure de phénylmagnésium comme décrit dans l'exemple 1, on obtient du diphényl-(4-méthyl- 3-d:1méthylamino)-cyc1ohexy1-carbino,fondant a 179<5-l80 C après recris-   tallisation   à partir de méthanol. 



    EXEMPLE   20, 
 EMI10.3 
 Iodométhzlate de diphényï- (-méhyt--dméhylaminp )-cy?l9hfxyl-crbtnçi 
En traitant le carbinol de l'exemple 19 avec de l'iodure de méthyle suivant le procédé de l'exemple 5, on obtient de   l'iodométhylate   
 EMI10.4 
 de diphényl-(4-méthyl-3-dlméthylanmo)-cyclohexyl-carbinol, fondant à   241-242 C. 



  EXEMPLE 21.    
 EMI10.5 
 nphépy-(-méthY-3-91méthvlam1po)-GyclQb1àDmthe. 



  La déshydratation du carbinol de l'exemple 19 suivant le procédé décrit dans l'exemple 2 fournit du diphényl-(4-méthyl-3-d1méthylamino)-cyclohexylidène-méthane, fondant à 80,5-820C. 



  EX,EMPZE 22. lodométhylate de diphénvi- f/-méthvl-3-diméthv.amlno.-cvclohexvlidène- méthane. 



   La quaternation du composé de l'exemple 21 avec de l'iodure de méthyle comme décrit dans l'exemple 5, fournit de l'iodométhylate de di- 
 EMI10.6 
 Phényl-(4-méthyl-3-diméthylamino)-cyclohexylidène-méthane, fondant à 216-216,5 C. 



    EXEMPLE 2 3   
 EMI10.7 
 ot!/ -dithl±nvl-(1.-méthvl--3-dim±thvl-amipol-gz=1phQzyÀ=ç#çhingi, o En faisant réagir du ! méthyl-3-diméthyl.ïnocye2ohexylcarboxylate d'éthyle avec du 2-bromothiophène suivant le procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient .' -dïthïény7-(-mêthyi-3-dïmêthylamino)cyclohexyl-carbinoi,fondant à 160-161,50C après recristallisation à par- tir de méthanol. 



  EXEMPLE 24 
 EMI10.8 
 Dîméthyl-sulfate . hexyl-carbinol. 



   En traitant 5 g du carbinol de l'exemple 23 avec 10 cm3 de diméthylsulfate suivant le procédé de l'exemple 6, on obtient le   diméthyl-   
 EMI10.9 
 sulfate de--/ -dïthiény.-(l.-méthyl-3-diméthyiamino)-cyc.ohexylcarbïnol, fondant à 116-1880C après recristallisation à partir d'éthanol. 



  .ELIPLE 25 0//  -##-dIthiénvI-r/.-méthvl--dIméthvlaTio-cvclohexvlidepe-méthape -dïthiénvl-(i,-méthvl--3-dîméthylamïno)-cyclohexylljène-méthane La déshydratation du carbinol de l'exemple 23 suivant le procédé de l'exemple 4 donne de 2' ''-dithïényl (-méthyl-3-diméthylamino)- cyclohexylidène-méthane, fondant à 79,5-80 C après recristallisation à partir d'alcool méthylique, 

 <Desc/Clms Page number 11> 

   EXEMPLE 26    
 EMI11.1 
 eL 01 / -D-;I,wr*gy:t.-,-Çiimtbyl$IWJ.n9cXQohe1-çarl1ino. 



   A une suspension agitée de   2,atome-grammes   de lithium dans 1 litre d'éther anhydre à 0 C, on ajoute goutte à goutte 1,0 mole de bromure de n-butyle. Lorsque la réaction est achevée, on refroidit le mélange dans un bain de glace sèche à environ   -30 C,   et on ajoute goutte à goutte 1,0 mole de   2-bromopyrldlne.   A la suspension réfrigérée de   2-py-   
 EMI11.2 
 ridyl-lithium, on ajoute lentement tout en agitant 0,25 moles de 4-dméthylamlnocelohexylcarboxylate d'éthyle. On laisse le mélange revenir à la température ordinaire et on poursuit l'agitation pendant de nouveau 6 à 8 heures.

   Après avoir versé le mélange de réaction dans un mélange glace-eau, on sépare les couches et on lave soigneusement la solution éthérée du carbinol avec de l'eau, puis on la séche avec du carbonate de potassium. Par évaporation du solvant, on obtient 0,12 moles   d'[alpha],[alpha]'-   
 EMI11.3 
 dipyrldyl-2j-diméthylammocycbhexyl-carbinol. 



  EXEMPLE 2'7 / ll -g;I,gyl--qim6bYDQ9ydbhF-1gDe-wthp. 



  -dlDgridvl-4,.-dimethzÀaminocg%hezvlldçne-methqp= . 



   On déshydrate 10 g du carbinol de l'exemple 26 suivant le procédé de l'exemple 2. Après enlèvement du solvant chloroforme, on distil- 
 EMI11.4 
 le le résidu pour obtenir l' c< 10< / -dipyridyl-4-d1méthyl-8lIlinocJclohexy-   lidène-méthane,   bouillant à 205-208 C/3 mm. EXEMPLE 28 
 EMI11.5 
 e 
On dissout 0,05 moles du composé de cyclohexylidène de l'exemple 27 dans 150 cm3 d'éthanol, puis on aioute 2,0 g d'oxyde de platine. 



  On hydrogénise le mélange jusqu'à absorption d'un équivalent d'hydrogène. Après élimination du catalyseur par filtration, on enlève le solvant par distillation sous vide et on distille le résidu pour avoir   1'[alpha],     [alpha]'-   
 EMI11.6 
 -dlpyrldyl-4-dlméthyl-amlnoc3dbhexyl-méthane., bouillant à 202-205 C/2 mm. 



  EXEMPLE 22 T099wéj;p.y:J,Ni (j' 0/, 0( , 
On traite une solution de 5 g du   carbinol   de l'exemple 26 dans 50 cm3 d'éther anhydre avec 10 cm3 d'iodure de méthyle, comme décrit dans l'exemple 5. La recristallisation à partir   d'un   mélange éthanol-éther 
 EMI11.7 
 fournit l'iodométhylate dl-,e',.<",.d:tpyridyl-4-dïméthy:Lamlnocydbhexyl- carbinol. 



  EXEMPLE 30 
 EMI11.8 
 ninvcIdie-l--dmathvam;!Lnoçyçohexvl-çapblno,L. 



  En faisant réagir 0,2 moles de 3-dlméthylamlnocyclohexyl-carboxylate d'éthyle avec 0, 8 moles de bromure de cyc2ohexy2-magnês.um : u'-vant le procédé de l'exemple 1, on obtient du d.cyclohexyl-3-dïméthy.amïnocyc.ohexyircarbïnoi,bouiLCant à 180-185 C/2 mm. 



  EXEMPLE 51. 



  Dicy?lphexyl=3d.é.thy3,amlnpçyclohexyl-méhane. 



   On déshydrate le carbinol de l'exemple 30 suivant le procédé de l'exemple 2. Après isolement de la substance non-saturée brute, comme décrit antérieurement, on dissout le résidu dans de l'éthanol et on hydrogénise sous une pression de 105 kg   à   100 C en présence de nickel de Raney. On enlève le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat 
 EMI11.9 
 et on le distille sous vide, ce qui donne du d:lcyclohexyl-3-dimëthylami- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 nocyclohexyl-méthane, bouillant à   150-151 C/1   mm. EXEMPLE 32 
 EMI12.1 
 D6tby--éthylampocyc1ohe-r2n91. 



   En remplacement par du bromure   d'éthyl-magnésium   dans le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, après recristallisation à partir d'hexane, du   diéthyl-3-diméthylaminocyclohexyl-carbinol .   



  EXEMPLE 33 Diéthyl-4-diméthylaminocyclohexyl-méthane. 



   A partir du carbinol donné dans l'exemple 32, et en suivant le 
 EMI12.2 
 procédé de l'exemple 31, on obtient du diéthyl-4-diméthylammocyclohexyl- méthane, bouillant à   130-131 C/2   mm. 



  EXEMPLE 34 Diphényl-3-diméthylaminocyclohexyl-méthane. 



   L'hydrogénation de 0,05 moles du composé de l'exemple 8 dans de   l'éthanol   sous une pression de 3,5 kg en présence de nickel de Raney, 
 EMI12.3 
 donne du diphényl 3-dlméthylauinocyclohexyrL-méthane, suivant le procédé de l'exemple 31, bouillant à   169-171 C/2-3   mm. EXEMPLE 35 
 EMI12.4 
 p.p'-d1Chlorodénv*-4-pméthyl1no9ycQPl-carb1D9. 



   En remplacant par   0,8   moles de bromure de p-chlorophényl-magnésium dans la réaction décrite dans l'exemple 1, on obtient du p,p'- 
 EMI12.5 
 dichloro-diphényl-4-dlméthylamînocyclohexyl-carbinole recristallisable   à   partir d'un mélange benzène-hexane. La déshydratation, l'hydrogénation et la quaternation se font comme décrit antérieurement. 



  EXEMPLE 36 
 EMI12.6 
 m.m'-A3m6thoxvdiDhénvl-3-dim±thvlsminocvclohexvl-carbinol En remplacant par du bromure de m-méthoxyphényl-magnésium dans le procédé décrit dans l'exemple 7, on a du m,m'-diméthoxydiphényl- 3-dlméthylaminocyclohezyl-carbinol. 



  EXEMPLE 37 p, p'-ditolyl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol. 



   En remplacant le réactif de   Grignard   utilisé dans l'exemple 1 par une quantité équivalente de bromure de   p-tolyl-magnésium,   on ob- 
 EMI12.7 
 tient de manière analogue du p,p'-ditolyl-4-diméthylaminocyclohexyl- carbinol sous la forme d'un solide cristallin blanc recristallisable à partir d'hexane. 



    EXEMPLE 38    Phényl-2-pyridyl-p-diméthylaminocyclohexylidène-méthane. 



   On prépare de la manière suivante le composé intermédiaire re- 
 EMI12.8 
 quis, la phényl-4-dàméthylaminocyclohexyl-cétone: on chauffe en bombe scellée à 100 C pendant 8 heures un mélange de 100 g de p-d1méthylamino- cyclohexylcarboxylate d'éthyle (préparé comme dans l'exemple 1) et 500 cm3 d'ammoniaque aqueux concentré. Après refroidissement, on enlève l'excès de solvant aqueux par distillation et on   recristallise   le résidu à 
 EMI12.9 
 partir d'hexane, ce qui donne de la p-diméthylaminocyclohexylcarbox#mîde, fondant à   112-114 C.   



   On chauffe à   150 C   sous 200 mm de pression pendant 3 heures 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 un mélange de 50 g de l'amide obtenue plus haut et de 120 g de pentoxyde de phosphore. On abaisse ensuite graduellement la pressionà 2 mm et on recueille le distillat bouillant à   100-150 C   sous 2 mm. On traite cette fraction brute avec 200 cm3 d'eau, on extrait à l'éther, puis on lave la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium. On sèche la solution éthérée et on la distille sous vide pour 
 EMI13.1 
 avoir le p-dlméthylaminocyclohexyl-nitrile, bouillant à 82-85 C/1 mm. 



   On ajoute goutte à goutte une solution de 0,20 moles du nitrile à une solution de 0,4 moles de bromure de phényl-magnésium dans de l'éther. Après ébullition sous reflux de plusieurs heures, on décompose le mélange de réaction avec de la glace et une solution de chlorure d'am-   monium,   puis on extrait à l'éther. On sèche la solution éthérée et on la distille sous vide, ce qui donne de la   phényl-p-diméthylaminocyclo-   hexyl-cétone, bouillant à 160-170 C/2 mm. 



   A une suspension réfrigérée de 0,11 moles de 2-pyridyl-lithium dans de l'éther, préparée comme décrit dans l'exemple 26, on ajoute goutte à goutte une solution éthérée contenant 0,1 mole de la cétone ci-dessus. On laisse revenir le mélange à la température ordinaire et on agite pendant de nouveau 6 heures, après quoi on opère suivant le procédé de l'exemple 26. L'évaporation du solvant fournit un liquide bouillant à 195-200 C/1 mm. 
 EMI13.2 
 



  ULEMPLE 39 fbDY-QXQ1Qy--dfm6t1inoçYcohAlign- méthane , 
A une solution réfrigérée de 0,13 moles de bromure de cyclopentyl-magnésium dans 300 cm3 d'éther anhydre on ajoute goutte à goutte une solution de la cétone décrite dans l'exemple 38. On fait bouillir le mélange sous reflux pendant plusieurs heures, on refroidit et on décompose avec une solution diluée de chlorure d'ammonium. On sépare les couches, puis on extrait soigneusement à l'éther la phase aqueuse. On traite les extraits éthérés combinés comme décrit dans l'exemple 38, pour avoir le composé du présent exemple, bouillant à 175-180 C/5 mm. 



   De manière similaire on obtient le composé de phényl-cyclohexyle, bouillant à 183-190 C/5 mm. 



  EXEMPLE 40 
 EMI13.3 
 Proplonata de Q;%.péT.\Y1---ptw m1J1açYw9h-çb,,1'\Y:t.. 



   On laisse reposer pendant 1 nuit   à la   température ordinaire un mélange de   10   g du carbinol obtenu dans l'exemple 1, de 100 cm3 d'anhydridre   propionique   et de 5 à 10 gouttes d'acide sulfurique concentré. 



  On concentre alors le mélange sous vide jusqu'à, obtention d'un résidu, puis on traite le résidu avec 200 cm3 d'alcali dilué. On extrait le mélange alcalin à l'éther eton sèche la solution éthérée et l'évaporé pour avoir un résidu qui, par recristallisation à partir d'éthanol, donne du 
 EMI13.4 
 proplonate de diphényl-2j-diméthyleminocyclohexyl-oarbinyle. EXEMPLE 41. 
 EMI13.5 
 Bromométhvlate d' -/' -dlth]Lénvl-/.-dl.méthvlam-)LnoGvcoh6XV-oa.rbJLno. 



   On sature avec du bromure de méthyle une solution de 10 g du carbinol de l'exemple 3 dans 300 cm3 de benzène anhydre, et on la laisse reposer à la température ordinaire. On enlève par filtration les cristaux déposés et on recristailise à partir d'un mélange éthanol-éther pour 
 EMI13.6 
 obtenir le bromométhylate d'cé,04' -dlthlényl-4-dlméthylamlnocyolohexyl- carbinol, fondant à 231-232 C. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



  EXEMPLE 42 Diphényl-3-méthyl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol. 
 EMI14.1 
 



  Le composé intermédiaire requis, le 3-méthyl /.-aminobenzoate d'éthyle, s'obtient de la manière suivante: on fait bouillir sous reflux pendant 6 heures une solution de 100 g d'acide 3-méthyl-4-amlnobenzoique dans 500 cm3 d'éthanol et 25 cm3 d'acide sulfurique concentré. On refroidit le mélange, on le concentre à un faible volume, puis on traite le résidu avec un alcali dilué. On extrait à l'éther le mélange alcalin, puis on le sèche et le distille sous vide pour avoir l'ester éthylique. 



   On réduit et on méthyle l'ester éthylique ci-dessus suivant le 
 EMI14.2 
 procédé décrit dans l'exemple 1, obtenant du 3-méthyl-4-diméthylamino- cyclohexylcarboxylate d'éthyle. En traitant le composé   diméthylamino   obtenu plus haut avec du bromure de phénylmagnésium suivant le procédé de l'exemple 1 on obtient, après recristallisation à partir d'hexane, 
 EMI14.3 
 du diphényl-3-méthyl-2j-diméthylawmocyclohexyl-carbinol. 



  EUIIPLE G3 ol -rlithié1-j-méthyl--déthylamQcyclohe1-carbi91. 



  En faisant réagir du 3-méthyl-4-dlméthylaminocyclohexylcarboxy- late d'éthyle avec du   2-bromothiophèhe,   suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient, après recristallisation à partir de benzène, le carbinol du présent exemple. 



  EXEMPLE 44 
 EMI14.4 
 Chlorhydrate de dphényW)-dlméhylamlnpoycl9hXyl-méthane. 



   On hydrogénise, sous 105 Kg de pression et à   100 C   en présence de nickel de Raney, une solution   éthanollque   contenant 10 g du com- 
 EMI14.5 
 posé de cyclohexylidène brut obtenu dans l'exemple 2. On enlève le cataly- seur par filtration, on évapore le solvant, puis on dissout le résidu dans de l'éther absolu, saturé avec de l'acide chlorhydrique anhydre. La recristallisation des solides déposés à partir d'un mélange éthanol- 
 EMI14.6 
 éther fournit le chlorhydrate de diphényl-4-diméthylamInocyclohexyl-mé- thane, fondant à 287-288 C EXEMPLE 45 
 EMI14.7 
 lodométhvlate diDhénvI-z.-dJméthvlamiTiocvclohexvl-méthanR.

   Todométh'vlate de e 
On fait bouillir sous reflux pendant plusieurs heures une solution du résidu basique brut obtenu dans l'exemple   34,   dans de l'éther et de l'iodure de méthyle, suite à quoi le sel quaternaire se dépose. 



  La recristallisation à partir d'un mélange éthanol-éther fournit le composé du présent exemple, qui fond à 179-180 C. 



   On peut préparer les sels acides d'addition des bases décrites plus haut en mélangeant les deux en proportions combinées dans un solvant approprié et en évaporant ensuite ce dernier. Pour produire les sels de divers acides organiques non-toxiques, tels que les acides acétiques, propionique, succinique, maléique, tartrique, citrique, benzoïque, salicylique, etc. on peut traiter l'halogénure quaternaire avec un hydroxyde de métal alcalin pour le convertir en hydroxyde d'ammonium quaternaire- que l'on neutralise ensuite avec une quantité équivalente de l'acide organique. 



   Il est évident par ce qui précède qu'avec les procédés décrits plus haut, on peut obtenir facilement des composés dans lesquels les sub- 
 EMI14.8 
 st1.tuants R, Roi, R2' R3' R" X et Y peuvent être remplacés par une variété étendue de radicaux, etréallser diverses combinaisons. A titre d'exsnples supplémentaires on citera:

   le dl-(4-méthylcyclohexyl)-3-éthyl-benzylaminocyc10hexyl-carb1.no1, l'éther de phényl-4-bromophényl-4-dléthylaminocyclohexyl-carb1.nyle phényle, le propyl-cyclopentyl,--2,6-diéthyl-4- 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 dlméthylaminocyclohexyl-carbinol, le bromophénylate de méthylbutyl-3- éthyl-4-dibenzylaminocyclohexyl-méthane, le bromoéthylate du benzoate d' ot 1 '" -difuroyl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinyie, l'iodoéthylate du p-toluène-sulfonate d' oI/oi/-diP1pér1dyl-4-diéthylaminocyclohexyl-carb.nyle, le d1méthylsulfate de l'acétate de cyclohexényl-cyclopentényl-4-d1méthylam1nocyclohexyl-carbinyle, le phényl-5-métathiazyl- 4-diéthylaminocyclohexylcarbmol, 1' i '-dipyrrrolyl-.-dnéthylamGnocyclohexyl-carbinol, le 2,2'-dipyrlmldyl-4-diéthylamInocyclohexyl-carbinol et le 2,2'-dlthlazolidyl-4-dàméthylaninocyclohexyl-carbInol. 



   Comme indiqué plus haut, on peut administrer les composés de l'Invention de diverses manières, comme par exemple sous la forme d'une tablette en mélange avec un support pharmaceutique non-toxique, ou sous la forme d'une solution ou suspension alcoolique aqueuse aromatisée du médicament à administrer comme élixir. On peut également administrer les composés dans une capsule de gélatine. La dose pour les adultes variera depuis environ 5 mg jusqu'à environ 100 mg par jour. 
 EMI15.2 
 EEVEN1)IÇATION$ . 1.

   Composés de formule 
 EMI15.3 
 leurs dérivés de cyclohexylidène-méthane déshydratés et leurs sels acides d'addition et quaternaires non-toxiques, caractérisés en ce que R et R appartiennent à la classe consistant en radicaux hydrocarbures 
 EMI15.4 
 aIiphat:1ques inférieurs et aryl-alkyle, R3 et R4 appartiennent à la clas- se consistant en radicaux hydrocarbures aliphatiques inférieures, en radicaux carbocycliques saturés et non-saturés à 5 à 6 atomes de carbone, en radicaux   aryl-aliphatiques   et en radicaux hétérocycliques et hétérocyclo-aliphatiques saturés et non-saturés, en ce que X appartient à la classe consistant en de l'hydrogène et des alkyle inférieurs, tandis que Y appartient à la classe consistant en de l'hydrogène et des groupes hydroxyle, acyloxy,   alkoxy   et   aryloxy,

     et n est un nombre entier allant de 0 à 3.

Claims

2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y est un hydroxyle.

3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y est un radical acyloxy aliphatique.

4. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y est un radical éther.

5. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y est de l'hydrogène.

6. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R et R2 sont des radicaux alkyle. <Desc/Clms Page number 16>

7. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 sont des radicaux aralkyle.

8. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R3 et R4 sont chacun un radical alkyle.

9. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R3 et R4 sont chacun un radical aryle.

10. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce EMI16.1 que R3 et R4 sont chacun un radical hydrocarbure cycloaliphatiqueo 11. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R3 et R4 sont chacun un noyau contenant de l'azote.

12. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 sont un radical alkyle inférieur, Y un hydroxyle, R et R4 chacun un radical hétérocyclique à 5 à 6 atomes de carbone , n étant 0.

13. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R3 et R4 sont chacun un radical hétérocyclique , 14. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R3 et R4 sont chacun un radical thiényle. EMI16.2

15. Sel quaternaire de 1'0( r 0<1 -dlthlényl-4-dlméthylamlnocyclohexyl-carbinol.

16. Bromométhylate d' 0(/0( / -dlthlényl-4-dlméthylamlnooyclo- hexyl-carbinol .

17. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 sont un radical alkyle inférieur, Y un hydroxyle et R3 et R4 sont chacun un radical phényle.

18. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 sont un radical alkyle inférieur, Y un hydroxyle et R3 et R4 chacun un radical pyridyle.

19. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 sont un radical alkyle inférieur, Y un hydroxyle, et R3 et R4 sont chacun un radical hydrocarbure cycloallphatique.

20. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 sont des radicaux alkyle inférieurs, Y un hydroxyle et R3 et R4 desradicaux cycliques différents.

21. Procédé de préparation de composés de formule EMI16.3 dans laquelle R1 et R2 appartiennent à la classe consistant en des radicaux hydrocarbures aliphatiques inférieurs et arylalkyie, R3 et R4 sont les mêmes membres de la classe consistant en des radicaux hydrocarbures aliphatiques inférieurs, en des radicaux carbocycliques saturés <Desc/Clms Page number 17> et non-saturés à 5 à 6 atomes de carbone, en des radicaux aryl-aliphatiques et en des radicaux hétérocycliques et hétérocyclo-aliphatiques saturés et non-saturés, tandis que X appartient à la classe consistant en de l'hydrogène et des radicaux alkyle inférieurs et n est un nombre entier allant de 0 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formle EMI17.1 dans laquelle R1, R2, X et n sont définis comme ci-dessus,

avec du phosgène pour produire le compose de chlorure de benzoyle correspon- dant, en ce qu'on hydrolyse ce dernier en dérivé d'acide benzoïque, en ce qu'on estérifie ce dernier., en ce qu'on hydrogénise le produit pour avoir le dérivé de cyclohexyle correspondant, en ce qu'on fait réagir ce dernier avec le composé R Mg Z, où R est comme défini plus haut et Z appartient au groupe consistant en du Brome ou de l'iode, et en ce qu'on hydrolyse le complexe organomagnésien ainsi obtenu.

22. Procédé de préparation de composés de formule EMI17.2 dans laquelle R et R2 appartiennent à la classe consistant en des radicaux hydrocarbures aliphatiques Inférieurs et aryl-alkyle, R3 et R4 sont les mêmes membres de la classe consistant en des radicaux hydrocar- bures aliphatiques inférieurs, en des radicaux carbocycliques saturés et non-saturés à 5 à 6 atomes de carbone, en des radicaux aryl-aliphati- ques et en des radicaux hétérocycliques et hétérocyclo-aliphatiques sa- turés et non-saturés, tandis que X appartient à la classe consistant en de l'hydrogène et des radicaux alkyle Inférieurs et n est un nombre entier allant de 0 à 3,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de cyclohexyle de formule EMI17.3 <Desc/Clms Page number 18> dans laquelle R appartient au groupe consistant en desradicaux hydrocarbures aliphatiques et aromatiques, avec le composé R3 Mg Z, où Z ap- partient au groupe consistant en du brome et de 1'iode, et en ce qu'on hydrolyse le complexe organo-magnésien résultant.

23. Procédé de préparation de composés de formule EMI18.1 dans laquelle R et R2 appartiennent à la classe consistant en des radicaux hydrocarbures aliphatiques inférieurs et aryl-alkyle, R3 et R4 sont les mêmes mabres de la classe consistant en des radicaux hydrocar- bures aliphatiques inférieurs, en des radicaux carbocycliques saturés et non-saturés à 5 à 6 atomes de carbone, en des radicaux aryl-alipha- tiques et en des radicaux hétérocycliques et hétérocyclo-allphatiques satires et non-saturés, tandis que X appartient à la classe consistant en de:

l'hydrogène et des radicaux alkyle inférieurs et n est un nombre entier allant de 0 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de cyclohexyle de formule EMI18.2 dans laquelle R appartient au groupe consistant en desradicaux hydro- carbures aliphatiques et aromatiques, avec de l'ammoniaque à température et pression élevées pour former l'amide correspondante, en ce qu'on dés- hydrate cette dernière en nitrile, en ce qu'on fait réagir le nitrile avec le composé R Mg Z, où R a la signification donnée plus haut tandis que Z appartient au' groupe consistant en du brome et de l'iode, en ce qu'on hydrolyse le produit, en ce qu'on fait réagir la R - cyclohexylcétone ainsi obtenue avec le composé R Mg Z, et en ce qu'on hydrolyse le composé organo-magnésien obtenu.

24. Procédé de préparation de composés de formule <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 dans laquelle R et R2 appartiennent à la classe consistant en des radicaux hydrocarbures aliphatiques Inférieurs et arylalkyle, R appartient à la classe consistant en des radicaux hydrocarbures aliphatiques Inférieurs;

, en des radicaux carbocycliques saturés et non-saturés à 5 à 6 atomes de carbone, en des radicaux aryl-allphatiques et en des ra- dicaux hétérocycliques et hétérocyclo-aliphatiques saturés et non satu- rés, tandis que R est un groupe alkyle inférieur, X appartient à la classe consistant en de l'hydrogène et des radicaux alkyle inférieurs et n est un nombre entier allant de 0 à 3, caractérisé en ce qu'on ré- duit le groupe carbonyle d'un.composé de cyclohexyle de formule EMI19.2 en un groupe méthylène, et en ce qu'on alkyle ce dernier.

25. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par réaction avec de l'hydrate d'hydrazine et en ce qu'on traite ensuite avec un halogénure d'alkyle en présence d'un amidure de métal alcalin.

26. Procédé de préparation de composés de cyclohexyle de formule EMI19.3 <Desc/Clms Page number 20> dans laquelle Ri et R2 appartiennent à la classe consistant en des radicaux hydrocarbures aliphatiques inférieurs et aryalkyle, R3 et R4 appar- tiennent à la classe consistant en des radicaux hydrocarbures aliphati- ques inférieurs, en des radicaux carbocycliques saturés et non saturés à 5 à 6 atomes de carbone, en des radicaux aryl-aliphatiques et en des radicaux hétérocycliques et hétérocyclo-aliphatiques saturés et non sa- turés, tandis que X appartient à la classe consistant en de l'hydro- gène et des radicaux alkyle inférieurs et n est un nombre entier allant de 0 à 3,

caractérisé en ce qun déshydrate le carbinol correspondant pour former le composé de cyclohexylidène, et en ce qu'on hydrogénise la double liaison ainsi produite.

27. Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation par chauffage avec un mélange d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique concentré.

28. Procédé de préparation de composés de cyclohexyle de for- mule EMI20.1 dans laquelle R et R2 appartiennent à la classe consistant en des radicaux hydrocarbures aliphatiques inférieurs et aryl-alkyle, R3 et R4 apprtiennent à la classe consistant en des radicaux hydrocarbures ali- phatiques inférieurs, en des radicaux carbocycliques saturés et non sa- turés à 5 à 6 atomes de carbone., en des radicaux aryl-aliphatiques et en des radicaux hétérocycliques et hétérocyclo-aliphatiques saturés et non saturés, tandis que X appartient à la classe consistant en de l'hy- drogène et des radicaux alkyle inférieurs et n est un nombre entier al- lant de 0 à 3,

caractérisé en ce qu'on acyle de l'acétanilide avec un chlorure d'acyle de formule R3COC1 pour former la cétone EMI20.2 -CO-R3, en ce qu'on hydrolyse cette dernière en base libre, en ce qu'on dialkyle le groupe amino, en ce qu'on fait réagir le produit avec le composé R Mg Z, où Z appartient au groupe consistant en du brome et de l'iode, pour former le carbinol EMI20.3 <Desc/Clms Page number 21> et en ce qu'on hydrogénise le carbinol à température et pression élevées pour convertir le radical phényle en radical cyclohexyle et remplacer l'hydroxyle par de l'hydrogène, 29.

Procédé de préparation de composés à activité thérapeuti- que, caractérisé' en ce qu'on fait réagir un composé de cyclohexyle de formule EMI21.1 dans laquelle R1 et R2 appartiennent à la classe consistant en des radi- caux hydrocarbures aliphatiques inférieurs et arylalkyle, R et R appartiennent à la classe consistant en des radicaux hydrocarbures aliphati- ques inférieurs, en des radicaux carbocycliques saturés et non saturés à 5 à 6 atomes de carbone, en des radicaux aryl-aliphatiques et en des radicaux hétérocycliques et hétérocyclo-aliphatiques saturés et non sa- turés, tandis que X appartient à la classe consistant en de l'hydro- gène et des radicaux alkyle inférieurs, Y appartient à la classe consis- tant en de l'hydrogène et les radicaux hydroxyle, acyloxy, alkoxy,

et aryloxy, et n est un nombre entier allant de 0 à 3, avec un membre de la classe consistant en des iodures, bromures, chlorures et sulfates d'hydrocarbures pour former les sels quaternaires correspondants.

30. Procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce qu'on fait réagir les sels quaternaires avec un alcali pour former l'hy- droxyde d'ammonium quaternaire et en ce qu'on neutralise ce dernier avec un acide organique non-toxique.

31. Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle com- prend un support non-toxique mélangé à un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1.