HU180334B - Process for producing 1,1-comma above-diphenyl-2-yl-alkyl-amine derivatives - Google Patents
Process for producing 1,1-comma above-diphenyl-2-yl-alkyl-amine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180334B HU180334B HU8080563A HU56380A HU180334B HU 180334 B HU180334 B HU 180334B HU 8080563 A HU8080563 A HU 8080563A HU 56380 A HU56380 A HU 56380A HU 180334 B HU180334 B HU 180334B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- biphenyl
- hydroxy
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A jelen találmány az l.l’-bifenil-2-ll-alkil-amln-származákok uj csoportjának előállítási eljárására vonatkozik. Az uj vegyületek a szív- és érrendszeri rendellenességek kemoterápiás kezelésében használhatók.
A szív- és érrendszeri rendellenességek évente több ezer ember halálát okozzák. Az ilyen halálesetekhez hozzájáruló egyik rendelbnesség a szabálytalan szívműködés. Jóllehet a szabálytalan szívműködés igazi oka ismeretlen, ezért azt tartják, hogy az arritmiát a szívverés sebességében, szabályosságában, vagy a szivcsucslökésben beálló abnormalitas, vagy olyan rendellenességek idézik elő* melyek a szívpitvar és a szivkamra aktiválásának folyamatosságára hatnak.
Az aritiuia kezelésére jelenleg többféle gyógyszert használnak, melyek közül a legismertebbek a kinidin, a prokain-amid, a lldokaln és a dlgitálisz. Mostanában jelentős törekvés irányul uj aritmiaellenes szerek kifejlesztésére, mint amilyenek az aprindin, és a 2-amino-lndán származékok / 3 923 813» számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás/. Újabban többféle aritialaellenes aktivitással rendelkező difenilalkil-amin-3zármazokokat is közölnek /4 001 328., 4 034 011. és a 3 9θ7 201. számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás/.
Oajnos, a legtöbb ilyen gyógyszer, ha nem mindegyik, nemkivánatos mellékhatással rendelkezik, ezért szükség van olyan uj gyógyszerek kifejlesztésére, melyek aritmia kezelésére hasz-*· nálhatok, és csökkent nemkívánatos mellékhatással rendelkeznek·
-2180.334
Ezek szerint, a jelen találmány tárgya eljárás /1/ általános képletű. vegyületek, mely képletben
X jelentése hidrogénatom, vagy a fenilgyűrű 5-helyzetében levő halogénatom,
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, ciano-, karbamoll- vagy karboxicaoport, OH
Z jelentése vagy -CHgCHCHg- caoPO*t, melyben n jelentése 2-4 egész szám,
4
Ry és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 széfatomszámu alkilcsoport, fenil-/l-3 szénatomszámu/-alkilosoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénétómmal együtt pirrolidinocsoportot képeznek, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak vagy kvaternej aramonlumsóinak előállítására.
Előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek, melyekben
X jelentése hidrogénatom, vagy a blfenllll gyűrű 5-helyzetiben lévő fluor-, klór- vagy brómaton, rI jelentése hidrogénatom, hidroxi-, nltril-, savamid- vagy karboxilcsoport,
Z jelentése csoport, ahol n 2 vagy 3, vagy ·,
-OH^UH/OH/CH^-csoport, ha R jelentése hidrogénatom, és X ZL
R2 és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámu alkilcsoport. fenil-/l-3 szénatömszému/-alkiscsoport, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolldino-csoportot képez, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós, vagy kvaterner ammónlumsól.
Más előnyös /1/ általános képletű vegyületek a követke-
| vagy | több sajátossággal rendelkeznek: |
| 1. | X. hidrogén- vagy fluoratom: |
| 2. | Rx hidroxilcsoport; |
| 5. | R1 nitrilcsoport; |
| 4. | Bx savamidcsoport; |
| 5. | R^ más mint hldgorénatom; |
| 6 · | gzénatomszámu alkilcsoport, különösen lzot>. ropilcsoport; T |
| 7. | R^ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámu alkil-csoport; |
| 8. | Z -CHgCHgCHg- csoport; |
| 9- | Z -CHgCH/OH/CHg- csoport; |
| 10. | gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só; vagy. |
11. gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammónlumsó.
A jelen találmány tárgya továbbá gyógysze r készítmény, mely az /1/ általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinálva tartalmazza·
-3180 334
A találmány szerinti b lfeni 111-alkil-amlnok bázikus vegyületek, mellek sóképzéssel ezerves vagy szervetlen savakkal könnyen reagálnak. Azokat a savaddíciós sókat, melyek lényegé-., ben ugyanúgy nem toxikusak mint a szabad aminok, melyekből szálmáznák, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós a6k-nak nevez? zük, és ezek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Az 1lyen sókat általánosan használt szervetlen savakból, mint hidrogén-kloridból, hldrogén-bromlóból, kénsavból, foszforsavból vagy perklórsavból állítjuk elő. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók a szabad amin és valamely szerves sav, mint ha|gyasav, ecetsav, borostyánkősav, malelnsav, p-tolirols2Ulfonsavj metánszulfonsav vagy citromsav, reakciójával la előállíthat ók. Gyógyászatilag elfogadható sók magukba foglalják az /1/ általár nos képletű aminbázisok kvaterner ammónlumaóit. Ezek a sók a bifenllil-alkil-tero-amin és valamely alkilezőszer, mint 1-6 szénatomszámú alkil-halogenid, 1-6 szénatomszámú alkil-szulfáti vagy 1-6 szénatomszámú alkil-benzolszulfonát reakciójával állíthatók elő. A gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsók képzésére szokásosan hasznait jellemző alkilezőszer például a metil-bromid, n-butil-jodid, izopentil-klorid, dimeti1-szulfát $ etll-benzol-szulfát éa dlizopropi1-szulfát.
Az /1/ általános képletű vegyületek a következő módszerekkel állíthatók elő:
/a/ valamely /11/ általános képletű aldehidet megfelelő /111/ általános képletű Grignard-r©ágenssel, mely képletben X3· jelentés© klór-, bróm- vagy jódatom, és n jelentés© 3 vagy 4, reagáltatjuk, igy olyan /1/ általános képletű vegyületet kapunk, melyben
R3· jelentése hidroxilcsoport, és
Z jelentése “Λ^/η os°Poj:t;» aI1ol n 3 vagy 21» /b/ valamely /IV/ általános képletű vegyületet /1/ általános képletű vegyületté redukálunk, mely képletben R3* jelentése hidroxilcsoport, és
Z jelentése -/CH2/n~ csoport, ahol n 3 vagy 4;
/c/ valamely /V/ általános képletű ketont /1/ általános képletű vegyületté redukálunk, melyben R3· jelentése hidroxilcsoport, és p R jelentése hidrogénatom;
/d/ valamely /VI/ általános képletű nitrilt egy /VII/ általános képletű amlno-alkilező szerrel, mely képletben
A jelentése lehasitható csoport, alkilezünk, igy olyan /1/ általános képletű vegyületet kapunk; mely képletben
R3- jelentése nitrllcsoport;
/e/ egy /VIII/ általános képletű nitrilt /1/ általános képletű vegyületté hidrollzálunk, melyben R3 jelentése savamid- vagy karboxllcsoport;
-4180.334 /f/ valamely /IX/ általános képletű epoxidot, mely képletben
R·^ jelentése az előbbiekben megadott, egy HNRZR^ általános képletű aminnal kondenzálunk; vagy /g/ valamely /X/ általános képletű olefint /1/ általánoi képletű vegyületté, mely képletben
R jelentése hidrogénatom és
Z jelentése -/OHg/a- cs°P0J!fe» aho^ D 2 vagy 4, .redukálonltL
Az előbbi /1/ általános képletű találmány szerinti bjlfé^ nllil-alkanol-aminok, mely képletben r! jelentése hidroxilcsoport, bifenil-aldehid vagy bifenll-alkll-keton és amino-alkil-Grignard-reagens reakciójával is előállíthat ók. Ezt a reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti, mely képletekben
X, x\ R2, R^ és R21- jelentése az előbbiekben megadott, és n jelentése 3 vagy 4*
A reakció közel ekvimoláris mennyiségű bifenll-aldehid vagy bl> fenil-alkil-keton és megfelelően helyettesített amino-propilvagy amino-butll-magnézium-halogenid valamely inért szerves olf dószerben, szokásosan éterea oldószerben, mint dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban lefolytatott reakciójával végezhető el| A reakciót, amennyiben visszafolyatás közben végezzük, akkor afc 4-8 óra alatt lényegében végbemegy. A reakciót általában -25°O és 110°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Egy más változat, és a találmány szerinti bifenilil-bu-, tanol-amin előállításának előnyös eljárása szerint, a bifenil-; -aldehidet vagy a blfenil-alkll-ketont megfelelő N-helyettesl-1 tett amino-alkinll-karbanionnal reagáltatjuk, majd a kapott u megfelelő bifenilil-alkinil-amint találmány szerinti vegyülette redukáljuk. Ezt a reakolót a 2. reakoióvázlat szemlélteti, mely képletben
X, R2, r5 és R2·· jelentése az előbbiekben megadott.
Az eljárás első műveletében közel ekvimoláris mennyiségű blfenil-aldáhldet vagy blfenil-alkll-ketont megfelelő amino-alkin— bői és erős bázisból képezett amino-alkinll-karbanionnal reagáltatunk. A propinil-karbanion kialakítására szokásosan hasz-i nált erős bázis a metil-lltium, a butil-?litium, a metil- vagy etil-magnézium-brornld és a trlfenil-metil-nátrium. A blfenil-aldehidet vagy a ketont általában amino-álkinöel és erős bázissal nem reagáló szerves oldószerben, mint dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, mintegy -80°C, és -50°C közötti hőmérsékleten összekeverjük. Az in situ képződött alkin 11-karbánion ezután az aldehiddel vagy a ketonnal reagál. A reakcióelegyet általában alacsony hőmérsékleten közel 1 óra hosszat keverjük, majd ezután 8-10 óra hosszat visszafo-* lyatás közben melegítjük. Az intermedierként képződött blfenllil-alkinll-amint a reakcióelegy vízzel történő hígításával, mely során a nem reagált karbanion elbomlik, és a szerves fazlli elválasztásával, majd az oldószer eltávolításával különítjük el. A bifenilil-alkinil-amint ezután a találmány szerinti meg-f
-5180.334 felelő bifenllil-alkll-amlnná redukáljuk.
Az ilyen teljes redukciót szokásos hidrogénezéssel palládium- vagy platlnakatalizátor jelenlétében folytatjuk le. Például, a blfenllil-butinil-amlnt. vagyis az N-izopentil-4-hidroíl-4-/l,l,-bifenil-2-il/-2-butinll-amint megfelelő szerves oldószerben, mint metanolban vagy etanolban oldjuk, és 2 óra hoszszat 20-50 C hőmérsékleten, szuszpendált palláaium-csontszén katalizátor jelenlétében és hidrogénatmoszférában keverve hidrogénezzük. A redukált terméket, például azN-izopentil-4-hldroxi-4—/l.l,-bifenil-2-ll/-butll-amlnt, a katalizátor eltávoli* tása oéljaból a reakolóelegy szűrésével, és ezután á szűriét bepárlásaval különítjük el. A redukciót előnyösen -25°C és 110 0 közötti hőmérséklettartományban, szokásosan szobahőmérséklet ten, vagy ahhoz közeli hőmérsékleten végezzük.
Ez az eljárás előnyös módszer a találmány szerinti 4—hihroxi-4-/l,l*-biienil-2-il/-butll-amln előállítására. A j-hidroKl-3-/l>l*-bifenil-2-ll/-propil-amln előállításának találmány szerinti előnyös módszere magába foglalja a blfenil-alkll-keton és valamely amin formaldehid jelenlétében végzett Mannioh-reak* oióját. és a kapott J-oxo-J-bifenilll-pxöpil-amin oxoosoportjárnak ezt követő redukcióját. Például, a bifenil-metil-keton, vagyis a 2~aoetll-5-fluor-l,l*-blfenll feleslegben alkalmazott formaldehiddel és valamely HNR2R4 általános képletű aminnal egjr megfelelő oldószerben, mint etanolban, reagálhatható. A formal* dehidet szokásos módon vizes formaldehid-oldat, vagy szilárd trimer /vagyis trloxi-metilén/, vag^ szilárd polimer /vagyis pöli/oxi-metilén// formájában visszük a reakclóelegybe. A reakciót előnyösen valamely szekunder amin, mint dlmetil-ámin, metll-etll-amin, diizopropll-amin, metll-benzil-amln, pirrolidlii vagy plperidin alkalmazásával folytatjuk le, ezáltal elkerüljük azokat a nemkívánatos mellékreqkclókat, melyek primer amin vag^r ammónia jelenlétében végbemehetnek. A reakciót rendesen vlssza>folyatás hőmérsékletén folytatjuk le, mely 6-12 óra alatt gyakorlatilag végbemegy. A termék, a /111/ általános képletű J-oxo-J-bifenilll-propil-amln a reakcióelegy bepárlásával, majd az amin kristályosításával, általában savaddiciós só formájában különíthető el. Az igy képződött 3-oxo-3-blfenllil-propil-amlnt ezután bármilyen redukálószerrel, beleértve a nátrium-bór-hld-? ridet, vagy katalitikus hidrogénezéssel palládium- vagy platt-* nakatalizátor alkalmazásával redukáljuk. A redukciót szokásosán -25°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti /1/ általános képletű bifenllll-amino-alkll-nitrilek, mely képletben R^* jelentése nitrllcsoport, az 1,1’-bifenil-2-il-acetonitrllek valamely amlno-alkil-alkilezőszerrel végzett alkilezésével állíthatók elő. Ezt a reakolót a J. reakoióvázlat szemlélteti, mely képletekben X, R2, és R2*· jelentése az előbbiekben megadott, n jelentése 2-4, és
A jelentése valamely lehasltható csoport, mint klór-, bróm-, jódatom, azldo-, p-toluolazulfonil- vagy metánszulf on i 1-cs opor t .
Az alkllezés lefolytatható úgy, hogy előbb a bifenllil-aoetonltrilt valamely erős bázissal, mint nátrium- vagy kállum-amlddal, kálium-terc-butiláttal, dimzll-nátriummal vagy lítium*
-6180.334
-diizopropll-amlddal, valamely inért szerves oldószerben, mint toluolban, benzolban, dietil-éterben, xllolban vagy tetrahldrofuxánban reagáltatjuk. Az erős bázis a bifenllll-acetonltrllilel reagálva reaktív karbaniont képez, mely aminoalkll-alkilezőszer reakcióelegyhez való hozzáadásakor az elkllezőszer lehab sltható csoportját helyettesíti, és /1/ általános képletű vegyülettó alakul. Az alkllezésl reakció 30°0 és 150öC között bármilyen hőmérsékleten lefolytatható, és általában például 8-16 óra alatt teljesen végbemegy, ha a reakciót a toluol viszszafolyatási hőmérsékletén végezzük. A termék, a 4-ciano-4-blfenllil-butil-amin, vagy a 3-clano-3-blfenilil-propil-amln, a reakcióelegy vízzel történő egyszerű hígításával és a termék megfelelő oldószerrel, mint benzollal vagy dietil-éterrel végzett extrahálásával különíthető el.
Az igy képződött bifenllll-amlno-alkil-nitrilek nem csak mint arltmlaellenes szerek értékesek, hanem még más találmány szerinti vegyületek előállításához mint intermedierek is használhatók. Például, a bifenilil-amino-alkil-nitrilek savas hidrolízisével, a reakció körülményeitől függően, a nitril-csoport karboxamid vagy karbonsavcsoporttá alakul. Például, valamely bifenilil-amlno-alkil-nitrllt, mint az N,N-dl-n-butil-3-ciano-3-/1,l’-bifenil-2-il/-pxopll-amint 90 térfogatszázalékos vizes kénsavval mihtegy 2-4 óra hosszat 80-120°C hőmérsékleten reagáltatva, a cianocsoport karboxamid csoporttá alakul, és igy például N,N-di-n-butÍl-3-amino-karbonil-3-/l,l*-bifenil-2-il/-projail-amin képződik. Ha a reakciót hosszabb ideig, például 8 órán át, vagy ennél hosszabb ideig végezzük, akkor a termék egy megfelelő karbonsav, jelen esetben az N,N-di-n-butil-3-hidroxl-karbonil-3-/l,l,-bifenll-2-ll/-propil-amín. Az amid termék a reakcióelegy valamely bázissal, mint nátrium-hidroxiddal történő semlegesítésével, majd egy vizzel nem elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel végzett extrahálással nyerhető ki. A szerves oldószer bepárlásával általában szilárd formában kapjuk meg a terméket, mely szokásos oldószerekből, például hexánból vagy Skelly-B oldószerből átkristályosltható. A sav ioncserélő kromatográfiás módszerrel különíthető el. Mindkét esetben a hidrolízist előnyösen 50°C és 150°0 közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az igy képződött sav ezután megfelelő 1-4 szénatomszámu alkil-észterré alakítható úgy, hogy a savat valamely sósavval telített 1-4 szénatomszámu alkanolban oldjuk, és a'jól ismert Fis cher-Speler észterezési eljárással észterezzük.
A találmány szerinti 2-hidxoxi-4-bifenilil-butil-aminok, vagyis azok az /1/ általános képletű vegyületek, melyekben
Z jelentése -CHgCH/OH/CHg- csoport, valamely HNB^B^ általános képletű amin és egy 4-bifenilil-l,2epoxl-bután reakciójával állíthatók elő. Az epoxi-bután a megfelelő 4-blfenilil-l-bután persavas oxidációjából származhat, mely viszont valamely allll-halogenld és bifenilil-metil-halogenid kapcsolásával állítható elő. A teljes reakciót a 4. realöcióvázlat szemlélteti, mely képletekben
X, B? és b4 jelentése az előbbiekben megadott, és a haló” klór_, bróm- vagy jódatomot jelent.
A /IX/ általános képletű vegyületek a /XI/ általános képletű kiindulási anyagokból állíthatók elő.
-7180.334 > k/ általános képletű vegyületek valamely /XII/ általános képletű aldehid és CH^CH-CHg-MgBr Grlgnard-reagens reakciójával állíthatók elő /Org. Synth. 3» 121/.
Λ /XI/ általános képletű hidroxl-vegyület megfelelő nitxllló- aalddá vagy karbonsavvá alakítható; ismert eljárásokkal, például foszfor/III/-bromiddal brómozva, majd na.tr lum-cianiddal reagáltatva megfelelő nltril állítható elő. és ez tetszés szerinti hidrolízissel amid- vagy kaibonsavszármazékká alakítható. A /XI/ általános képletű vegyületek m-klór-per-benzoesavval re0gáltatva megfelelő epoxidokká alakíthatók. A /XI/ általános képletű vegyületek epoxiddá történő átalakításához szükséges lehet előbb /XIII/ általános képletű szilil-éter áSynth. Comm., 6, 277 /1976/7 előállításával a hidroxil-csoport megvédése.
Az olyan származék előállításához, melyben R1 jelentése híd roxilos oport, ζ n ha szilil-éter-epoxidot képezünk, akkor az HMrR általános képletű aminnal közvetlenül reagaltatható, vagy előbb a védőcsoport eltávolitható.
Az amin- 4-bifenilil-l,2-epoxi-butánnal való kondenzáldsát általában az epoxid és mintegy 2-3 mólfelesleg amin összekeverésével, valamely inért szerves oldószerben, mint etanolban, folytatjuk le. A reakció bombában 100-200°g hőmérsékleten folytatható le, és ezen a hőmérsékleten a reakció általában 8-16 óra alatt lényegében végbemegy. Kevésbé erélyes reakciókörülmények szintén alkalmazhatók. A termék a reakcióelegy bepárlásával elkülöníthető, és további tisztításra a termék desztillálható, vagy belőle so képezhető.
Az előbbi általános képletű bifenilil-alkil-aminok, mely képletben
R^ jelentése hidrogénatom, és
Z jelentése “/^p^n caoPoi:t>
a megfelelő bifenilil-alkanol-amlnokból, mely képletben R1 jelentése hidroxilcsoport, dehidratálással, és a kapott megfelelő bifenilil-alkenil-amin olefin kettős kötésének redukciójával állíthatók elő. Például,' egy bifenilil-alkanol-amin, mint az N-metil-N-/2-fenetil/-3-hidroxi-3-/5-bróm-l,l*-bifenil-2-il/-propll-amin kénsavval N-metil-N-/2-fenetil/-3'-/5-bróm-l,l,-bifenil-2-il/-2-propenll-aminná dehidratálható. Ez utóbbi vegyület erre alkalmas katalizátor, mint palládium-csontszén jelenlétében, megfelelő bifenilll-alkil-aminná, jelen esetben N-metil-N-/2-fenetil/-3-/>-bróm-l,l*-bifenil-2-il/-propil-aminná hidrogénezhető.
Azok az /1/ általános képletű vegyületek, mely képletben
R1 jelentése -CCITR^R6 általános képletű csoport, ahol r5 és r6 egyikének vagy mindkettőnek jelentése 1-6 szénatomszárau alkilcsoport, az /1/ általános kepletü megfelelő savklorid vagy észterszármazék, mely képletben
R^ jelentése észter- vagy savklorldcsoport, és valamely feleslegben alkalmazott HNR^Ro általános képletű primer vagy szekunder amin reakciójával állíthatók elő.
-8180.334
A találmány tárgykörébe tartozó bifenllll-alkil-amlnok, melyek 3z amin nitrogénatomján könnyen eltávolítható csoporttal rendelkeznek /vagyis iP vagy könnyen eltávolítható csoport/, egyaránt felhasználhatók mint aritmlaellenes szerek és mint in·* tormediexek. Jellemző, könnyen eltávolítható nltrogén-szubsztl·» tuens például a metil- és a benzllcsoport. Például az N-benzll-araln katalizátor, mint palládlum-csontszén jelenlétében hldrogénezéssel debenzilezhetó. Az N-metll-amlnok klórhangyasavészterrel végzett reakcióval* majd ezt követő bázikus hidrolízissel demetllezhetők. A találmány szerinti vegyületek.előállításΑτά előzőekben leirt bármelyik eljárás lefolytatható’úgy, hogy N-metll- vagy N-benzll-blfenilil-alkil-aminokat kapjunk. Ezek a vegyületek demetilezhetők vagy debenzilezhetők abból a célból, hogy olyan fenti általános képletű vegyületeket kapjunk, melyekben , .
R éa R egyikének vagy mindkettőnek jelentése hidrogénat om.
Ezek a vegyületek ezután* számos más találmány szerinti vegyületek előállítására, kívánság szerint ismét alkllezhetők. Például, az N-benzil-N-lzopropll-4-oiano-4-/5-klór-l,l,-bifenll-2-il/-butil-amin hidrogénezéssel debenzilezhetó, Így megfelelő szekunder amint, nevezetesen N-izopropil-4-ciano-4-/5-klor-l,l»-bifenil-2-il/—butil-aiaint kapunk. A szekunder amlnok ezután például valamely alkil-halogeniddel, mint n-pentil-bromiddal vagy n-propil-jodiddal, 3-pentil-jodiddal vagy fenll-alkil-halogeniddel, mint 2-fenetil-bromiddal vagy 3-fenil-propil-jodiddal reagáltatva ismét alkilezhetők. Ilyen alkilezési eljárások megfelelő módszerek arra, hogy általánosan használt kiindulási anyagokból a blfenllil-alkll-amlnok széles változatait állítsuk elő.
Amint azt már az előzőekben hangsúlyoztuk, a találmány szerinti bifenilll-alkil-aminok bázikus jellegű vegyületek, Így savakkal gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat képeznek. A sók a blfenllil-alkll-amlnok megfelelő savval történő egyszerű összekeverésével, erre alkalmas szerves oldószerben, mint dietil-éterben, állíthatók elő. A savaddíciós sók az oldatból általában kristályos formában kiválnak, melyek leszürhetők és kívánt esetben átkrlstályosithatók.
Ha a találmány tárgykörébe tartozó bifenilil-alkil-aminok tercier amlnok, vagyis ha az előbbi általános képletben l{3 és R2|_ mindegyikének jelentése más mint hidrogénatom, akkor a kvaterner ammoniumsók rövidszénláncú alkilcsoporttal rendelkező alkilezőszerrel reagáltatva egyszerűen előallithatók. Például egy tercier amin es valamely alkilezőszer, megfelelő oldószerben, mint diklór-metánban végzett reakciója kvateiner vegyületet ad. Az ilyen kvaterner sók jellemzően szilárd kristályos anyagok, és mint arItmlaellenes szexek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.
A találmány szerinti blfenllil-alkll-amlnok mint arltmiáellenes szerek használhatók. Azt, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos aritmiaellenes szerek, ouabain-nal előidézett sziv-aritmiában szenvedő kutyákon bizonyítottuk. Egy jellemző kísérletben, egy vagy több bármilyen nemű korcs kutyát nátriumpentobarbi tollal érzéstelenítettünk. Ezután az arltmla előidézéséhez szükséges elegendő ouabain* majd a tesztvegyület bevezetése céljából a kutya radiális vénájába 23-as méretű Butterfly
-9180.334 infúziós tüt vezetünk. Az egész kísérlet alatt mindegyik kutyái állandóan elektrokardiogrammal ellenőrizzük. Az ouabainnal elő? Idézett szlvarltmia’30 perces fennállása után a kutyának Butteifly infúziós tü segítségével pereenként 200 /ug/kg testsúly se-* bességgel találmány szerinti vegyületet adagolunk. Ha az aritmla a tesztvegyület beadagolásának kezdetétől számítva 10 percen belül nem áll vissza a normál szinuszrltmusra, melyet EKGvel ellenőrzünk, akkor a tesztvegyület adagolási sebességét percenként 500 /Ug/kg testsúly értékre növeljük. Ha az arltmla meg? változását eszleljük, akkor a kutyának a tesztvegyület infúzió·* jót általában a visszaálltat kiváltó mennyiség kétszerθβ menynylségéig folytatjuk. A kutyának a tesztvegyület teljes mennyiségének beadagolását követően a szívműködést EKG-vel addig ellenőrizzük, mig a szivaxitmla ujxa nem jelentkezik, vagy maximum 2 óra hosszat, mely időre a kísérletet befejezzük.
A különböző kísérletek eredményeit a következő táblázatokban foglaltuk össze. A táblázatokban mindegyik vegyületet és megfelelő biolgólal értékelését, a vegyület” oszlopban betűkkel jelölve vettük fel. A legtöbb vegyületet egynél többször értékeltük, amint ezt a kutyák száma” oszlop is jelöli. Az árltmia előidézéséhez szükséges ouabain mennyis égét /ig/kg testsúlyban adtuk meg. A tesztvegyület szívritmust visszaállító dó-* zisát, és a teljes dózist mg/kg állat-testsúlyban adtuk meg. A vlsazaállás időtartamát percekben jelöltük.
/1/ általános képletű vegyületek
| Vegyület | X | R1 | R2 | Z | R5 | R4 | Kutyák száma |
| A | -F | -H | -H | -CHpCHpCHp- | -ch3 | -ch5 | 2 |
| B | -F | -OH | -H | -CHpCHpCHp- | -Et | -Et | 3 |
| C | -F | -OH | -H | -CHpCHpCHp- | -Η | -iPr | 4 |
| D | -Cl | -OH | -H | -CHpCHpCH2- | -ch5 | -ch5 | 3 |
| E | -H | -OH | -H | -ch2ch2- | -ch3 | -CHj | 2 |
| F | . -H | -OH | -H | -ch2ch2ch2-, | 'CH2-CH2 | 2 | |
| G | -Η | -COOH | -H | -ch2ch2ch2- | -CHy | -ch5 | 2 |
| H | -H | -CN | -H | -ch2ch2ch2- -0H | -ch5- | -ch5 | 1 |
| I | -H | -H | -H | -ch26hch2- | -1ΡΧ | -iPr | 4 |
| J | -H | -C0NH2 | -H | -ch3 | -ch5 | 2 |
-10180.334
| Vegyi let | i- ouabaln /ig/kg | szívritmust visszaállító dózis mg/kg | teljes dózis mg/kg | a visszaállás Időtartama perc |
| A | 80 | 4,0 | 8,0 | 12 |
| 85 | 3,4 | - | - | |
| B | 85 | 2,5 | 5,0 | 32 |
| 75 | 5,8 | 11,5 | JL20+ | |
| 75 | 3,5 | 7,0 | 18 | |
| C | 60 | 2,8 | 5,5 | 120+ |
| 70 | 8,0 | 9,5 | 85+ | |
| 80 | 3,0 | 6,0 | 65 | |
| 70 | 3,0 | 6,0 | 105+ | |
| D | 70 | 2,5 | 5,0 | 5 |
| 60 | o,9 | 1,8 | 120+ | |
| 70 | 6,0 | 10,0 | 43+ | |
| E | 70 | 8,5 | 8,7 | 3 |
| 60 | 1,8 | 3,6 | 51 | |
| F | 60 | 2,5 | 5,0 | 93 |
| 70 | 3,0 | 6,0 | 42 | |
| G | 60 | 4,8 | 9,5 | 45 |
| 75 | 10,0 | 10,0 | - | |
| H | 70 | 6,3 | 10,5 | 13 |
| I | 60 | 1,9 | 3,8 | 83 |
| 55 | 2,0 | 4,0 | 48 | |
| 70 | 1,5 | 3,0 | 26 | |
| 65 | 1,6 | 3,2 | 23 | |
| J | 70 | 2,6 | 5,2 | 53 |
| 60 | 1,9 | 3,8 | 120+ |
A gyógyszer!ormulázások az aktiv alkotórészt szokásosan 1-50 %-ban tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek perenterállsan, például folyékony injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában, vagy orálisan mint szilárd készítmények, például tabletták vagy zselatinkapszulába töltött formában adagolhatók. A szilárd készítmények íormul ázásához szokásos gyógyászati hordozóanyagokat, hlgitóanyagokat és töltőanyagokat használunk, mint amilyen a glukóz, laktóz, zselatin, maláta, rizsliszt, szllikagél. hldroxi-etll-cellulóz-, magnézium-karbonát, nátrium-benzoát es hasonló hordozó-anyagok. Folyékony készítményekhez használt hordozóanyag például az etanol, sóoldat, steril viz, glukózszirup, akácszirup, földimogyoróolaj, buzacsiraolaj. szorbltán-trioleát, etil-oleát, lecitln és hasonlók. Az Injektálható készítmények megfelelő parenterális adagoláshoz, mint intramuszkulár is, szubkután vagy előnyösen intravénás adagoláshoz formulázhatók.
Az adagolt aritmlaellenes szer hatásos mennyisége az adai* golás módjától, attól, hogy a beteg az adagolás Idejében arit-ó rniában szenved-e vagy sem, az aritmla súlyosságától, a kezelendő betegtől és más tényezőktől függ. Az arltmiaban szenvedő és
-11180.334 kezelésre szoruló bctu.gnck az ar 1 tiaiaellenes szert normálisan olyan dózisban adagoljuk, mely elgendö a normál szívritmusra való visszatérés biztosítására. A találmány szerinti vegyületeket célszerűen parenterális adagolásra formulázzuk, és az aritmla megszüntetésére hatásos dózisban intravénás infúzióval adagoljuk. A vegyületeket ezután fenntartó dózisban vagy parenterálisan, vagy orálisan adagoljuk. Az aktív vegyület aritmla megszüntetésére szokásosan használt dózisa mintegy 0,1 - 50 mg/kg állattestsuly. Egy jellemző, intravénásán adagolt megszüntető dózis mintegy 0,5 - 20 mg/kg. A szívritmust fenntartó gyógykezelés a találmány szerinti aktív egyület mintegy 0.1 - 35 mg/kg állattestsuly arányban történő adagolásával oldható meg. A betegek orális fenntartó gyógykezelésére vagy megelőző kezelésért a tabletták jól használhatok, melyek például megfelelő hordozóianyagokkal kombinálva, 7 - 750 mg találmány szerinti bif enilil-alkil-amint tartalmaznak. Az ilyen tabletták betegeknek, a szivaritmia hatásos megszüntetésére, naponta egy - háromszor adagolhat ók.
A következő, a találmány oltalmi körét nem korlátozó példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak.
1. példa
N,N-Dinét i1-4-hidr oxi-4—/5-f1uor-1,1-b1fen i1-2-il/-b ut i1-amin
11,6 g 2-formil-5—fluor-l.l’-bifenllt és 500 ml szárított tetrahidrofuránban 9,6 g magnézium és 25,3 g N,N-dimetll-3-klói!-propil-amin reakciójával előállított Grignard-reagenst tartalmazó oldatot keverés és visszafolyatás közben 5 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütyük, 200 ml telített vizes ammónlum-klorid-oldattal hígítjuk és dietil-éterxel többször extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az olajos anyagot Skelly-B oldószerből átkristályositva 9,5 g N,N-dímetil-4-hidr oxí-4-/5-fluor-1,1’-bifenil-2-ll/-but il-amint kapunk. Olvadáspont: 60 - 62°0. Elemzési eredmény 0ΊβΗποΕΝ0 képletre: 18 22
Számított: C = 75,23 %; H = 7,72 %·, N =4,87 %; Mért: 0 = 75,07 %; H = 7,68 %; N = 4,93 %·
2. példa
Hasonló eljárással 2-formil-l-jl’-bifenilt 3-dimetil-amlhó-propil-magnézlum-klorid-hidrokloriddal reagáltatva N,N-dime111-4— hldxoxi-4—/1,l*-blfenl1-2-il/-b ut11-ammon1um-kiox1dot kapunk. Olvadáspont: 161 - 164- °C.
Elemzési exedmény C^qH^OUÍO képletre:
Számított: C = 70,69 % ; II = 7,91 %; N = 4,58 %; Mért: C = 70,47 % ; H = 7,85 %; N = 4,59 %·
3· példa
N-Isopropll-4-hidroxl-4- /Ijl’-blfenil/-2-ll. -2-butinll-arain
7,8 g N-izopxopil-2-pxoplnil-amin és 500 ml szárított tetrahidrofurán oldatát keverés közben száraz jég és aceton eleggyel -80°C hőmérsékletre hütjük. A hideg reakcióelegyhez ezután keverés közben 30 perc alatt,tetrahidrofuránban oldott
-12180.334
62.5 ml /1,6 mól/ n-b úti 1-11 ti úrnőt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 óra hosszat -80°C hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 1 óra alatt 500 ml tet-i ra-hidrof uránban oldott 7,3 g 2-formil-blfenilt csepegtetünk hozzá. Az aldehid-oldat adagolásának befejezése után a reakció·^ elegyet 1 óra hosszat -80°C hőmérsékleten tovább keverjük, maj4 keverés és visszafolyatás közben 16 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük és a visszamaradt csekély n-butll-litium elbontására lassan 500 ml vizet adagolunk az elegyhez. A terméket ezután dietil-éterbe extrahált juk, az éteres extraktumokat egyesítjük és vizzel mossuk. A terméket ezután 6 N sósav-oldatba extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat 10%-os vizes nátrlum-hldroxid-oldattal meglugositjuk, az alkállkus fázist többször friss dietil-éterrel extráháljuk, majd az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldat csökkentett nyomáson történő bepárlásával 4,2 g N-izopropll-4-hidroxi-4-Δ/Ι,l*-bifenil/-2-i|/-2-buti-i nll-amint kapunk. Olvadáspont: 116-lly°0.
Elemzési eredmény: Cq^gl110 képletre:
Számított: 0 « 81,68 %; Η = 7,5θ %♦ Mért: C s 81,78 %; H « 7,45 %;
N = 5,01 %;
N = 4,93 %·
4.-11. példák
A 3» példában leírt általános eljárás szerint megfelelő propinil—amin és formll-bifenil reakciójával a következő 4-hid-* roxl-4-yi,l,-bifenil/-2-117-2-butiPil-amlnokat állítjuk elő:
N ,N-dieti1-4-hidr oxi-4-Ζ/5-f íuor-1,1 *-b ifeni1/-2-117-2-butinil-arain; olvadáspont: 133 - 136°C·
N ,N-di 1 z opr op 11-4-hi dr oxi -4- fj 5-f 1 uor-1,1»-b 1 f en 11/-2-1V -2-butinil-amln; olvadáspont: 149 - 151°C·
N-1 z opr op1l-N-me 111-4-hi dr oxi-4— 7/1,1’-b i f en11/-2-117-2-butlnil-amln; M+ « 293·
N,N~dilzopropil-4“hldxoxi-4-//l,l*-bifenil/-2-il7-2-buti* nil-amin;
N-tero-butll-4-hidroxi-4-/71,l*-bifenil/-2-il7-2-butinil4 -amin;
N,N-dietil-4-hidroxi-4-//1,l»-bifenll/-2-il7-2-butlnll-a* min; <
1- 4-hidroxi-4-//1,1*-bifenil/-2-117-2-butinll-plrrolldln;
N-izopropil-4-hidroxl-4- /5-fluor-l,l*-bifenll/-2-lV-2-butlnll-amin.
12. példa
N-Izopropil-4-hidr oxi-4-/'/5-f luor-1,1’-bifenll/-2-ll/-buti 1-amln
200 ml etanolban oldott 9,0 g N-lzopxopil-4-hidroxl-4//5-fluox-l,l»-bifenil/-2-il7“2-butinil-amint 3,0 g 5 %-os palládium-csont szén katalizátor jelenlétében, 24w0 hőmérsékleten, Parr hidrogénező készülékben, 2.75 bar kezdeti nyomáson 2 óra hosszat hidrogénezünk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és a szüxletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml etllr-acetátban oldjuk, és a terméket 6 N sósavban extra*»
-13180.334 háljuk. A savas fázist elválasztjuk, friss etilacetáttal mossuk' és ezután 5 N nátrlum-hldroxi-oldat hozzáadásával meglugoslt juc. Az alkálikus reakcióelegyet dietil-éterrel többször extraháljuc, az éteres extraktumokat egyesitjük, vizzel mossuk és szárítjuk^ Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva és a szilárd maiadé-kot etanolból átkristályositva 1,0 g N-izopropil-4-hidxoxi-475-fluQr-l,l’-bifenil/-2-iI7-butil-amlnt kapunk. Olvadáspont: 88 - 91°C.
Elemzési eredmény C^^I^FNO képletre:
Számított: C « 75,71 %; H - 8,0? %; N = 4,65 %í Mért: C = 75,65 %í H = 8,25 %l N = 4,64 %.
13.-17. példák
A 12. példában leirt általános eljárás szerint megfelelő* telítetlen amlnok hidrogénézés ével a következő alkll-aminokat állítjuk elő:
N,N-di e t i 1-4-hidr oxi-4- ÍJb-£ 1 uor-1,1 * -b i f en i 1/-2-117-b utll-amin. Forráspont: 168 - 174DC/O,55 x 10“5 bar.
N a 4,44 %;
N = 4,67 %.
N = 4,71 %;
N = 4,84 %.
Elemzési eredmény θ20^26·^θ képletre
Számított: C = 76,16 %; H = 8,31 Mért: C = 75,97 %í H « 8,52 %;
N,N-dietil-4-hldroxi-4- 71,l»-bifenil/-2~ilJ-butil-amln. Forráspont: 162 - 165°C/O,53 x 10~5 bar.
Elemzési eredmény Ο^θΗ NO képletre:
Számított: C = 80,76 %; H = 9,15 %í Mért: C = 80,98 %; H = 8,90 %;
N-izopropil-N-metil-4-hl dr oxi-4-//l,l*-blfenil/-2-il7-bur· til-amin. Olvadáspont: 50 - 55°O·
Elemzési eredmény 020H2,?N0 képletre:
Számított: 0 = 80,76 %\ H = 9,15 %5 N « 4,71 %;
Mért: C = 80,55 %; H = 9,10 %; N = 4,48 %.
Η-1 z opr opl1-4-hi droxi-4-//l,l*-bifeni1/-2-i17-b ut il-amin·
Olvadáspont: 120 - 121°C.
Elemzési eredmény C^I^NO képletre:
Számított: C = 80,52 %; H = 8,89 %; N = 4,94 %;
Mért: C = 80,51 %i H = 8,64 %; N = 5,17 %· l-/4-hi dr oxi-4- 71,1»-b i f eni 1/-2-i 17 -ρ 1 rr ol 1 din,
Olvadáspont: 78 - 80°C.
Elemzési eredmény C20H2^N0 képletre:
Számított: 0 = 81,31 %; H = 8,53 %? N = 4,74 %;
Mért: C = 81,12 %; H = 8,26 %; N = 4,86 %.
18. példa
N-t er c-But il-4-hldr oxi-4-Γ/ 5-fluor-l,l*-bif enil/-2-il/-* -butil-ammónium-klorid
Keverés közben 5,0 g N-terc-butil-4-hidroxi-4—.75-fluo*·4 -l,l*-bifenil/-2-ilJ-butil-amin és 200 ml dietil—éter oldatához feleslegben hldrogén-kloridőt adagolunk. A képződött csapadékot szűrve és etanol és dietil-étqr elegyből átkrlstályosit-* va 5,2 g N-terc-butll-4-hidroxi-4-75“fluor-l,l,-bifenll/-2-^7
-14180.334
-il -bútil-ammónium-kloridőt kapunk. Olvadáspont: 143 - 145°0. Elemzési eredmény Ο^Ν,/ΟΙΕΝΟ képletre:
Számított: C « 68,26 %j H 7,75 %! N - 3,98 %;
Mért: C = 68,03 %? H = 7,98 %j N = 3,92 %. .
I9.-23. példák
A következő amin-savaddiolós sókat a 18. példában leirt eljárás szerint állítjuk elő.
N ,N-di 1 z opropll-4-hldr oxl-4-//5-fluox-1,1 *-b if en 11/-2-1.1' -butll-ammónium-klorid, olvadáspont: 155 ~ 155°G. '--------—..........
Elemzési eredmény G22Hj2C1EN0 képletre:
Számított: G = 69,55 %5 II » 8,22 %; N = 3,69 %?
Mért: C = 69,54 %; H = 8,19 %? N = 3,61 %.
N-lzopropil-4-hidroxi-^i—nietil-4—/l.l,-blfenll-2-il/-buti3;-ammónlum-klorld, olvadáspont: 185 - 186ÖG.
Elemzési eredmény C^ItjgCLNO képletre:
Számított: C » 71,94 %; H « 8,45 %í N = 4,19 %5
Mért: C = 71,84 H =» 8,48 %; H » 4,02
Ν-1 z opr opi 1-4-me t i 1-4-/1,1 ’-b if en 11.-2-1 l/-b úti l-ammón 1 um·*
-klorld, olvadáspont: 182 - 183°C.
Elemzési eredmény 020Η2θ01Ν0 képletre:
Számított: C - 75,56 %; H = 8,88 %; N = 4,41 %;
Mért: C = 75,83 %\ H = 8,57 %5 N « 4,20 %.
N,N-di1zopropi1-4-h1droxi-4-/l,1’-b1fen11-2-1l/-but11-ammóniüm-klorid, olvadáspont: 172 - 174°C.
Elemzési eredmény G22Hj2ClN0 képletre
Számított: C = 75,00 %; H = 8,91 %; N = 5,8? %;
Mért: C = 72,80 %; H = 8,61 N = 3,95 %.
N-i z opr opil-N-me111-4-hld r oxi-4-/1.1’-b i fen11-2-11/-b ut1Ί-ammónium-klorld, olvadáspont;: 130 - 135°O.
Elemzési eredmény C2qH2qC1N0 képletre:
Számított: C = 71,94 %; II = 8,45 N = 4,19 %í
Mért: C = 72,08 %; Η =χ 8,22 %; N = 3,92 %.
24. példa
N,N-Dimetil-5-hidroxi-3-/l,l*-blfenil-2-il/-propilamin
100 ml etanolban 7,6 g paraformaldehidet, 9,7 g dimetil-ammónium-kloridot és egy csepp tömény sósavat tartalmazó oldatban 10,1 g 2-acetil-l,l,-bifenilt keverés és visszafolyatás közben 16 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük és az oldószert ledesztilláljuk. A képződött maradékot etanol és dletil-éter elegyből átkristályosítva 5,6 g N,N-dimGtll-3-oxo-3“/l,l,-difenil-2-il/-propil-ammónlr um-kloridot kapunk. Olvadáspont: 1J0 - 131°0.
Keverés közben N,N-dimetil-3-oxo-3~/l,l’-blfenil-2-il/-propll-amin és 300 ml metanol 0°C hőmérsékletre hütött oldatához részletekben, 30 perc alatt 1,9 g nátrlum-bór-hidridet adagolunk. A redukálószer beadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 16 óra hosszat keverjük, majd viszr szafolyatás hőmérsékletére melegítjük és további 3 óra hosszat
-15180 334 keverjük. A r eekclócl .eb 25°C hőmérsékletre hütjük és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A képződött szilárd mar a-» dékot Ekclly-B ol lőszerből át kristályosítva 1,5 g II,N-dlmetll-3-11 1 iroxi-J-/l,l’-b1 fen 11-2-1 l/-propll-amlnt kapunk. Olvadáspont: 00 - 82 °C.
Elemzési eredmény ^χ^^Ι^θ képletre:
Számított: C = 79,96 %; II = 8,29 %; N = 5,49 %; Mért: C = 80,25 %í II = 8,49 %; N = 5,22 %.
25· példa
N, N-Dlme 11. l-4~c i an o-4-/ l,l’--bifenl 1-2-1 l/-b ut i 1-aml n
Keverés közben 3,5 g nátrium-amid és 250 ml szárított to* luol oldatához 30 perc alatt 200 ni toluolban oldott 16,7 g /l,l’-bifenil-2-ll/-acetonitrilt csepegtetünk. A nltril beadagolása után a reakcióelegyet vlsszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és 3 ára hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, és keverés közben 1 óra alatt 200 ml szárított toluolban oldott 17,4 g N,N-dimetil-3-klór-propil-amint csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakció* elegyet 16 óra hosszat vlsszafolyatás hőmérsékletén keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, és 500 ml jeges vízre öntjük. A vizes elegyböl a terméket dietll-éterbe extraháljuk, majd az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és ezután többször 6 N sósavval extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat friss dietil-éterrel mossuk és ezután 10 %-os nátrium-hidr oxid-oldattal meg lúgos it juk. Az alkáli kus oldatot újból dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő ledesztillálásával és a maradék desztillálásával 11,3 g N,N-dimetil-4-ciano-4-/l,l’-bifenil-2-il/-butil-a· mint kapunk. Forráspont: 157 - 162°C/0,65 x 10-3 bar. Elemzési eredmény ^^22^2 ^pletre
Számított: C = 81,97 %? H = 7,97 %í N = 10,06 %; Mért: C = 81,74 %; H = 7,71 %; N = 9,89 %.
26.-27· példák
A 25. példában leirt eljárás szerint a következő ciano-aralkil-aminokat állitjuk elő:
N,N“diizopropll-4-ciano-4-/l,l*-blfenil-2-il/-butil-aminj forráspont: 75 - 185°C/0,4 x 10“3 bar; M+ = 334.
N-b e n z11-N-i z opr op i1-4-c i an 0-4-/1,1♦-b1f en i1-2-il/-b ut11-amln; forráspont: 195 - 204°C/0,i5x 1θ“3 bar; M+ = 382.
28. példa
N,N-Dimetil-4-amino-karboni1-4-/1,l*-bifenil-2-il/-butil« -amin
2,4 g N,N-dlmetil-4-clano-4-/l,l*-blfenil-2-il/-butil-amlnt 20 ml tömény kénsavat és 5 ml vizet tartalmazó kénsavban oldunk és az oldatot vízfürdőn 4 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet ezután 5°C hőmérsékletre hütjük és 10 %-os nátriumhidxoxld-oldat hozzáadásával meglugositjuk. A vizes alkálikus oldatot többször dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített
-16180.334 éteres extraktunokát vizzel mossuk éa szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljak és a kapott szilárd maradékot benzol éa Gkelly-B oldószerelegyből átkristályósítjuk. Az eljá-f rással 600 rag Ν,ΙΤ-dimet il-4-amlno-karbonll-4-/l.l*-blf enll-2-ll/-butll-amlnt kapunk. Olvadáspont: 108 - 110öC.
Elemzési eredmény Oj^^NgO képletre:
Számított: C = 76,99 %; H = 8,16 %; N = 9,45 %; Mért: 0 = 76,70 %; H « 7,94 %; N = 9,24 %.
29.-30. példák
A 28. példa eljárása hidrolízisével a következő szerint a ι amldokat állítjuk elő:
megfelelő nitrilek savas
Ν,Ν-dllzopropll-4-amlno-karbonil-4-/l,l,-bifenll-2-il/-butil-amln; olvadáspont: 70 - 72°C.
Elemzési eredmény C23H32N2° képletre:
Számított: G = 78,36 %; H = 9,15 %í N = 7,95 %;
Mért: G = 78,08 %; H = 8,89 %í N = 7,71 %.
lT-benzil-N-izopropil-3-amlno-karbonil-3“/l,l,-bifenil-2' -ll/-but11-amin.
31. példa
N,N-Dimetil-4-hldroxi-karbonil-4-/l,l’-bifeni1-2-11/-0α-; til-amin
6,0 g N,N-dimetll-4-oiano-4-/l,l,-blfenil-2-il/-butil-amint 65 ml 90 %-os kénsavban oldva vízfürdőn 8 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután 5°G hőmérsékletre hütjük, 10 %-os nátrlum-hldroxid-oldat hozzáadásával meglugosltjuk, éa a terméket dietil-éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk és szárítjuk. Az éteres oldatba ezután feleslegben hidrogén-klórid-gázt buborékoltatunk, majd a kivált csapadékot leszűrjük és etanolból kristályosítjuk. Az eljárással 2,9 g N,M-dime111-4-hidr oxi-karbon11-4-/1,1 *-b if en11-2-1l/-butll-ammónium-klór időt kapunk. Olvadáspont: 192 - 194°C. Elemzési eredmény C^gHgzi/^K^képletre:
Számított: C = 68,35 %5 H = 7,25 %; N = 4,20 %; 0 « 9,58 %\ Mért: C = 68,18 %; H = 7,19 %í N = 4,39 %; 0 = 10,00 %.
32. példa
N,N-Dlizopropll-2-hidroxi-4-/l,l,-bifenil-2-ll/-butil-amin
Egy keverős autoklávban 4,0 g l,2-epoxi-4-/l,l*-bifenil-*-2-ll/-butánt, 50 ml etanolt és 6,0 g diizopropil-amlnt tartalmazó oldatot 160°C hőmérsékletre melegítünk, és 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml dietll-éterben oldjuk, vízzel mossuk, majd 6 N sósavba extraháljuk. A savas fázist elválasztjuk, friss dietil-éterrel mossuk, majd 10 %-os nátrium-hidroxld-oldat hozzáadásával meglugosltjuk. Az alkállkus oldatot dietlléterrel többször extrahaljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepáxoljuk. A visszamaradt olajos anyag desztillálásával 1,8 g Ν,Ν-dilzopro-f
-17180.334 pil-2-híarοκ!-Ί-/1,1’-bifeni1-2-1l/-búti1-amint kapunk. Forráspont: 1G<> - 171°C/O,2G x 10“3 bar.
Elemzési eredmény Ορ2^31^θ képletre:
Számított: C = 81,18 %; Η = 9,60 %» N = 4,30 %; Mért: C = 81,42 %; H = 9,82 %; N = 4,26 %.
példa
A 32. példa eljárásával azonos módon, 1.2-epoxi-4-/l,l’* -bifenil-2-il/-bután és izopropi1-amln reakciójával N-lzopropll-2-hldroxl-4-/l,l*-bifenil-2-il/-butil-amint kapunk. Az így képződött amin-bázlst hldrogén-kloriddal reagáltatva N-lzopropi1-2-hi droxi-4-/l,1 *-b i fen i1-2-il/-buti1-ammón1um-klóridót álHtunk elő. Olvadáspont: 153 - 154°C.
Elemzési eredmény Οχ^^^ΟΙΝΟ képletre:
Számított: C = 71,34 %; H = 8,19 %\ N = 4,38 %; Mért: C = 71,21 %; H = 7,95 %í N = 4,36 %.
34. példa
N ,N-Dimet Í1-4-/1,1 ’-b if en il-2-il/-búti1-amin
4,6 g N,N-dimetil-4-hidroxi-4-/l,l,-bifenil-2-il/-butll-ammónium-klorid és 100 ml 4 N kénsav oldatát 100°C hőmérsékletre melegítjük és 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 5°0 hőmérsékletre hütjük és 10 %-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Az alkálikus oldatot dietll-éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat egyesitjük, vizzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva'
3,3 g N,N-dimetll-4-/l,l*-bifenil-2-il/-3-butenil-amint kapunk.
200 ml etil-acetatban oldott 3,0 g N,N-dlmetl1-4-/1,1’-bifenll-2-ll/-3-butenil-amint 2,0 g 5 ^-os palládium-csontszén jelenlétében 25°C hőmérsékleten 2,75 bar hidrogén-nyomáson 1 óra hosszat keverünk. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatba keverés közben, feleslegben hidrogén-kloridot vezetünk. A képződő csapadékot szűrve, majd etanol és dietil-éter elegyből átkristályositva 2,1 g N,N-dimetil-4-/l,l’-bifenil-2-il/-butil-ammónium-kloridot kapunk. Olvadáspont: 114 - 116°C.
Elemzési eredmény C^^Hg^CINO képletre:
Számított: C = 74,59 %5 H = 8,35 %; N = 4,83 %í Mért: C = 74,48 %; II = 8,30 %·, N = 4,71 %.
35· példa
N-Iz opr op i1-3-ami no-kar b on i1-3-/1,1 *-b i f en i1-2-il/-pr opi1-amin
A 30. példa eljárása szerint előállított 2,1 g N-benzil-* -N-izopropil-3-amino-karbonil-3-/l,l*-bifenil-2-ll/-pxopil-amint 200 ml etanolban oldunk, és 2,0 g 5 %-os palládium-csontszén jelenlétében 4,1 bar hi drog énnyomáson 40°0 hőmérsékletre melegítve 45 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a szürletet beparoljuk. Az igy kapott maradékot dietil-eteiqben oldjuk, vizzel mossuk és ezután Skelly-B oldószerből átkristályositjuk. Az eljárással 150 mg N-izopropil-3-amino-kar
-18180.334 bonll-3-/l,l’-blfenll-2-il/-propll-amlnt kapunk. Olvadáspont» — 95°O·
Elemzési eredmény ^9^24^2° képletre»
Számított» C = 76,99 %í H - 8,16 %» N « 9,45 %»
Mért» C s 76,78 %t H = 8,14 %» N » 9,57 %.
36. példa
Hasonló eljárás szerint, megfelelő N-benzll-amlnt hidrogénézve
IT-1 z opr opl1-4-amln o-kar bont 1-4-/ 1,1 *-b1f en1 1-2-1 l/-b ut fl>-amlnt kapunk. Olvadáspont: 121 - 122°0.
Elemzési eredmény ^20^26^20 képletre:
Számított: C = 77,58 %; H = 8,44 %j N = 9,02 %j
Mért: C = 77,19 %; H = 8,16 %; N = 8,91 %.
37. példa
1-M e 111-1- / 4-h.l dr oxi-4-/ l,l’-b lfeni 1-2-1 l/-b ut 117-p Ír r oljLdlnium-jodid
Keverés közben 3,0 g l-/4-hidroxl-4-/l,l’-blfenil-2~ll/-t -butllj-plrrolidln és 10 ml etanol oldatához egyszerre 1,3 g metll^jodldot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 ó-* ra hosszat keverjük, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepfe^roljuk. A visszamaradt olajos anyagot petroléterből átkristályosltva 4,2 g 1-me111-1-/4-hidroxl-4-/l,l*-bifen 11-2-1l/-butll/-pirrolldlnium-jodidot kapunk. Olvadáspont: 157 - 159°C. Elemzési eredmény CgjHgglNO képletre
Számított: C = 57,67 %? H = 6,45 %? N = 3,20 Mért: C = 57,75 %; H = 6,19 %l N = 3,22 %.
38. példa
A következő kvaterner ámmónlumsót a 37· példa eljárása szerint megfelelő tercier amin és valamely alkilezőszer reakciójával állítjuk elő:
N, N-d íme 111-N-l z opr op i 1-4—h 1 dr oxl -4-/1 ,l*-bifeni 1-2-11/t -butil-ammónium-jodld; olvadáspont: 95 - 95°O.
Elemzési eredmény Cg^Ií^glNO képletre:
Számított: C = 57,41 %; H = 6,88 %; N = 3,19 Mért: C = 56,95 %; H = 6,69 N = 3,19 %.
39· példa
N .N-dlmet11-4-hi dr oxlt11-ammon1um-kiorid
Keverővei és hőmérővel ellátott háromnyaku 3 literes lobbikba 5,0 g /0,21 mól/ magnéziumot mérünk. A magnéziumot megfelelő mennyiségű éterrel éppen elfedjük, és az elegy aktiválására, lassan kevés etilén-dlbronidot adunk hozzá. A reakcióelegjhez ezután éterben oldott 31,θ g /0,2 mól/ N,N-dimetil-3-klór-propll-amlnt adagolunk, és szobahőmérsékleten addig keverjük* míg a magnézium teljesen fel nem oldódik, majd éterben oldott
4-7/5- ki ór-1,1»-b if en 11/-2- ll^-b u19
-19180.334
48,7 g /0,2? mól/ 2-fenll-4-klór-benzaldehidet osepegtetünk a reakcióelegyhez és egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet másnap gyenge visszafolyatás közben 3 óra hosszat melegítjük. A reakció befejezése után az elegyet télitett ammónlum-kloridoldattal megbontjuk, dietil-étert adunk hozzá, majd 6 N sósavval extraháljuk, 10 %-os nátrium-hidróxid-oldattal meglugosltjuk, ismét dietil-éterrel extraháljuk, az éterea oldatot vizzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Betöményitése után krls* tályos szilárd anyagot kapunk, melyet dietil-éterrel oldunk és hidrogén-kloriddal a címben megadott sósavas sóvá alakítjuk.... Kitermelés 13,7 g» olvadáspont: 119 - 121°0.
40. példa
N, N-D Íme 111-4-· / / 5-ki ór-1,1 ’ - b 1 f en 11/-2 -11/-3-b u t en 11-amm F nium-klorid
A 39. példa szerint előállított 5,0 g /0,1 mól/ terméket 250 ml-es lombikban 80 ml 4 N kénsavval 6 óra hosszat visszafot lyatás közben keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jegel vizet adunk hozzá, 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglugoslfjuk, dietil-éterrel extraháljuk, majd az étereSOldatot vizzel mossuk, hátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Az igy képződött bázist hidrogén-kloriddal a címben megadott vegyület* té alakítjuk és ezután etanol és dletil-éter elegyből át kristályosítjuk. Kitermelés: 1,6 g; olvadáspont: 149,5 - 150°C.
41. példa
N, N-D íme t i 1-4-7/5-ki ór-1,1 * -b i f en 11/-2-11-buti 1-ammón i um-klorid
A J4. példa eljárása szerint 8,4 g /0,011 mól/ N,N-dlmetil-4- 75-klór-l,l*-bifenil/-2-117-3-butenií-ammónlum-kloridőt 1,0 g 5 %-os palládium-csontszén jelenlétében 200 ml etanolban hidrogénezünk. Kitermelés: 1,8 g; olvadáspont: 131 - 133°C.
42. példa N-Izopropil-5-amino-karbonil-5-/l,l,-bifenil-2-il/-pen- ti1-amln-hidroklorid /a/ 5-Ciano-5-/l,l’-bifenll-2-il/-pentil-klorid
19,3 g /0.1 mól/ l,l’-bifenll-2-ll-aoetonltrilt 18,1 g /0,11 mól/ l-brom-4-klór-butánnal, 4,3 g /0,11 mól/ nátrium-amid jelenlétében nitrogénatmoszférában, 500 ml szárított toluólban, mint oldószerben melegítünk. Az eljárással a óimban meg* adott vegyületet kapjuk. Kitermelés: 16,5 g; forráspont 141 165°C/0,8 x 10“5 bar.
/b/ N-Iz opr opi1-5-c1ano-5-/l,1*-b ifen i1-2-il/-pent i1-amln-hidroklorld
Autoklávban 13,7 g 5-olano-5-/l»l,-blfenil-2-il/-pentil-klorldot 100 ml lzopropil-amlnnal, 2 g kállum-jodid jelenlétéiben, 150®C hőmérsékleten egy éjjelen át reagáltatunk. Az igy képződött amln-bázist hidroklorid-sóvá alakítjuk. Kitermelés: 4,9 g» olvadáspont: 143 - 145°0 /etanol és dietil-éter elegyébol átkristályositva/.
/c/ A /b/ műveletben előállított 4,9 g nitrilt 20.0 g %-os kénsavval melegítjük, mellyel amlno-karbonil-szarmazék
-20180.334 képződik. Ezt az anyagot ezután hidroklor iddá, vagyis N-lzopro* pll-5-amlno-karbonll-5-/líl,-blfenll-2-il/-pentil-amin-hidrokl0rlddá alakítjuk. Kitermelés: 5,7 g; olvadáspont: 215 - 217°C /etanol éa dletll-éter elegyből átkristályosítva/.
4J. példa
Formulázás orális adagolásra:
Alkotór ész
Ν-1zopr op11-4-hi dr oxi-4-/l,l’-bifenil-2-il/-butil-ammónlum-klorld keményítő szacharóz
200
275 W
Az alkotórészeket megfelelő csúsztatóanyaggal alaposan összekeverjük és tablettává préseljük.
44. példa
Formulázás Intravénás adagolásra:
Alkotórész
N,N-dietil-4-amlno-karbonil-4-/5-fluor-l,l»-blfenil-2-ll/-butil-ammón1um-kior1d
Izotóniás sóoldat %—os vizes glükoz-oldat
A fenti alkotórészeket összekeverjük készítünk.
Claims (2)
1. Eljárás az /1/ általános képletü vegyületek, mely képletben
X jelentése hidrogén- vagy 5-helyzetü halogénatom, lA jelentése hidrogénatom, hidroxi-, oiano-, karboxl- vagy karbamoilcsoport, qjj
Z jelentése -/CHg/,. - vagy osoport, melyben n jelentése 2-4 egész szám és
R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomé zámu alkilcsoport,' fenll-/l-J azénatomszámu/-alkil-/ csoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt plrrolldino-osoportot képeznék, vagy gyögyászatilag elfogadható savaddiclós sóinak és kvatern^j ammóniurna ólnak előállítására, azzal jellemezve, hogy /a/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, a-* hol
X, R^ és R^ jelentése a fenti,
Rl jelentése hldroxllosoport és
-21180.334
Z jelentése -/CH2/ -csoport, ahol n 3 vagy 4.
valamely /11/ altalános képletű aldehidet - ahol X a fenti megfelelő /111/ általános képletű Grignard-reagenasel, mely képletben
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és n jelentése 3 vagy 4, reagáltatjukj vagy ·* /b/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállitására, a«* hol
X, R* és R4 a fenti
Ί
X, n, R* és R4 a fenti, redukálunk, előnyösen katalitikus hidrogénezésselj vagy /c/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállitására, a-4 hol
R1 jelentése hidroxilcsoport, és
X, Z, R^ és R^· a fenti, valamely /V/ általános képletű vegyület, ahol
X, Z, R5 és R^ a fenti, redukálunk, előnyösen nátrlum-bórhidriddel vagy katalTtlkiis hidrogénez éssel; vagy /d/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállitására, a-* mely képletben
R1 jelentése clanocsoport, és
X, Z, R^ és R4 a fenti, valamely /VI/ általános képletű nitrilt, ahol
X a fenti, egy /VII/ általános képletű amino-alkllezőszerrel, mely képletben
A jelentése lehasitható csoport,, előnyösen halogénatom, éá n, R* és R4 a fenti, alkilezzük; vagy /e/ egy /VIII/ általános képletű nitrilt olyan /1/ általános képletű vegyületté hidrolizálunk, melyben
R1· jelentése karbamoil-vagy kar boxllos opor tTée
X, Z, Η** és R4 a fenti; vagy /f/ valamely /IX/ általános képletű epoxidot, mely képletbe!)
R1 jelentése az előbbiekben megadott, és
X a fenti, egy HNR^R4 általános képletű aminnal, ahol.
-22180.334
R^ és R^ a fenti, kondenzáljuk; vagy /g/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X, r3 és R4 a fenti,
R3· jelentése hidrogénatom, és
Z jelentése -/GH2/n-caoport, ahol n 2 vagy 4, _ valamely /X/ általános képletű olefint, ahol X, n, R^ és R^ a fenti, redukálunk, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, éa kivánt esetben egy szabad vegyületet sójává alakítunk./Elsőbb-r a égé: 1980. március 10./
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módjai olyan /1/ általános képletű vegyületek, mely képletben
X jelentése hidrogénatom,
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, ciano-, karbamollvagy karboxilcsoport,
Z jelentése r/CH2/n- csoport, ahol n 2 vagy 3, vagy · '
-CH2GH/0H/C!H2- csoport, ha R1 hidrogénatom éa
R^ és R2*- jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenil-/l-3 szénatoms zámu/-al* kllcaoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pifrolidino-osoportot képez.
vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vágy kvaterner ammóniumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. /Elsőbbsége: 1979· március 13·/
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1953479A | 1979-03-12 | 1979-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180334B true HU180334B (en) | 1983-02-28 |
Family
ID=21793713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8080563A HU180334B (en) | 1979-03-12 | 1980-03-10 | Process for producing 1,1-comma above-diphenyl-2-yl-alkyl-amine derivatives |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0015776B1 (hu) |
| JP (1) | JPS55127347A (hu) |
| KR (1) | KR840000103B1 (hu) |
| AR (1) | AR228852A1 (hu) |
| AT (1) | AT367395B (hu) |
| AU (1) | AU528060B2 (hu) |
| BE (1) | BE882167A (hu) |
| CA (1) | CA1144926A (hu) |
| CH (1) | CH644094A5 (hu) |
| CS (1) | CS215052B2 (hu) |
| DD (1) | DD149664A5 (hu) |
| DE (1) | DE3060611D1 (hu) |
| DK (1) | DK103480A (hu) |
| ES (6) | ES8105262A1 (hu) |
| FI (1) | FI800736A (hu) |
| FR (1) | FR2451363A1 (hu) |
| GB (1) | GB2046256B (hu) |
| GR (1) | GR68036B (hu) |
| HU (1) | HU180334B (hu) |
| IE (1) | IE49552B1 (hu) |
| IL (1) | IL59557A (hu) |
| IT (1) | IT1140773B (hu) |
| LU (1) | LU82237A1 (hu) |
| MX (1) | MX6219E (hu) |
| NZ (1) | NZ193079A (hu) |
| PH (1) | PH14749A (hu) |
| PL (1) | PL121662B1 (hu) |
| PT (1) | PT70928A (hu) |
| RO (1) | RO79906A (hu) |
| SU (2) | SU940645A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA801421B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100470454B1 (ko) * | 2002-05-14 | 2005-02-05 | 대한민국 | 돼지 사료공급을 위한 자동조절급이기 |
| CA2573109A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Thomas A. Dix | Non-natural amino acids |
| ES2742261T3 (es) * | 2011-04-15 | 2020-02-13 | Hivih | Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos |
| EP2821104A1 (en) | 2013-07-05 | 2015-01-07 | Laboratoire Biodim | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES236010A1 (es) * | 1956-06-29 | 1957-12-16 | Lab Pharmaceutica Dr C Janssen | UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR NUEVOS DERIVADOS PARASIMPATICOLiTICAMENTE ACTIVOS DE ALFAS-DEFENIL PROPANO |
| US3433836A (en) * | 1966-01-14 | 1969-03-18 | Rexall Drug Chemical | Alpha-diaryl alpha,omega-alkylene glycol-dilower-alkylamines |
| GB1475314A (en) * | 1973-11-02 | 1977-06-01 | Cm Ind | Phenyl-propylamine derivatives |
| IL48319A0 (en) * | 1974-10-26 | 1975-12-31 | Merck Patent Gmbh | Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation |
| GB1523655A (en) * | 1975-02-10 | 1978-09-06 | Armour Pharma | 4-(4-biphenylyl) butylamines and treatment of the animal organism therewith |
-
1980
- 1980-03-09 IL IL59557A patent/IL59557A/xx unknown
- 1980-03-10 LU LU82237A patent/LU82237A1/fr unknown
- 1980-03-10 CH CH186880A patent/CH644094A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 GR GR61387A patent/GR68036B/el unknown
- 1980-03-10 RO RO80100427A patent/RO79906A/ro unknown
- 1980-03-10 NZ NZ193079A patent/NZ193079A/xx unknown
- 1980-03-10 PT PT70928A patent/PT70928A/pt unknown
- 1980-03-10 PH PH23743A patent/PH14749A/en unknown
- 1980-03-10 HU HU8080563A patent/HU180334B/hu unknown
- 1980-03-10 AU AU56302/80A patent/AU528060B2/en not_active Ceased
- 1980-03-10 FR FR8005311A patent/FR2451363A1/fr active Granted
- 1980-03-10 CA CA000347365A patent/CA1144926A/en not_active Expired
- 1980-03-11 IT IT20503/80A patent/IT1140773B/it active
- 1980-03-11 GB GB8008170A patent/GB2046256B/en not_active Expired
- 1980-03-11 ZA ZA00801421A patent/ZA801421B/xx unknown
- 1980-03-11 EP EP80300744A patent/EP0015776B1/en not_active Expired
- 1980-03-11 IE IE493/80A patent/IE49552B1/en unknown
- 1980-03-11 AT AT0134580A patent/AT367395B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 PL PL1980222601A patent/PL121662B1/pl unknown
- 1980-03-11 BE BE1/9747A patent/BE882167A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 DE DE8080300744T patent/DE3060611D1/de not_active Expired
- 1980-03-11 CS CS801665A patent/CS215052B2/cs unknown
- 1980-03-11 JP JP3256880A patent/JPS55127347A/ja active Pending
- 1980-03-11 FI FI800736A patent/FI800736A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-03-11 DK DK103480A patent/DK103480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-03-12 AR AR280280A patent/AR228852A1/es active
- 1980-03-12 DD DD80219615A patent/DD149664A5/de unknown
- 1980-03-12 ES ES489469A patent/ES8105262A1/es not_active Expired
- 1980-03-12 MX MX808706U patent/MX6219E/es unknown
- 1980-03-12 KR KR1019800001023A patent/KR840000103B1/ko active
- 1980-03-12 SU SU802892804A patent/SU940645A3/ru active
- 1980-11-27 ES ES497208A patent/ES8201527A1/es not_active Expired
- 1980-11-27 ES ES497207A patent/ES497207A0/es active Granted
- 1980-11-27 ES ES497209A patent/ES8201528A1/es not_active Expired
- 1980-11-27 ES ES497206A patent/ES497206A0/es active Granted
- 1980-11-27 ES ES497210A patent/ES497210A0/es active Granted
-
1981
- 1981-01-14 SU SU813229052A patent/SU1022655A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HU184359B (en) | Process for preparing substituted acyl-carbamides | |
| US4277471A (en) | 1,1-Biphenyl-2-yl alkylamines, formulations and antiarrhythmic treatment | |
| HU180334B (en) | Process for producing 1,1-comma above-diphenyl-2-yl-alkyl-amine derivatives | |
| Cavalla et al. | Horner-Wittig reactions of β-aminoalkyl-and β-N-acylaminoalkyldiphenylphosphine oxides: synthesis of N-allyl amines and amides and 5-diphenylphosphinoyl-2-phenyl-5, 6-dihydro-4 H-1, 3-oxazines | |
| IL32481A (en) | Diphenylmethoxyethylamino derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2609015A1 (de) | Verfahren zur herstellung von benz (f)-2,5-oxazocinen | |
| DE2340189C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von a1 -tert-Butylaminomethyl-4-hydroxy- m-xylol- a1, a3 - diol | |
| US3194837A (en) | N-arylalkyl-phenylalkyl amines | |
| US3555093A (en) | 2,alpha-dimenthyl-beta-ethyl-beta-(p-fluorophenyl)-ethylamines and the salts thereof | |
| Seifert et al. | Selective Catalytic Hydrogenation of Nitroölefins | |
| DE2166997C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen | |
| US3813430A (en) | 1-aryl-2-alkyl or-alkenyl-3,4-dihydronaphthalenes | |
| DE1493961C3 (de) | l-Hydroxy-2-alkylamino-l-phenyläthanderivate deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
| NO742801L (hu) | ||
| US3951984A (en) | 3-Benzazocine compounds | |
| US2641608A (en) | Basically substituted alkyl esters of gamma-aroylarylbutyric acids and their salts | |
| DE2730269C2 (hu) | ||
| SU562971A1 (ru) | Способ получени 1-(5,6,7,8-тетрагидро-1-или 2-нафтил)-2-алкиламинопропанолов-1 | |
| DE2116796C3 (de) | Nortropinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DD298506A5 (de) | Verfahren zur herstellung halogensubstituierter 1-phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole | |
| CS215053B2 (cs) | Způsob výroby 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů | |
| FI66839C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara deivat av 1-isopropylamino-3-fenoxi-2-propanoler samt mella npodukt foer anvaendning vid foerfarandet | |
| JPS6130653B2 (hu) | ||
| JPS5973546A (ja) | プロピルアミン誘導体及びその製造方法，並びに該誘導体を含有する医薬 |