CH644094A5

CH644094A5 - (1,1-biphenyl-2-yl)-propyl- et butylamines et composition pharmaceutique les contenant.

Info

Publication number: CH644094A5
Application number: CH186880A
Authority: CH
Inventors: William Bryant Lacefield; Richard Lee Simon
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-10
Publication date: 1984-07-13
Also published as: KR830001854A; ES497209A0; SU1022655A3; ES497208A0; ES8201528A1; JPS55127347A; ES8201527A1; ES8201525A1; CA1144926A; ES8201529A1; ATA134580A; DK103480A; AU5630280A; EP0015776B1; PT70928A; FR2451363B1; BE882167A; MX6219E; CS215052B2; AT367395B

Description

Cette invention concerne une nouvelle catégorie de dérivés de l,l'-biphényl-2-ylalkylamines qui sont utiles dans la chimiothérapie des troubles cardio-vasculaires.

Les troubles cardio-vasculaires sont responsables de milliers de 5 morts chaque année. Les arythmies cardiaques sont l'un de ces troubles contribuant à cette mortalité. Bien que les causes réelles des arythmies soient inconnues, on pense qu'elles sont dues à un certain caractère anormal de la vitesse, de la régularité ou du site d'origine des impulsions cardiaques, ou à des troubles qui affectent la sé-io quence d'activation des oreillettes et des ventricules.

Plusieurs médicaments sont couramment utilisés pour traiter les arythmies, les plus importants comprenant la quinidine, le procaïna-mide, la lidocaïne et la digitaline. Un grand intérêt s'est récemment porté sur un nouvel agent antiarythmique, l'aprindine, un dérivé du 15 2-amino-indane (voir le brevet des E.U.A. N° 3923813). Il a également été décrit récemment plusieurs diphénylalkylamines comme ayant une activité antiarythmique utilisable (voir les brevets des E.U.A. N°s 4001328, 4034011 et 3987201).

Malheureusement, la plupart si ce n'est la totalité de ces médica-20 ments connus à l'heure actuelle présentent des effets secondaires indésirables et l'on a donc continuellement besoin de nouveaux médicaments pouvant être utilisés dans le traitement des arythmies et possédant une incidence réduite d'effets secondaires indésirés.

La présente invention fournit donc les composés de formule (I):

30

Y

\ «

/

V

7

/

\ f ^

TV

(d

/

dans laquelle:

X est un atome d'hydrogène ou un substituant halo à une quelconque position du noyau phényle;

R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, C=N, CONRsR6, où R5 et R® représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en Cj-Qj, ou C02R8 où R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CrC4;

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cj-

c3;

Z est un groupement — (CH2)n— ou OH

45 I

-CH2CHCH2-;

où n est un entier de 2 à 4;

R3 et R4 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou des groupements alkyle en C^Cg, CH2-(alcényle en C2-Cs), phényl(al-so kyle en Q-C3) ou, pris avec l'atome d'azote voisin, ils forment un groupement hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle et comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi entre l'oxygène et l'azote, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Les composés préférés de formule (I) sont ceux dans lesquels X 55 est un atome d'hydrogène ou de fluor, de chlore ou de brome en position 5 du noyau biphénylyle; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, C=N, CONH2 ou COOH; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle; Z est — (CH2)n— où n vaut 2 ou 3 ou est — CH2CH(OH)CH2— quand R1 est un atome d'hydrogène, et R3 et R4 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en Q-Cg, CH2-(alcényle en C2-C5), phényl(alkyle en Q-C3) ou, pris avec l'atome d'azote voisin, ils forment un groupement hétérocyclique choisi parmi des groupements pyrrolidino, pipéridino et morpholino, et leurs sels d'addition 65 d'acide ou leurs sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables.

D'autres composés préférés de formule (I) ont l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:

3

644 094

2.

3.

4.

5.

6.

7. pyle;

X est un atome d'hydrogène ou de fluor;

R1 est un groupement hydroxy;

R1 est un groupement C=N;

R1 est un groupement CONH2 ;

R2 est un atome d'hydrogène;

R3 est autre qu'un atome d'hydrogène;

R3 est un groupement alkyle en Q-C4, en particulier isopro-

b) par réduction d'un composé de formule (II'):

8. R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cj-

c4;

9. Z est un groupement —CH2CH2CH2 — ;

10. Z est un groupement

OH

I

CH2-CHCH2-;

11. Ce sont des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ou

12. Ce sont des sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables.

Cette invention fournit également des compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé de formule (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support pharmaceutiquement acceptable approprié.

Les biphénylalkylamines fournies par cette invention sont des substances basiques qui réagissent facilement avec les acides organiques et minéraux en formant des sels. Les sels d'addition d'acides qui sont pratiquement aussi peu toxiques que l'amine libre dont ils dérivent sont les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et constituent un autre mode de réalisation de l'invention. Ces sels sont ceux préparés avec des acides minéraux courants comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide perchlorique. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également être préparés par réaction des aminés avec des acides organiques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide maléi-que, l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide méthanesulfonique, l'acide citrique. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent également les sels d'ammonium quaternaire des aminés de formule (I). Ces sels peuvent être préparés par réaction d'une biphénylalkylamine tertiaire de l'invention avec un agent d'alkyla-tion comme un halogénure d'alkyle en C^C^ un sulfate d'alkyle en CrC6 ou un benzènesulfate d'alkyle en Cj-C6. Les agents d'alkyla-tion types couramment utilisés pour former des sels d'ammonium quaternaires comprennent le bromure de méthyle, l'iodure de n-butyle, le chlorure d'isopentyle, le sulfate de diméthyle, le benzène-sulfate d'éthyle et le sulfate de diisopropyle.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés:

a) par réaction d'une cétone de formule (II)

Y=\

V

/ \

\ /

b-cec-(ch )

2

^2

.a n-2-V

(m s. ./

<° V

/ \

\ /

avec un réactif de Grignard de formule: X1Mg(CH2)n-K

\

✓R3 R4

où X1 est le chlore, le brome ou l'iode et n vaut 2 ou 4, pour obtenir un composé de formule (I) où R1 est un groupement hydroxy et Z est — (CH2)n— où n vaut 3 ou 4;

20

pour former un composé de formule (I) où R1 est un groupement hydroxy et Z est — (CH2)n— où n vaut 3 ou 4;

c) par réduction d'une cétone de formule (III):

X=\ î,./

N'

—c-z-n.

(III)

/ \ V "

—

25 pour former un composé de formule (I) où R1 est un groupement hydroxy et R2 est un atome d'hydrogène;

d) par alkylation d'un nitrile de formule (IV):

y=\_

zî

/ \

• •

\ /

avec un agent d'aminoalkylation de formule:

40 A-(CH2)n~N^R

R4

où A est un groupement labile, pour former un composé de formule (I) où R1 est —C=N;

e) par hydrolyse d'un nitrile de formule (V):

y-yL-/

\ / L \4

•=î fc

/' Y

(IV)

(V)

/

(ii)

pour former un composé de formule (I) où R1 est — CONH2 ou -COOH;

f) par condensation d'un époxyde de formule (VI) :

ch2-c—ch2

h

(VI)

644 094

4

avec une amine de formule HNR3R4 où R1 est tel que défini ci-dessus ou est un groupement hydroxy protégé, puis, si nécessaire, /R

par élimination des groupements protecteurs, ou C=C— ( CH) n g) par réduction d'une oléfine de formule : 2 R

y

"y

—CH=CH-(CH ) —<

2 n-1 Nd4 K

j

/" \

/

pour former un composé de formule (I) où R1 est un atome d'hydrogène et Z est — (CH2)n où n vaut 2 à 4.

Les biphénylylalcanolamines fournies par cette invention, c'est-à-dire les composés ayant la formule générale précédente où R1 est un groupement hydroxy, peuvent être préparées directement par 20 réaction d'un biphénylaldéhyde ou d'une biphénylalkylcétone avec où X, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment. Le procédé un réactif de Grignard à groupement aminoalkyle. Cette réaction est peut être effectué en faisant d'abord réagir des quantités environ décrite par le schéma suivant: équimolaires d'un biphénylaldéhyde ou d'une biphénylalkylcétone y 3 avec un carbanion aminoalcynylique formé par réaction de l'amino-

X ~\ S y1 M (ru \ \25 alcyne correspondant avec une base forte. Les bases fortes couram-

^ W- + X MgCCH^J ^ — ment utilisées pour former le carbanion propynylique comprennent

R le méthyllithium, le butyllithium, le bromure de méthyl- ou éthyl-

magnésium et le triphénylméthylsodium. L'aldéhyde ou l'acétone à groupement biphényle est généralement mélangé(e) avec l'aminoal-30 cyne et la base forte dans un solvant organique non réactif comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, typiquement à une ternie3 pérature réduite d'environ —80 à environ —50° C. Le carbanion al-. ( CH2) -N cynylique se forme in situ, puis réagit avec l'aldéhyde ou la cétone.

n 4 Le mélange réactionnel est typiquement agité à une température

35 basse pendant environ 1 h, puis est chauffé à reflux et agité pendant 8 à 10 h supplémentaires. La biphénylylalcynylamine intermédiaire qui se forme peut être isolée par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, ce qui décompose tout carbanion n'ayant pas réagi, puis en séparant la couche organique et en en chassant le solvant. 40 Puis on réduit la biphénylylalcynylamine pour obtenir la biphénylylalkylamine correspondante de l'invention. Une telle ré-où X, X1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et n vaut ducti(m tQtale ^ typiquement effectuée par hydrogénation en pré-

3 ou 4. La réaction peut être effectuée en combinant des quantités sence d>un catalyseur comme le palladium ou le platine. Par approximativement équimolaires du biphénylaldéhyde ou de la exemple, on dissout une biphénylylbutynylamine, comme la N-

biphénylalkylcétone avec un halogénure d'aminopropyl- ou 45 isopentyl.4-hydroxy-4-(l,l'-biphényl-2-yl)-2-butynylamine, dans un d'aminobutylmagnésium substitué de façon appropriée dans un solyant organique approprié comme fe méthanol ou l'éthanol et on solvant organique inerte, généralement un solvant éthêré comme agite pendant environ 2 à 4 h à 20.5()o c sous atmosphère d>hydro.

l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Quand on effectue la gèn6j en présence d-un catalyseur d'hydrogénation comme du palla-

réaction à la température de reflux, elle est normalement pratique- <Jium en suspension sur du charbon. Le produit réduit, par exemple ment terminée en 4 à 8 h. La réaction sera normalement effectuée à 50 la N.isopentyl-4-hydroxy-4-(l,l'-biphényl-2-yl)butylamine, est isolé

une température comprise entre —25 et +110 C. par gitratjon du mélange réactionnel pour enlever le catalyseur, puis

Un autre procédé, qui est préféré, de préparation des biphényl- par évaporation du solvant réactionnel du filtrat. La réduction est de ylbutanolamines de cette invention consiste à faire réagir un préférence effectuée à une température comprise entre — 25 et biphénylaldéhyde ou une biphénylalkylcétone avec un carbanion +110° C, normalement à la température ambiante ou à son voisi-

aminoalcynylique N-substitué de façon appropriée pour former la 55 nage.

biphénylylalcynylamine correspondante, puis à effectuer la réduction Le procédé décrit précédemment est un procédé préféré de prétotale pour former le composé de cette invention. Ce procédé peut paration des 4-hydroxy-4-(l,l-biphényl-2-yl)butylamines de l'inven-être schématisé comme suit : tion. Un procédé préféré de préparation des 3-hydroxy-3-(l, 1 '-bi-

n • phényl-2-yl)propylamines envisagées par l'invention consiste à faire

\ ] p3 <50 réagir une biphénylalkylcétone avec une amine en présence de form-

n—e. .°c=c-(ch ) m - aldéhyde, dans les conditions de la réaction de Mannich, pour

^ ^ ^^RZ """ 2 n—2 \p4 ^ former une 3-oxo-3-biphénylylpropylamine, puis à réduire le grou-

• —• pement oxo. Par exemple, on peut faire réagir une biphénylméthyl-

I cétone, comme la 2-acétyl-5-fiuoro-l,r-biphênylméthylcétone, avec

/*==*\ 65 un excès de formaldéhyde et une amine de formule HNR3R4 dans

/ un solvant approprié comme l'éthanol. Le formaldéhyde est typique-

/ï ment introduit sous la forme d'une solution aqueuse de formaldé-

^ 0—» ^ hyde, ou sous la forme du trimère solide (c'est-à-dire le trioxy-

5

644 094

méthylène) ou sous la forme du polymère solide (c'est-à-dire le polyoxyméthylène). La réaction est généralement effectuée en utilisant une amine secondaire comme la diméthylamine, la méthyléthyl-amine, la diisopropylamine, la méthylbenzylamine, la Pyrrolidine ou la pipéridine, en évitant ainsi toute réaction secondaire indésirée qui pourrait se produire en présence d'une amine primaire ou d'ammoniac. La réaction est normalement effectuée à la température de reflux et est généralement terminée en environ 6 à 12 h. Le produit, une 3-oxo-3-biphénylylpropylamine de formule (III), peut être isolé par évaporation du solvant de réaction, suivie d'une cristallisation de l'amine, généralement sous la forme d'un sel d'addition d'acide. La 3-oxo-3-biphénylylpropylamine ainsi formée est ensuite réduite par réaction avec l'un quelconque d'un certain nombre d'agents réducteurs chimiques, comprenant le borohydrure de sodium, ou par hydrogénation catalytique en utilisant, par exemple, comme catalyseurs le palladium ou le platine. Cette réduction sera normalement effectuée à une température comprise entre — 25 et +100° C.

Les biphénylylaminoalkylnitriles de cette invention, composés définis par la formule précédente (I) où R1 est un groupement C=N, peuvent être préparés par alkylation d'un l,r-biphényl-2-yl-acétonitrile avec un agent d'alkylation à groupement aminoalkyle. La réaction peut être illustrée par le schéma suivant:

X. D3 base forte

X \ /- \

„•-çhcn + a-(cha)n-n^ _ ?

V

J-a R

R

V

S

//

y

\

/

v p

\ /•

en f

m

\ /'

bonyl-3-(l,l'-biphényl-2-yl)propylamine. Quand la réaction est effectuée pendant plus longtemps, par exemple pendant environ 8 h ou plus, le produit est l'acide carboxylique correspondant, notamment la N,N-di-n-butyl-3-hydroxycarbonyl-3-(l,r-biphényl-2-yl)-5 propylamine. Le carboxamide peut être isolé en neutralisant le mélange réactionnel par addition d'une base comme l'hydroxyde de sodium, puis par extraction du produit dans un solvant non miscible à l'eau comme l'éther diéthylique. L'évaporation du solvant organique fournit alors le produit, généralement sous la forme d'un solide io que l'on peut cristalliser dans les solvants courants comme l'hexane ou le Skelly-B. Les acides peuvent être isolés par Chromatographie d'échange d'ions. Dans les deux cas, l'hydrolyse est de préférence effectuée à une température comprise entre 50 et 150° C. Les acides ainsi formés peuvent être transformés en esters alkyliques en Cj-Cj 15 correspondants en les dissolvant dans un alcanol en Q-Q. saturé de HCl et en effectuant l'estérification de Fischer-Speier bien connue.

Les 2-hydroxy-4-biphénylylbutylamines de cette invention, c'est-à-dire les composés de formule (I) où Z est un groupement

OH

20

-CH2CH-CH2-,

peuvent être préparées par réaction d'une amine de formule HNR3R4 avec un 4-biphénylyl-l,2-époxybutane. L'époxybutane peut être obtenu par oxydation par un peracide du 4-biphénylyl-l-butène correspondant, que l'on prépare lui-même par copulation d'un halogénure d'allyle avec un halogénure de biphénylylméthyle. La réaction globale est décrite par le schéma suivant :

-(CHa) N.

n \ 4

30

Y )"

\-=-

/ Y

V y"

■CHa halo+halo CHaCH^CHa

\

Chaleur'

où X, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, n vaut 2 à 4 et A est un groupement labile comme un radical chloro, bromo,

iodo, azido, paratoluènesulfonyle ou méthanesulfonyle. L'alkylation peut être effectuée en faisant d'abord réagir le biphénylylacétonitrile avec une base forte comme l'amidure de sodium ou de potassium, le t-butylate de potassium, le sodiumdimsyl ou le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant organique inerte comme le toluène, le benzène, l'éther diéthylique, le xylène ou le tétrahydrofuranne. La base forte réagit avec le biphénylylacétonitrile en donnant un carbanion réactif qui, lors de l'addition de l'agent d'alkylation à groupement aminoalkyle au mélange réactionnel, déplace le groupement labile de l'agent d'alkylation et donne un composé de formule (I). La réaction d'alkylation peut être effectuée à une quelconque température comprise entre 30 et 150° C, et est, par exemple, typiquement terminée en 8 à 16 h quand on l'effectue à la température de reflux du toluène. Le produit, une 4-cyano-4-biphénylylbutylamine ou une 3-cyano-3-biphénylylpropylamine, peut être isolé en diluant simplement le mélange réactionnel avec de l'eau et en extrayant le produit dans un solvant approprié comme le benzène ou l'éther diéthylique.

Les biphénylylaminoalkylnitriles ainsi formés sont intéressants non seulement comme agents antiarythmiques, mais ils servent en outre d'intermédiaires conduisant à d'autres composés de cette invention. Par exemple, l'hydrolyse acide d'un biphénylylaminoalkyl-nitrile transforme le groupement nitrile en groupement carboxamide ou acide carboxylique, selon les conditions de réaction. Par exemple, la réaction d'un biphénylylaminoalkylnitrile, comme la N,N-di-n-butyl-3-cyano-3-(l,r-biphényl-2-yl)propylamine, avec un acide comme de l'acide sulfurique aqueux à 90% (volume/volume)

pendant environ 2 à environ 4 h à une température d'environ 80 à 120° C, transforme le groupement cyano en groupement carboxamide, en donnant par exemple la N,N-di-n-butyl-3-aminocar-

-•v Peracide \

>-CHZCH2CH=CH2 >

^ r ■ '

/ Y

v-/

\

/

50

/ Y

% / •—•

•-GHaCHaCH

Y

hnr3r4

/

L /R' •. ;*-CHaCHaCHCHaN^

R

V"

/ \ y y

65 où X, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et halo désigne un radical chloro, bromo ou iodo.

On peut obtenir les composés de formule (VI) à partir de substances au départ de formule (VII) :

644 094

6

y~\ \ / •=î

•c>

?H

•—CH—CH2—CH=CH2

(VII)

Les composés de formule (VII) sont préparés par réaction d'un aldéhyde de formule:

V-

V

/«-CH0

*ïî

/' \

\ /

avec un réactif de Grignard de formule CH2 = CH—CH2—MgBr (voir «Org. Syn.», 3, 121).

Le composé hydroxylé de formule (VII) peut être transformé en nitrile, amide ou acide carboxylique correspondant, par des techniques classiques, par exemple bromation par PBr3, suivie d'une réaction avec la NaCN pour former le nitrile correspondant et d'une hydrolyse éventuelle pour former les dérivés amide ou acide carboxylique. De tels composés peuvent être transformés en époxydes correspondants par traitement par l'acide métaperchlorobenzoïque. Pour la transformation du composé de formule (VII) en époxyde, il peut être nécessaire de protéger d'abord le groupement OH, en formant par exemple l'éther silylique [voir «Syn. Comm.», 6, 277, (1976)]:

)S i(CHa)3

V-

\

■

\

Ç-CH-CHE=CH2

/

Une fois formé, l'époxyde d'éther silylique peut réagir directement avec l'amine HNR3R4 pour former le composé dérivé (R1 est OH) ou peut d'abord être déprotégé.

La condensation de l'amine avec le 4- biphénylyl-1,2-époxybu- 45 tane est. généralement effectuée en mélangeant l'époxyde avec un excès environ deux à trois fois molaire de l'amine dans un solvant organique inerte comme l'éthanol. La réaction peut être effectuée dans une bombe à une température de 100 à 200° C, et généralement, à de telles températures, elle est pratiquement terminée en 8 à 50 16 h. On peut également utiliser des conditions de réaction moins rigoureuses. Le produit peut être isolé en évaporant le solvant réactionnel, et une purification plus poussée est effectuée par distillation, formation de sel, etc.

Les biphénylylalkylamines définies par la formule générale précé- 55 dente où R1 est un atome d'hydrogène et Z est - (CH2) - peuvent n

être préparées à partir des biphénylylalcanolamines correspondantes où R1 est un groupement hydroxy, par déshydratation pour former la biphénylylalcénylamine correspondante, puis par réduction de la double liaison oléfinique. Par exemple, on peut déshydrater une bi- 60 phénylylalcanolamine, comme la N-méthyl-N-(2-phénéthyl)-3-hydroxy-3-(5-bromo-l,l'-biphényl-2-yl)propylamine, par réaction avec l'acide sulfurique pour former la N-méthyl-N-(2-phénéthyl)-3-(5-bromo-1,1 '-biphényl-2-yl)-2-propénylamine. L'hydrogénation de ce dernier composé sur un catalyseur approprié, comme le palladium 65 sur charbon, donne la biphénylylalkylamine correspondante, à savoir la N-méthyl-N-(2-phénéthyl)-3-(5-bromo-l,l'-biphényl-2-yl)propylamine.

Les composés de formule (I) où R1 est - CONR5R6, où l'un ou les deux groupements R5 et R6 représentent des groupements alkyle en Cj-Ca, peuvent être préparés en faisant réagir le dérivé chlorure d'acide ou ester correspondant, c'est-à-dire un composé de formule (I) où R1 est un groupement ester ou chlorure d'acide, avec un excès d'une amine primaire ou secondaire de formule HNRSR6.

Les biphénylylalkylamines envisagées par cette invention qui portent des groupements facilement éliminables sur l'atome d'azote du groupement amine (c'est-à-dire quand R3 ou R4 est un groupement facilement éliminable) sont utiles comme agents antiarythmiques ainsi que comme intermédiaires. Les substituants sur l'azote type qui peuvent facilement être enlevés comprennent les groupements méthyle et benzyle. Par exemple, une N-benzylamine peut être débenzylée par hydrogénation sur un catalyseur comme le palladium sur charbon. Les N-méthylamines peuvent être déméthylées par réaction avec un haloformiate suivie d'une hydrolyse basique. L'un quelconque des procédés décrits précédemment pour préparer les composés de l'invention peut être effectué de façon à former les N-méthyl- ou N-benzylbiphénylylalkylamines. Ces composés peuvent être déméthylés ou débenzylés pour former les composés de formule générale précédente où l'un des groupements R3 ou R4 ou les deux sont des atomes d'hydrogène. De tels composés peuvent ensuite être réalkylés comme on le désire pour donner un certain nombre d'autres composés de l'invention. Par exemple, un composé comme la N-benzyl-N-isopropyl-4-cy ano-4-(5-chloro-1,1 '-bîphényl-2-yl)bu-tylamine peut être débenzylée par hydrogénation pour former l'amine secondaire correspondante, la N-isopropyl-4-cyano-4-(5-chloro-l,l'-biphényl-2-yl)butylamine. L'amine secondaire peut ensuite être réalkylée, par exemple par réaction avec un halogénure d'alkyle comme le bromure de n-pentyle ou l'iodure de n-propyle, un halogénure d'alcényle comme le bromure d'allyle, l'iodure de 3-pentényle ou le bromure de 2-méthyl-2-butényle, ou avec un halogénure de phénylalkyle comme le bromure de 2-phénéthyle ou l'iodure de 3-phénylpropyle. Un tel procédé d'alkylation est un moyen commode de préparation d'une grande variété de biphénylylalkylamines à partir d'une substance de départ commune.

Comme préalablement indiqué, les biphénylylalkylamines fournies par cette invention ont une nature basique et réagissent donc avec les acides en formant des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On prépare les sels en mélangeant simplement les biphénylylalkylamines avec les acides appropriés dans des solvants organiques appropriés comme l'éther diéthylique. Les sels d'addition d'acides cristallisent normalement dans la solution et peuvent être recueillis par filtration et recristallisés si on le désire.

Quand les biphénylylalkylamines envisagées par cette invention sont des aminés tertiaires, c'est-à-dire quand R3 et R4 dans la formule générale précédente sont tous deux autres que l'hydrogène, on forme facilement des sels d'ammonium quaternaire par réaction avec un agent d'alkylation à groupement alkyle inférieur. Par exemple, la réaction d'une amine tertiaire comme la N,N-diméthyl-3-aminocarbonyl-3-(l,r-biphényl-2-yl)propylamine avec un agent d'alkylation comme le bromure d'allyle dans un solvant approprié comme le dichlorométhane effectue la quaternisation en donnant le bromure de N-allyl-N,N-diméthyl-3-aminocarbonyl-3-(l,r-biphén-yl-2-yl)propylammonium. Ces sels quaternaires sont de façon caractéristique des solides bien cristallisés qui font partie du domaine de cette invention en tant qu'agents antiarythmiques.

La liste suivante de l,r-biphényl-2-ylpropyl- et butylamines est représentative des composés envisagés et fournis par l'invention.

N-isopropyl-4-hydroxy-4-(l, 1 '-biphényl-2-yl)butylamine;

N-méthyl-N-n-propyl-4-hydroxy-4-(5-fluoro-1,1 '-biphényl-2-yl)-butylamine;

N-n-hexyl-4-cyano-4-(l,r-biphényl-2-yl)butylamine;

N,N-diméthyl-3-hydroxy-3-(l, 1 '-biphényl-2-yl)propylamine ;

N-allyl-3-cy ano-( 1,1 -biphényl-2-yl)propylamine ;

N-(3-hexényl)-N-(2-phênéthyl)-4-aminocarbonyl-4-(5-bromo-1,1 '-biphényl-2-yl)butylamine;

7

644 094

N,N-di-n-propyl-4-hydroxycarbonyl-4-( 1,1 '-biphényl-2-yl)-buty lamine;

chlorure de N,N-diisopropyl-3-(l,r-biphényl-2-yl)propyl-aminium;

N-t-butyl-4-(5-bromo-1,1 '-biphényl-2-yl)-2-hy droxybutylamine ; N-isopentyl-N-méthyl-4-hydroxy-4-méthyl-4-(5-chloro-1,1'-biphényl-2-yl)butylamine ;

bromure de N,N,N-triméthyl-3-hydroxy-3-(l,l'-biphényl-2-y l)propylammonium ;

d-N,N-diéthyl-4-aminocarbonyl-4-(l,r-biphényl-2-yl)butyl-amine;

l-N,N-di-n-pentyl-4-hydroxycarbonyl-4-(5-bromo-1,1 '-biphényl-2-yl)butylamine;

dl-N,N-di-n-hexyl-4-cyano-4-( 1,1 '-biphényl-2-yl)butylamine ; N-(3-pentényl)-N-n-propyl-3-cyano-3-( 1, l'-biphényl-2-yl)propyl-amine;

tosylate de N-éthyle-N-méthyl-N-n-propyl-4-cyano-4-(5-chloro-1,1 '-biphényl-2-yl)butylammonium ;

acétate de N-(3-phénylpropyl)-N-allyl-4-hydroxycarbonyl-4-(1,1 '-biphényl-2-yl)butylaminium ;

citrate de N,N-diméthyl-4-(l,r-biphényl-2-yl)-2-hydroxybutyl-aminium;

l-[3-cyano-3-(5-fluoro-1,1 '-biphényl-2-yl)propyl]pypéridine ; N,N-diéthyl-4-hydroxycarbonyl-4-(5-fluoro-l, 1 '-biphényl-2-yl)butylamine;

N-benzyl-N-isopropyl-3-aminocarbonyl-3-(l,r-biphényl-2-yl)propy lamine;

phosphate de l-(3-méthylpenthyl)-l-éthyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1 '-biphényl-2-yl)pyrrolidinium ;

iodure de N-allyl-N-(3-phénylpropyl)-N-n-propyl-4-méthyl-4-(l,r-biphényl-2-yl)-2-hydroxybutylammonium, et

N-benzyl-N-(2-phénéthyl)-3-cyano-3-(l, 1 '-biphényl-2-yl)propyl-amine.

Les biphénylylalkylamines de cette invention sont utiles comme agents antiarythmiques. Que les composés de l'invention soient des agents antiarythmiques puissants a été démontré chez les chiens souffrant d'arythmie cardiaque induite par l'ouabaïne. Dans une expérience type, on anesthésie un ou plusieurs cheins bâtards de l'un ou l'autre sexe avec du pentobarbital sodique. On plaque une ai-s guille à perfusion Butterfly d'un calibre 23 dans la zone radiale, pour introduire chez le chien suffisamment d'ouabaïne pour induire une arythmie et pour introduire le composé d'essai chez le chien. Chaque chien est continuellement surveillé pendant toute l'expérience par un électrocardiogramme. Une fois que l'arythmie cardiaque induite par io l'ouabaïne s'est prolongée pendant 30 min, on administre un composé de cette invention par l'aiguille de perfusion Butterfly à raison de 200 ng/kilo de poids corporel du chien par minute. Si l'arythmie n'est pas transformée en un rythme sinusoïdal normal dans les 10 min après le début de l'administration du composé 15 d'essai, comme le montre l'électrocardiogramme, on augmente le taux de perfusion du composé d'essai à 500 ng/kg/min. Quand on note une transformation de l'arythmie, on poursuit en général la perfusion du composé d'essai jusqu'à ce qu'on ait administré au chien deux fois la quantité de ce composé qui effectue la transforma-20 tion. Après l'administration totale du composé d'essai au chien, on contrôle le cœur du chien par électrocardiogramme jusqu'au moment où une arythmie se produit à nouveau dans le cœur, ou pendant une durée maximale de 2 h, moment auquel on arrête l'expérience.

25

Les résultats de plusieurs expériences sont donnés dans le tableau suivant. Chaque composé indiqué dans le tableau et son effet biologique correspondant sont désignés par une lettre alphabétique donnée dans la colonne marquée Composé. La plupart des compo-30 sés ont été essayé plus d'une fois, comme indiqué dans la colonne Nombre de chiens. La quantité d'ouabaïne nécessaire pour induire une arythmie est donnée en microgrammes par kilo de poids corporel du chien. La dose de transformation et la dose totale du composé d'essai sont données en microgrammes par kilo de poids corporel. 35 La durée de la transformation est indiquée en minutes.

/ \

x-«:

./

ft

>-ç z-n.

* xa v

/ \ • •

Composé

X

R1

R2

Z

R3

R4

Nombre de chiens

A

F

h h

ch2ch2ch2

ch3

2

B

F

oh h

ch2ch2ch2

Et

3

c

F

oh h

ch2ch2ch2

h iPr

4

D

Cl oh h

ch2ch2ch2

ch3

3

E

h oh h

ch2ch2

ch3

2

F

h oh h

ch2ch2ch2

• —

/

'

2

\

•-

—•

G

h cooh h

ch2ch2ch2

ch3

2

h h

CN

h ch2ch2ch2

ch3

1

oh

I

h h

h

1

ch2chch2

iPr iPr

4

J

h conh2

h ch2ch2ch2

ch3

2

644 094

Composé

Ouabaïne (Hg/kg)

Dose de transformation (mg/kg)

Dose totale (mg/kg)

Durée de la transformation (min)

A

80

4,0

8,0

12

85

3,4

—

B

85

2,5

5,0

32

75

5,8

11,5

120 +

75

3,5

7,0

18

C

60

2,8

5,5

120+

70

8,0

9.5

85 +

80

3,0

6,0

65

70

3,0

6,0

105 +

D

70

2,5

5,0

5

60

0,9

1,8

120+

70

6,0

10,0

43 +

E

70

8,5

8,7

3

60

1,8

3,6

51

F

60

2,5

5,0

93

70

3,0

6,0

42

G

60

4,8

9,5

45

75

10,0

—

H

70

6,3

10,5

13

I

60

1.9

3,8

83

55

2,0

4,0

48

70

1,5

3,0

26

65

1,6

3,2

23

J

70

2,6

5,2

53

60

1,9

3,8

120+

L'ingrédient actif représentera normalement environ 1 à environ 50% en poids des compositions pharmaceutiques. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie parentérale, par exemple sous la forme d'une solution ou d'une suspension injectable liquide, ou par voie orale sous forme de compositions solides qui sont moulées en comprimés ou encapsulées dans des capsules de gélatine. Les supports, diluants et excipients pharmaceutiques couramment utilisés pour préparer les compositions solides, comprennent l'amidon, le glucose, le lactose, la gélatine, le malt, la farine de riz, le gel de silice, l'hydroxyéthylcellulose, le carbonate de magnésium, le benzoate de sodium et des supports similaires. Les supports utilisés pour les compositions liquides comprennent l'éthanol, le sérum physiologique, l'eau stérile, le sirop de glucose, le sirop de gomme arabique, l'huile d'arachide, l'huile de germe de blé, le trioléate de sorbi-tanne, l'oléate d'éthyle, la lécithine, etc. Les compositions injectables peuvent être préparées pour une administration parentérale commode par les voies intramusculaire, sous-cutanée ou, de préférence, intraveineuse.

La quantité effective d'agent antiarythmique à administrer peut varier selon la voie d'administration, selon que le sujet souffre ou non d'une arythmie au moment de l'administration, selon l'importance de l'arythmie, le patient à traiter et d'autres facteurs apparentés. On administre normalement, à un sujet souffrant d'arythmie et nécessitant un traitement, une dose d'agent antiarythmique suffisante pour effectuer la transformation en rythme sinusoïdal normal. Le composé de cette invention est typiquement préparé pour l'administration parentérale et perfusé par voie intraveineuse à une dose permettant de provoquer la transformation de l'arythmie. Le composé est ensuite administré à une dose d'entretien, par voie parentérale ou par voie orale. La dose de composé actif couramment utilisé pour effetuer la transformation d'une arythmie est d'environ 0,1 à environ 50 mg/kg de poids corporel. Une dose de transformation type administrée par voie intraveineuse est d'environ 0,5 à environ 20 mg/kg. La thérapeutique d'entretien est effectuée par ad-

35 ministration d'un composé actif de l'invention à raison d'environ 0,1 à environ 35 mg/kg de poids corporel. Ce comprimé, bien adapté à une thérapie d'entretien ou à un traitement prophylactique d'un patient humain, par voie orale, peut contenir, par exemple, d'environ 7 à environ 750 mg d'une biphénylylalkylamine de cette inven-40 tion combinée à un support approprié. De tels comprimés peuvent être administrés au patient à raison d'environ une à trois fois par jour pour lutter effectivement contre l'arythmie cardiaque.

Les exemples non limitatifs suivants illustreront encore l'invention.

45

Exemple 1:

N,N-diméthyl-4-hydroxy-4-(5-fluoro-lJ'-biphényl-2-yl)butylamine

On chauffe à reflux et on agite pendant 5 h une solution de 11,6 g de 2-formyl-5-fluoro-l,l'-biphényle dans 500 ml de tétrahydrofu-50 ranne sec contenant un réactif de Grignard préparé en faisant réagir 9,6 g de magnésium avec 25,3 g de N,N-diméthyl-3-chloropropyl-amine. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis on l'extrait plusieurs fois avec de l'éther 55 diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite pour obtenir une huile. On cristallise l'huile dans Skelly B et on obtient 9,5 g de N,N-diméthyl-4-hydroxy-4-(5-fluoro-l,l'-biphényl-2-yl)-butylamine, p.f. 60-62° C.

60

Analyse pour C18H22FNO:

Calculé: C 75,23 H 7,72 N4,87%

Trouvé: C 75,07 H 7,68 N4,93%

65 Exemple 2:

Par un mode opératoire similaire, on fait réagir le 2-formyl-l,l'-biphényle avec le chlorure de 3-dimêthylaminopropylmagnésium sous la forme de son chlorhydrate, et l'on obtient le chlorure de

9

644 094

N,N-diméthyl-4-hydroxy-4-( 1,1 '-biphényl-2-yl)butylaminium, p.f. 161-164° C.

Analyse pour C18H24ClNO:

Calculé: C 70,69 H 7,91 N4,58%

Trouvé: C 70,47 H 7,85 N4,59%

Exemple 3:

N-isopropyl-4-hydroxy-4-[ ( 1 ,l'-biphényl)-2-yl]-2-butylamine

On agite et on refroidit à — 80° C dans un bain de neige carbonique et d'acétone une solution de 7,8 g de N-isopropynyl-2-propynyl-amine dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec. Au mélange réactionnel agité froid, on ajoute goutte à goutte en 30 min 62,5 ml d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans le tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel à — 80° C pendant 1 h. Puis on ajoute goutte à goutte en 1 h au mélange réactionnel agité froid une solution de 7,3 g de 2-formylbiphényl dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Une fois terminée l'addition de la solution d'aldéhyde, on agite le mélange réactionnel pendant 1 h supplémentaire à — 80° C, puis on le chauffe à reflux et on l'agite pendant 16 h. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute lentement 500 ml d'eau pour décomposer tout le n-butyllithium restant. Puis on extrait le produit avec de l'éther diéthylique, et on réunit les extraits éthérés qu'on lave avec de l'eau. On extrait ensuite le produit avec une solution 6N d'acide chlorhydrique. On réunit les extraits acides et on les alcali-nise par addition d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%. On extrait la couche alcaline plusieurs fois avec de l'éther diéthylique frais, on réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 4,2 g de la N-isopropyl-4-hydroxy-4-[(l,r-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine, p.f. 116-119°C.

Analyse pour C19H21NO:

Calculé: C 81,68 H 7,58 N5,01%

Trouvé: C 81,78 H 7,45 N4,93%

Exemples 4-11:

On prépare les 4-hydroxy-4-[(l,l'-biphényl)-2-yl]-2-butynyl-amines à partir de la propynylamine et du formylbiphényl appropriés selon le mode opératoire général de l'exemple 3.

N,N-diéthyl-4-hy droxy-4-[(5-fluoro-1,1 '-biphényl)-2-yl]-2-buty n-ylamine, p.f. 133-136° C.

N,N-diisopropyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-1,1 '-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine, p.f. 149-151° C.

N-isopropyl-N-méthyl-4-4-hydroxy-4-[(l, 1 '-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine, m+ 293.

N,N-diisopropyl-4-hydroxy-4-[( 1,1 '-biphényl)-2-yl]-2-butynyl-amine.

N-t-butyl-4-hydroxy-4-[( 1,1 '-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine.

N,N-diéthyl-4-hydroxy-4-[( 1,1 '-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine.

1 -(4-Hydroxy-4-[(l, 1 '-biphényl)-2-yl]-2-butynyl)pyrrolidine.

N-isopropyl-4-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-1,1 '-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine.

Exemple 12:

N-isopropyl-4-hydroxy-4-[ (5-fluoro-l ,l'-biphényl)-2-yl]butylamine

On agite pendant 2 h à 24° C, dans un appareil d'hydrogénation de Parr, sous une pression initiale d'hydrogène de 2,8 kg/cm2, une solution de 9,0 g de N-isopropyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,l'-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine dans 200 ml d'éthanol contenant 3,0 g de palladium sur charbon à 5%. Puis on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat jusqu'à une huile par évaporation du solvant sous pression réduite. On dissout l'huile dans 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on extrait le produit dans de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare la couche acide, on la lave avec de l'acétate d'éthyle frais, puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait le mélange réactionnel alcalin plusieurs fois avec de l'éther diéthylique, on réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit un solide que l'on recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 1,0 g de N-isopropyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,l'-biphényl)-2-yl]butylamine, p.f. 88-91° C.

Analyse pour C19H24FNO:

Calculé: C 75,71 H 8,03 N4,65%

Trouvé: C 75,65 H 8,25 N 4,64%

Exemples 13-17:

Selon le mode opératoire général de l'exemple 12, on prépare les alkylamines suivantes par hydrogénation de l'amine insaturée appropriée:

N,N-diéthyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-1,1 '-biphényl)-2-yl]butyl-amine, p.e. 168-174° C à 0,4 Torr.

Analyse pour C20H26FNO:

Calculé: C 76,16 H 8,31 N4,44%

Trouvé: C 75,97 H 8,52 N4,67%

N,N-diéthyl-4-hydroxy-4-[( 1,1 '-biphényl)-2-yl]-butylamine, p.e. 162-165° C à 0,4 Torr.

Analyse pour C20H27NO:

Calculé: C 80,76 H 9,15 N4,71%

Trouvé: C 80,98 H 8,90 N4,84%

N-isopropyl-N-méthyl-4-hydroxy-4-[(l, 1 '-biphényl)-2-yl]butyl-amine, p.f. 50-53° C.

Analyse pour C20H27NO:

Calculé: C 80,76 H 9,15 N4,71%

Trouvé: C 80,55 H 9,10 N4,48%

N-isopropyl-4-hyroxy-4-[(l, 1 '-biphényl)-2-yl]butylamine, p.f. 120-121,5° C.

Analyse pour C19H25NO:

Calculé: C 80,52 H 8,89 N 4,94%

Trouvé: C 80,51 H 8,64 N5,17%

l-(4-Hydroxy-4-[(l,l'-biphényl)-2-yl]pyrrolidine, p.f. 78-80° C.

Analyse pour C20H2SNO:

Calculé: C 81,31 H 8,53 N4,74%

Trouvé: C 81,12 H 8,26 N4,86%

Exemple 18:

Chlorure de N-t-butyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l, 1 '-biphènyl)-2-yl]-butylaminium

A une solution agitée de 5,0 g de N-t-butyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,l'-biphényl)-2-yl]butylamine dans 200 ml d'éther diéthylique, on ajoute un excès de gaz chlorhydrique. On recueille par filtra-tion le précipité qui se forme et on le recristallise dans l'éthanol et l'éther diéthylique, ce qui donne 3,2 g de chlorure de N-t-butyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,r-biphényl)-2-yl]butylaminium, p.f. 143-145° C.

Analyse pour C20H27C1FNO:

Calculé: C 68,26 H 7,73 N3,98%

Trouvé: C 68,03 H 7,98 N 3,92%

Exemples 19-23:

On prépare les sels d'addition d'acides d'amines suivants selon le procédé décrit dans l'exemple 18.

Chlorure de N,N-diisopropyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,l'-bi-phényl)-2-yl]butylaminium, p.f. 153-155° C.

Analyse pour C22H32C1FN0:

Calculé: C 69,55 H 8,22 N 3,69%

Trouvé: C 69,34 H 8,19 N3,61%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 094

10

Chlorure de N-isopropyl-4-hydroxy-4-méthyl-4-(l,r-biphényl-2-yl)butylaminium, p.f. 185-186° C.

Analyse pour C20H28C1NO:

Calculé: C 71,94 H 8,45 N4,19%

Trouvé: C 71,84 H 8,48 N 4,02%

Chlorure de N-isopropyl-4-méthyl-4-(l,r-biphényl-2-yl)butyl-aminium, p.f. 182-183° C.

Analyse pour C20H28C1NO:

Calculé: C 75,56 H 8,88 N4,41%

Trouvé: C 75,84 H 8,57 N4,20%

Chlorure de N,N-diisopropyl-4-hydroxy-4-(l,r-biphényl-2-yl)-butylaminium, p.f. 172-174° C.

Analyse pour C22H32ClNO:

Calculé: C 73,00 H 8,91 N3,87%

Trouvé: C 72,80 H 8,61 N3,93%

Chlorure de N-isopropyl-N-méthyl-4-hydroxy-4-(l,r-biphényl-2-yl)butylaminium, p.f. 130-133° C.

Analyse pour C20H28C1NO:

Calculé: C 71,94 H 8,45 N4,19%

Trouvé: C 72,08 H 8,22 N3,92%

Exemple 24:

N,N-dimêthyl-3-hydroxy-3-( 1 ,l'-biphênyl-2-yl)propylamine

On chauffe à reflux et on agite pendant 16 h une solution de 10,1 g de 2-acétyl-l,l'-biphényle dans 100 ml d'éthanol contenant 7,6 g de paraformaldéhyde, 9,7 g de chlorure de diméthylaminium et une goutte d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on chasse le solvant par évaporation. On cristallise le résidu ainsi formé dans de l'éthanol et de l'éther diéthylique et l'on obtient 3,6 g de chlorure de N,N-diméthyl-3-oxo-3-(l, 1 '-biphényl-2-yl)propylaminium, p.f. 130-131= C.

A une solution agitée froide (0° C) de N,N-diméthyl-3-oxo-3-(l,r-biphényl-2-yl)propylamine dans 300 ml de méthanol, on ajoute par portions, en 30 min, 1,9 g de borohydrure de sodium. Une fois terminée l'addition de l'agent réducteur, on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 16 h, puis on le chauffe à reflux et on l'agite pendant 3 h supplémentaires. On refroidit le mélange réactionnel à 25° C et on le concentre à siccité par évaporation du solvant sous pression réduite, ce qui donne un solide. On recristallise le solide ainsi formé dans le solvant Skelly B et l'on obtient 1,5 g de N,N-diméthyl-3-hydroxy-3-(l, 1 '-biphényl-2-yl)propylamine, p.f. 80-82° C.

Analyse pour C17H21NO:

Calculé: C 79,96 H 8,29 N 5,49%

Trouvé: C 80,25 H 8,49 N 5,22%

Exemple 25:

N,N-dimêthyl-4-cyano-4- ( 1,1'-biphényl-2-yl) buty lamine

A une solution agitée de 3,5 g d'amidure de sodium dans 250 ml de toluène sec, on ajoute goutte à goutte en 30 min une solution de 16,7 g de (l,l'-biphényl-2-yl)acétonitrile dans 200 ml de toluène. On chauffe le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant 3 h, une fois terminée l'addition du nitrile. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et, à la solution agitée, on ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de 17,4 g de N,N-diméthyl-3-chloropropylamine dans 200 ml de toluène sec. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant 16 h. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on l'ajoute à 500 ml d'eau glacée. On extrait le produit du mélange aqueux dans de l'éther diéthylique, on réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau, puis on les extrait plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique 6N. On réunit les extraits acides, on les lave avec de l'éther diéthylique frais, puis on les alcali-nise avec de l'hydroxyde de sodium à 10%. On extrait la solution alcaline avec de l'éther diéthylique frais, on réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite et distillation du produit fournit 11,2 g de N,N-diméthyl-4-cyano-4-(l,r-biphényl-2-yl)butylamine, p.e. 157-162° C à 0,5 Torr.

Analyse pour C19H22N2:

Calculé: C 81,97 H 7,97 N 10,06%

Trouvé: C 81,74 H 7,71 N 9,89%

Exemples 26-27:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on prépare les cyano-aralkylamines suivantes:

N,N-diisopropyl-4-cyano-4-(l, 1 '-biphényl-2-yl)butylamine, p.e. 75-185° C à 0,3 Torr. M+ 334.

N-benzyl-N-isopropyl-4-cy ano-4-( 1,1 '-biphényl-2-yl)butylamine, p.e. 195-204° C à 0,1 Torr. M+ 382.

Exemple 28:

N,N-diméthyl-4-aminocarbonyl-4-(lJ'-biphényl-2-yl)butylamine

On chauffe sur un bain de vapeur pendant 4 h une solution de 2,4 g de N,N-diméthyl-4-cyano-4-(l,l'-biphényl-2-yl)butylamine dans 20 ml d'acide sulfurique concentré contenant 5 ml d'eau. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 5° C et on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium à 10%. On extrait la solution alcaline aqueuse plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne un solide qui, par recristallisation dans le benzène et le solvant Skelly B, donne 600 mg de N,N-diméthyl-4-aminocarbonyl-4-(l,r-biphényl-2-yl)-butylamine, p.f. 108-110° C.

Analyse pour C19H24N20:

Calculé: C 76,99 H 8,16 N9,45%

Trouvé: C 76,70 H 7,94 N9,24%

Exemples 29-30:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 28, on prépare les amides suivants par hydrolyse acide des nitriles correspondants:

N,N-diisopropyl-4-aminocarbonyl-4-(l, 1 '-biphényl-2-yl)butyl-amine, p.f. 70-72° C.

Analyse pour C23H32N3O:

Calculé: C 78,36 H 9,15 N7,95%

Trouvé: C 78,08 H 8,89 N7,71%

N-benzyl-N-isopropyl-3-aminocarbonyl-3-(l,l'-biphényl-2-yl)butylamine.

Exemple 31:

N,N-diméthyl-4-hydroxycarbonyl-4-( 1,1'-biphênyl-2-yl)butylamine

On chauffe sur un bain de vapeur pendant 8 h une solution de 6,0 g de N,N-diméthyl-4-cyano-4-(l,r-biphényl-2-yl)butylamine dans 65 ml d'acide sulfurique à 90%. Après refroidissement du mélange réactionnel à 5° C et alcalinisation par addition d'hydroxyde de sodium à 10%, on en extrait le produit avec de l'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés avec de l'eau et on les sèche. On fait barboter un excès de gaz chlorhydrique dans la solution éthérée, et il se forme un précipité que l'on recueille par flltration. La cristallisation du précipité dans l'éthanol fournit 2,9 g de chlorure de N,N-diméthyl-4-hydroxycarbonyl-4-( 1,1 '-biphényl-2-yl)butyl-aminium, p.f. 192-194° C.

Analyse pour C19H24C1N02 :

Calculé: C 68,35 H 7,25 N4,20 O 9,58%

Trouvé: C 68,18 H 7,19 N 4,39 0 10,00%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

644 094

Exemple 32:

N,N-diisopropyl-2-hydroxy-4-( 1 ,l'-biphényl-2yl)buty lamine

On chauffe à 160° C dans une bombe de réaction une solution de 4,0 g de l,2-époxy-4-(l,l'-biphényl-2-yl)butane dans 50 ml d'éthanol contenant 6,0 g de diisopropylamine et on agite à cette température pendant 16 h. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le concentre jusqu'à une huile par évaporation du solvant sous pression réduite. On dissout l'huile dans 200 ml d'éther diéthylique, on la lave avec de l'eau et on l'extrait dans de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare la couche acide, on la lave avec de l'éther diéthylique frais, puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium à 10%. On extrait la solution alcaline plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation donne une huile qui, par distillation, donne 1,8 g de N,N- • diisopropyl-2-hydroxy-4-(l, 1 '-biphényl-2-yl)butylamine, p.e.

168.171° C à 0,2 Torr.

Analyse pour C22H31NO:

Calculé: C 81,18 H 9,60 N4,30%

Trouvé: C 81,42 H 9,82 N4,26%

Exemple 33:

En suivant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 32, on fait réagir le l,2-époxy-4-(l,r-biphényl-2-yl)butane avec l'isopropylamine pour obtenir la N-isopropyl-2-hydroxy-4-(l,l'-biphényl-2-yl)butylamine. On fait réagir la base ainsi formée avec le gaz chlorhydrique pour obtenir le chlorure de N-isopropyl-2-hydr-oxy-4-(l,r-biphényl-2-yl)butylaminium, p.f. 153-154° C.

Analyse pour ClgH25ClNO:

Calculé: C 71,34 H 8,19 N4,38%

Trouvé: C 71,21 H 7,95 N4,36%

Exemple 34:

N,N-diméthyl-4-( 1 ,l'-biphényl-2-yl)bulylamine

On chauffe à 100° C et on agite pendant 1 h une solution de 4,6 g de chlorure de N,N-diméthyl-4-hydroxy-4-(l,r-biphényl-2-yl)butyl-aminium dans 100 ml d'acide sulfurique 4N. On refroidit le mélange réactionnel à 5° C et on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium à 10%. On extrait la solution alcaline avec de l'éther diéthylique, on réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 3,3 g de N,N-diméthyl-4-(l,r-biphényl-2-yl)-3-buténylamine.

On agite pendant 1 h à 25° C sous 2,8 kg/cm2 d'hydrogène une solution de 3,0 g de N,N-diméthyl-4-(l,r-biphényl-2-yl)-3-butényl-amine dans 200 ml d'acétate d'éthyle contenant 2,0 g de palladium sur charbon à 5%. Puis on filtre le mélange réactionnel et on chasse le solvant du filtrat par évaporation pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans 100 ml d'éther diéthylique et on l'agite tout en ajoutant à la solution un excès de gaz chlorhydrique. On recueille par filtration le précipité qui se forme et on le recristallise dans l'éthanol et l'éther diéthylique, ce qui donne 2,1 g de chlorure de N,N-diméthyl-4-(l,r-biphényl-2-yl)butylaminium, p.f. 114-116°C.

Analyse pour CI8H24C1N0:

Calculé: C 74,59 H 8,35 N4,83%

Trouvé: C 74,48 H 8,30 N4,71%

Exemple 35:

N-isopropyl-3-aminocarbonyl-3- (1,1 '-biphényl-2-yl) propylamine

On agite sous une pression d'hydrogène de 4,2 kg/cm2 et on chauffe à 40° C pendant 45 min une solution de 2,1 g de N-benzyl-N-isopropyl-3-aminocarbonyl-3-( 1,1 '-biphényl-2-yl)propylamine (de l'exemple 30) dans 200 ml d'éthanol contenant 2,0 g de palladium sur charbon à 5%. Puis on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat en volume par évaporation du solvant. On dissout dans de l'éther diéthylique le résidu ainsi obtenu, on lave avec de l'eau puis on cristallise dans du solvant Skelly B, et l'on obtient 150 mg de N-isopropyl-3-aminocarbonyl-3-(l,r-biphényl-2-yl)-propylamine, p.f. 92-95° C.

Analyse pour C19H24N20:

Calculé: C 76,99 H 8,16 N 9,45%

Trouvé: C 76,78 H 8,14 N9,57%

Exemple 36:

En suivant un mode opératoire similaire, on hydrogène la N-benzylamine appropriée pour obtenir le composé suivant:

N-isopropyl-4-aminocarbonyl-4-(l, 1 '-biphényl-2-yl)butylamine, p.f. 121-122° C.

Analyse pour C20H26N20 :

Calculé: C 77,38 H 8,44 N9,02%

Trouvé: C 77,19 H 8,16 N8,91%

Exemple 37:

Iodure de l-méthyl-l-[4-hydroxy-4-(l,l'-biphényl-2-yl)butyl]pyrroli-dinium

A une solution agitée de 3,0 g de l-[4-hydroxy-4-(l,l'-biphényl-2-yl)butyl]pyrrolidine dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 1,3 g d'iodure de méthyle en une fois. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 h, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite pour obtenir une huile. On cristallise l'huile dans l'éther de pétrole et l'on obtient 4,2 g d'iodure de 1-méthyl-1 -[4-hydroxy-4-( 1,1 '-biphény l-2-yl)butyl]py rrolidinium, p.f. 157-159° C.

Analyse pour C21H28INO:

Calculé: C 57,67 H 6,45 N3,20%

Trouvé: C 57,75 H 6,19 N3,22%

Exemple 38:

On prépare le sel d'ammonium quaternaire suivant en faisant réagir l'amine tertiaire appropriée avec un agent d'alkylation selon le procédé décrit dans l'exemple 37 :

Iodure de N,N-diméthyl-N-isopropyl-4-hydroxy-4-(l,l'-biphén-yl-2-yl)butylammonium, p.f. 93-95° C.

Analyse pour C21H30INO:

Calculé: C 57,41 H 6,88 N3,19%

Trouvé: C 56,93 H 6,69 N3,19%

Exemple 39:

Chlorure de N,N-diméthyl-4-hydroxy-4-[(5-chloro-l,l'-biphênyl)-2-yl]butylaminium

On ajoute 5,0 g (0,21 mol) de magnésium dans un ballon de 3 1 à 3 tubulures, équipé d'un agitateur et d'un thermomètre. On ajoute suffisamment d'éther pour couvrir le magnésium, puis on ajoute lentement un peu de dibromure d'éthylène pour activer le mélange. Puis on ajoute 31,6 g (0,2 mol) de N,N-diméthyl-3-chloropropylamine, dissous dans de l'éther diéthylique, au mélange réactionnel que l'on agite à la température ambiante jusqu'à dissolution de pratiquement la totalité du magnésium. Puis, on ajoute goutte à goutte 48,7 g (0,23 mol) de 2-phényl-4-chlorobenzaldéhyde dissous dans de l'éther diéthylique et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. Au matin suivant, on chauffe doucement le mélange réactionnel à reflux pendant environ 3 h. Puis on le décompose avec du chlorure d'ammonium saturé et on l'ajoute à de l'éther diéthylique, on l'extrait avec HCl 6N, on alcalinise avec NaOH à 10% et on répète l'extraction avec de l'éther diéthylique, on lave avec de l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, un solide cristallise et on le dissout dans de l'éther diéthylique et on le transforme en produit cité en titre avec HCl, p.f. 119-121° C, rendement: 13,7 g.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 094

12

Exemple 40:

Chlorure de N,N-dimélhyl-4-[(5-chloro-l,1'-biphényl)-2-yl]-l-buté-nylaminium

On chauffe à reflux le produit de l'exemple 39 (3,9 g, 0,1 mol) pendant 6 h dans 80 ml de H2S04 4N dans un ballon de 250 ml en agitant. Puis on refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à de l'eau glacée, on l'alcalinise avec NaOH à 10%, on l'extrait avec de l'éther diéthylique, on le lave avec de l'eau, on le sèche avec Na2S04 et on le concentre. On transforme la base ainsi formée en chlorhydrate (composé cité en titre), puis on le recristallise dans de l'éthanol et de l'éther diéthylique, p.f. 149,5-150° C, rendement: 1,6 g.

Exemple 41:

Chlorure de N,N-dimêthyl-4-[(5-chloro-l,l'-biphényl)-2-yIJbutyl-aminium

On hydrogène 8,4 g (0,011 mol) de chlorure de N,N-diméthyl-4-[(5-chloro-l,r-biphényl)-2-yl]-3-buténylaminium en présence de 1,0 g de palladium sur charbon à 5% dans 200 ml d'éthanol, en utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 34, p.f. 131-133° C, rendement: 1,8 g.

Exemple 42:

Chlorhydrate de N-isopropyl-5-aminocarbonyl-5-(l,1'-biphényl-2-yl)pentylamine a) Chlorure de 5-cyano-5-( 1 ,l'-biphényl-2-yl)pentyle

On chauffe 19,3 g (0,1 mol) de (l,r-biphényl-2-yl)acétonitrile avec 18,1 g (0,11 mol) de l-bromo-4-chlorobutane en présence d'amidure de sodium (4,3 g, 0,11 mol) sous atmosphère d'azote en utilisant 500 ml de toluène sec comme solvant et l'on obtient le composé cité en titre, p.e. 141-165° C/0,6mm, 16,5 g.

b) Chlorhydrate de N-isopropyl-5-cyano-5-( 1 ,l'-biphényl-2-yl)pentyl-amine

On fait réagir 13,7 g de chlorure de 5-cyano-5-(l,l'-biphényl-2-yl)pentyle avec 100 ml d'isopropylamine dans une bombe à 150° C s en présence d'iodure de potassium (2 g) pendant une nuit. On transforme la base ainsi formée en chlorhydrate, p.f. 143-145° C (recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique), 4,9 g.

c) On chauffe le nitrile préparé au paragraphe b) ci-dessus (4,9 g) avec 20,0 g de H2SO4. à 90% pour former le dérivé aminocarbonylé.

10 On transforme alors cette substance en chlorhydrate, c'est-à-dire le chlorhydrate de N-isopropyl-5-aminocarbonyl-5-(l,r-biphényl-2-yl)penthylamine, p.f. 215-217° C (éthanol/éther diéthylique), 3,7 g.

Exemple 43:

15 Composition convenant pour une administration par voie orale:

Ingrédient mg

Chlorure de N-isopropyl-4-hydroxy-4-(1,1 '-biphényl-2-yl)butylaminium 25

Amidon 200

Saccharose 275

500

On mélange soigneusement les ingrédients précédents avec un lubrifiant approprié et on moule le mélange en un comprimé.

25 Exemple 44:

Composition convenant pour une administration intraveineuse: Ingrédient

Chlorure de N,N-diéthyl-4-aminocarbonyl-30 4-(5-fluoro-l,r-biphényl-2-yl)butylaminium 250 mg

Sérum physiologique 500 ml

Glucose aqueux à 10% 500 ml

On mélange soigneusement les ingrédients précédents pour former une solution de perfusion.

R

Claims

644 094

1. Composé de formule (I) : X *- »

(I)

V-/

dans laquelle:

X est un atome d'hydrogène ou un substituant halo en une quelconque position du noyau phényle;

R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, C=N, CONR5R8, où Rs et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci-C6, ou C02R8 où R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cj-C4;

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cr c3;

Zest-(CH2)n-ou oh

I

-CH2CHCH2-

où n est un entier de 2 à 4;

R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci-Ce, CH2-(alcényle en C2-Cs), phé-nyl(alkyle en Q-C3 ou, pris avec l'atome d'azote voisin, ils forment un groupement hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle et contenant éventuellement un autre hêtéroatome choisi entre l'oxygène et l'azote, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome d'hydrogène, ou un atome de fluor, de chlore ou de brome en position 5 du noyau biphénylyle; R1 est un atome d'hydrogène où un groupement hydroxy, C=N, CONH2 ou COOH; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle; Z est — (CH2)n— où n vaut 2 ou 3, ou est — CH2CH(OH)CH2 — quand R1 est un atome d'hydrogène, et R3 et R4 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en Ci-Ce, CH2-(alcényle en C2-C5), phényl(alkyle en CrC3) ou, pris avec l'atome d'azote voisin, ils forment un groupement hétérocyclique choisi entre les groupements pyrrolidino, pipéridino et morpholino, ou un de ses sels d'addition d'acides ou sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable.

2.

REVENDICATIONS

3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène.

4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R1 est un groupement CONH2.

5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un groupement isopropyle.

6. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Z est — (CH2)n— où n vaut 3.

7. N-isopropyl-4-aminocarbonyl-4-(l, 1 '-biphényl-2-yl)butyl-amine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de composé selon la revendication 1.

8. Composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 à 7, comme agent cardio-vasculaire.

9. Composition pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une des revendications 1 à 7, associé à un support pharmaceutiquement acceptable approprié.