CH617697A5

CH617697A5 -

Info

Publication number: CH617697A5
Application number: CH180877A
Authority: CH
Inventors: Jean Gubin; Gilbert Rosseels
Original assignee: Labaz
Priority date: 1976-02-19
Filing date: 1977-02-14
Publication date: 1980-06-13
Also published as: IE44941B1; GR59328B; NL7701678A; NL164283C; US4103012A; DE2707048A1; JPS5519234B2; NO770547L; YU42791B; ES467441A1; SE7701771L; PT66199B; SE420314B; YU39489B; YU225183A; CA1071198A; JPS52125193A; FI770318A; PT66199A; FR2341578A1

Description

La présente invention se rapporte, à un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'indolizine, les quels sont représentés par la formule générale:

3

617697

V-

dans laquelle R a la même signification que dans la formule I et R7 et R8, qui sont différents, représentent hydrogène ou un radical benzoyle de formule générale:

dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical mono-fluoro-, mono-chloro- ou mono-bromo-phényle, un radical di-fluoro-, di-chloro- ou di-bromo-phényle, un radical méthoxy-phényle ou un radical méthylphényle éventuellement substitué au niveau du noyau aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome et R, et R2, qui sont différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement de formule:

dans laquelle R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule I, avec une amine secondaire de formule générale:

H-Atn V

dans laquelle R3 et R4, qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Am représente un groupement diméthylamin, diéthylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, morpholino, pipéridino, pyrrolidino ou méthyI-4 pipérazino et n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus.

La présente invention se rapporte également à la préparation des sels d'addition non toxiques des dérivés de formule I, par exemple l'oxalate, le chlorhydrate ou le méthanesulfonate.

On a découvert que les dérivés d'indolizine obtenues selon l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacolo-giques susceptibles de les rendre particulièrement utiles dans le traitement de certaines affections pathologiques du coeur ou d'autres désordres de la fonction cardiaque, en particulier dans les cas de tachycardie sinusale d'origines diverses.

Certains composés obtenu selon l'invention possèdent en outre des propriétés susceptibles de les rendre extrêmement utiles dans le traitement de l'angine de poitrine.

De même, on a trouvé que certains composés selon la présente invention sont intéressants dans le traitement d'arythmies cardiaques d'origines diverses.

Dans le traitement de l'angine de poitrine, on administera journellement de préférence, de 100 mg à 300 mg de principe actif selon l'invention par voie orale et de préférence, de 2 à 3 mg de principe actif par voie parentérale chez un être humain pesant 60 kgs.

Selon l'invention, on obtient les composés de formule I en faisant réagir un dérivé bromoalkoxy-benzoylindolizine de formule générale:

dans laquelle Am a la même signification que dans la formule I, de préférence dans un solvant inerte tel que, par exemple le benzène ou le toluène, pour former le dérivé requis d'indolizine de formule I que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant.

On peut obtenir les composés de formule IV en condensant, de préférence dans un milieu inerte tel que par exemple l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium, d'un dérivé approprié d'indolizine correspondant à la formule générale:

*7

-Rö IV

X

dans laquelle R a la même signification que dans la formule I et R5 et R6, qui sont différents, représentent hydrogène ou un radical benzoyle de formule:

-S-./ V-on on dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule I, avec un dibromoalkane de formule générale:

Br-(CH2)n-Br

III

(,s dans laquelle n a la même signification que dans la formule I. Les composés de formule II peuvent être obtenus en hydro-lysant en milieu alcalin, le dérivé d'indolizine représenté par la formule générale

617 697

4

VI

dans laquelle R a la même signification que dans la formule I et R,j et R10, qui sont différents, représentent hydrogène ou un radical tosyloxy - 4 de formule générale:

0

II

-c

"2

VIA

H

dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule I et Ts représente un groupement p-toluènesulfonyle.

Les composés de formule VI peuvent être obtenus suivant deux procédés différents selon leur structure chimique, à savoir: a) Lorsque R9 représente un radical de formule VI A et RI0 représente hydrogène en faisant réagir, en présence de chlorure d'aluminium, une acétyl-3 R-2 indolizine, dans laquelle R a la même signification que dans la formule I, avec un dérivé de chlorure de benzoyle de formule générale:

9 / v

\ -0TC

V

vu dans laquelle R3, R4 et Ts ont la signification donnée ci-dessus, puis en hydrolysant le complexe ainsi formé pour obtenir la dicétone correspondante et finalement en éliminant le groupement acétyle, de manière sélective au moyen d'acide chlorhydri-que concentré pour obtenir le composé requis de formule VI.

Cette méthode a été décrite par ROSSEELS et coll. dans Eur. J. Med. Chem. 1975,10,579.

b) Lorsque R9 représente hydrogène et R10 représente un radical de formule VI A, en condensant dans un milieu aproti-que un dérivé de chlorure de benzoyle de formule VIII avec une R-2 indolizine dans laquelle R a la même signification que dans la formule I selon la méthode décrite par D.O. Holland et J.M.C. Nayeerdans J. Chem. Soc. 1955,1504.

Le dérivé de chlorure de benzoyle de formule VIII dans laquelle R3 et R4 représentent chacun hydrogène est un composé connu ayant été publié dans J. Amer. Chem. Soc., 78,2543 (1956). L'autre composé de formule VII, c'est-à-dire celui dans lequel R3 et R4 représentent chacun méthyle peut être obtenu selon la méthode décrite dans la susdite référence.

Les acétyl-3 R-2 indolizines mentionnées précédemment peuvent être préparées en faisant réagir les R-2 indolizines correspondantes avec l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium selon la méthode décrite par E.T. BORROWS et coll. dans J. Chem. Soc. 1946,1069.

Parmi les R-2 indolizines mentionnées précédemment, les dérivés alkyl-2 sont des composés connus ayant été décrits soit par Dainis et coll. dans Austr. J. Chem. 1972,25, 1025 soit par ROSSEELS et coll. dans Eur. J. Med. Chem. 1975, H), 579. Ils ^ peuvent être obtenus à partir de chlorure d'éthoxycarbonylmé-thyl-1 méthyl-2 pyridinium, du sel sodique approprié de formule R-COON3 et de l'anhydride de formule (R-C0)20 dans t lesquels R représente un radical alkyle tel que défini dans la formule I.

in En ce qui concerne les aryl-2 indolizines, certains de ces composés sont connus ayant été cités par Rosseels et coll. dans la susdite référence extraite de Eur. J. Med. Chem. Les autres peuvent être préparés par des procédés connus. Par exemple, les aryl-2 indolizines en question peuvent être obtenues en faisant I-. d'abord réagir la picoline-2 et une R-l bromo-2 éthanone et ensuite en cyclisant, au moyen d'hydrogénocarbonate de sodiun, le dérivé picolinium ainsi obtenu.

On connaît déjà des composés hétérocycliques comportant une chaîne alkylaminoalkoxybenzoyle lesquels sont utiles dans .'n le traitement d'affections pathologiques du coeur. A cet effet, on peut citer les brevets suisses Nos 415 677 et 549 042 couvrant respectivement des dialkylaminoalkoxybenzoyl benzofu-rannes et des dialkylaminoalkoxybenzoyl benzothiophènes. Ces composés se caractérisent par la présence, dans leur molécule ; d'un noyau hétérocyclique de base, l'hétéroatome étant un atome d'oxygène ou de soufre.

D'autre part, on a observé que des dialkylaminoalkylben-zoyl indoles ou pyridines ne présentent pas de potentialités pharmacologiques susceptibles de les rendre utiles dans le trai-«> tement de déficiences cardiaques. Par exemple, des tests pharmacologiques effectués avec plus de soixantequinze dérivés d'indole ayant la structure chimique mentionnée ci-dessus ont été trouvés totalement inactifs comme agents antiangineux.

Il apparaît, en conséquence, que le remplacement de l'entité " benzofurannyle ou benzothiènyle dans des dialkylaminoalkoxybenzoyl benzofurannes ou benzothiophènes par des radicaux hétérocycliques azotés couramment utilisés tels que l'indole ou la pyridine, est incapable de donner naissance à des composés pharmacologiques utiles dans le traitement de l'angine de poi-!» trine.

On a maintenant trouvé, de façon tout à fait inattendue, que le remplacement de l'entité hétérocyclique de dialkylaminoalkoxybenzoyl benzofurannes ou benzothiophènes par un hétéro-cycle azoté à savoir l'indolizine est capable de fournir des composés présentant de puissantes propriétés pharmacologiques utiles dans le traitement de déficiences cardiaques. Cette observation est d'autant plus surprenante que le cycle indolizine n'a pratiquement reçu aucune utilisation dans le domaine pharmaceutique. Par conséquent, la préparation des dérivés d'indoli-5« zine de l'invention ainsi que leur activité pharmacologique étaient totalement imprévisibles à partir de l'état de la technique.

Comme mentionné précédemment, on a trouvé que les dérivés d'indolizine obtenus selon l'invention présentent des ss propriétés pharmacologiques utiles dans le traitement de tachycardie sinusale, d'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques.

La tachycardie sinusale est causée par une activation du noeud sinusal provenant soit d'une perte de tonus du vague soit d'une stimulation du sympathique. On trouve de tels exemples w> de tachycardies sinusale dans les cas d'hyperthyroïdie et les états hypersympaticotoniques chez lesquels une réduction de la fréquence cardiaque est hautement souhaitable pour la santé du patient.

Par conséquent, il est évident qu'un composé capable de <>5 combattre la tachycardie avec efficacité, constitue un moyen supplémentaire précieux pour le traitement d'affections pathologiques du coeur ou d'autres désordres de la fonction cardiaque.

5

617 697

Parmi les médications généralement utilisées en vue de réduire la tachycardie, on peut citer les agents bloqueurs des récepteurs ß. Toutefois, ces produits diminuent l'apport d'oxygène au muscle cardiaque et dépriment la perfomance cardiaque, ce qui peut entraîner des effets secondaires indésirables tels que décompensation et dépression cardiaques.

Les composées selon l'invention, au contraire, ne présentant pas de propriétées cardio-dépressives, seront dépourvus de tels effets secondaires indésirables et constitueront, en conséquence, un progrès indéniable sur de tels agents bloquants.

Dans le domaine de l'angine de poitrine, on a pu remarquer, comme le rapporte R. CHARLIER dans la Nouvelle Presse Médicale, 1974, 3, pp 2407-2410 que, cliniquement, le système cardiovasculaire de l'angineux comporte les déficiences suivantes:

1) le myocarde de l'angineux consomme trop d'oxygène au moment de la crise par rapport au sujet normal.

2) l'irrigation sanguine du myocarde est réduite chez l'angineux par rapport au sujet normal.

3) la crise d'angor est déclenchée dans plus de 95% des cas par une stimulation globale du système sympathique.

4) la perfomance du muscle cardiaque est déprimée, en ce qui concerne sonriôle hémodynamique, c'est-à-dire le débit cardiaque, aussi bien durant le crise qu'au repos.

Compte tenu des données cliniques précitées, il paraît logique d'exiger qu'une médication anti-angineuse soit capable de rectifier ou tout au moins d'atténuer toutes ces déviations fonctionelles hémodynamiques caractéristiques du syndrome angineux.

On a remarqué que des composées obtenus selon l'invention répondent à de tels critères.

Par conséquent, de tels composés obtenus selon la présente invention se situeront parmi les médications anti-angineuses les plus aptes à combattre la crise d'angor et à être utilisées au traitement à long terme des états angineux.

Parmi les composés obtenus selon l'invention qui ont montré les meilleures potentialités antiangineuses, on peut citer tout particulièrement la: Ethyl-2[(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine sous forme de base libre ou de sel d'addition non toxique tel que, par exemple, le chlorhydrate ou le méthanesulfonate.

Ce composé sera dénommé par la suite Composé A.

Des tests pharmacologiques ont montré que ce composé possède l'ensemble des propriétés souhaitables en vue de rectifier ou d'améliorer les quatre déviations essentielles qui caractérisent le syndrome angineux.

Ainsi, le Composé A est capable de:

- réduire la consommation en oxygène du myocarde parce qu'il diminue simultanément la fréquence cardiaque et la pression artérielle.

- acroître l'irrigation sanguine du muscle cardiaque.

- exhiber des propriétés antiadrénergiques qui se caractérisent par une inhibition partielle des pertubations hémodynamiques provoquées par la stimulation des récepteurs a et ß: hypertension, tachycardie et accroissement des besoins en oxygène du myocarde.

- ne pas déprimer la fonction cardiaque mais, au contraire, de la stimuler temporairement.

Parmi les agents utilisés couramment qui présentent les qualités requises en vue de combattre la crise d'angine de poitrine et de traiter à long terme des états angineux, on peut citer l'amiodarone ou n-butyl-2 (diiodo-3,5ß-N-di6thylamino-éthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, lequel s'est révélé d'une efficacité indéniable.

Des tests comparatifs effectués entre le Composé A et l'amiodarone ont montré qu'à certains égards, le Composé A pouvait être considéré comme supérieur à l'amiodarone notamment en ce qui concerne la réduction de consommation d'oxygène par le myocarde.

Comme mentionné précédemment, certains composés obtenus selon l'invention se sont également révélés d'intéréssants s agents antiarythmiques.

Des tests pharmacologiques ont montré que de tels composés sont capables de supprimer ou de prévenir divers types d'arythmies expérimentales, par exemplee:

les extrasystoles ventriculaires polymorphes provoquées par m l'injection intraveineuse soit d'épinéphrine soit de chlorure de baryum chez le chien anesthésié;

les extrasystoles ventriculaires qui apparaissent après la ligature de l'artère interventriculaire antérieure chez le chien anesthésié;

i s la fibrillation auriculaire provoquée chez le chien anesthésié par l'application d'acéthylcholine sur la paroi antérieure de l'oreillette droite; et la tachycardie ventriculaire provoquée soit par le dépôt sur la paroi antérieure du ventricule droit d'un cristal de nitrate m d'aconitine chez le chien anesthésié, soit par l'injection intraveineuse d'une forte dose de strophantine chez le chien morphiné ou anesthésié.

En tant qu'agent antiarythmique, le Composé A, sous forme ,s de base libre ou de sel d'addition non toxique s'est révélé être le composé préféré dans cette indication.

Au cours de tests pharmacologiques effectués avec des composés obtenus selon l'invention, on a pratiqué des essais comparatifs entre le Composé A et l'amiodarone lequel est „ également bien connu pour ses propriétés antiarythmiques.

Les résultats de tels tests pratiqués sur des chiens ont montré que la dose efficace du Composé A contre l'arythmie provoquée par la strophantine, le chlorure de baryum, le nitrate d'aconitine, l'acétylcholine ou par la ligature de l'artère coronaire ,s interventriculaire antérieure est de 5 à 10 mg/kg par voie intraveineuse alors que la dose efficace d'amiodarone dans les essais comparatifs s'est révélée être de 10 mg/kg.

De même, dans le cas d'extrasystoles ventriculaires induites chez le chien par épinéphrine, la dose de Composé A est de 411 2 mg/kg par voie intraveineuse alors que la dose efficace d'amiodarone dans un test comparatif est de 3 à 5 mg/kg.

On trouvera, par la suite, les résultats de tests pharmacologi-. ques pratiqués avec les composés obtenus selon l'invention en vue de démontrer leurs propriétés bradycardisantes, antiangi-^ neuses et antiarythmiques.

I. Propriétés bradycardisantes su L'effet bradycardisant a été démontré sur le chien normal anesthésié après administration d'une dose de 10 mg/kg du composé à étudier par voie intraveineuse.

On a exprimé la réduction de fréquence cardiaque en pourcentage de la fréquence initiale.

55 On a étudié les composés suivants conformément au procédé indiqué ci-dessus. Ces composés ont été employés de préférence sous forme de leur chlorhydrate ou Oxalate:

'l-C0-</ \-0-(CH2)n-Atr

Rj

617 697

Dose: 10 mg/kg

R R3 et R4 n

ÇÇ

méthyle hydrogène

3

méthyle hydrogène

3

éthyle hydrogène

3

éthyle hydrogène

3

n-propyle hydrogène

3

n-propyle hydrogène

3

n-propyle hydrogène

3

n-propyle hydrogène

3

isopropyle hydrogène

3

n-butyle hydrogène

3

n-butyle hydrogène

3

n-butyle hydrogène

3

n-pentyle hydrogène

3

éthyle hydrogène

2

éthyle hydrogène

5

éthyle hydrogène

5

éthyle hydrogène

6

éthyle hydrogène

4

éthyle hydrogène

4

éthyle hydrogène

2

éthyle hydrogène

6

phényle hydrogène

3

phényle hydrogène

3

fluoro-4

phényle hydrogène

3

fluoro-4

phényle hydrogène

3

méthoxy-4

phényle hydrogène

3

bromo-4

phényle hydrogène

3

méthoxy-4

phényle hydrogène

3

méthoxy-4

phényle hydrogène

3

bromo-2

phényle hydrogène

3

dichloro-3,4

phényle hydrogène

3

méthyle méthyle

3

méthyle méthyle

3

méthyle méthyle

3

éthyle méthyle

3

éthyle méthyle

3

éthyle méthyle

3

n-propyle méthyle

3

n-propyle méthyle

3

n-butyle méthyle

3

Dose: 8,8 mg/kg

phényle hydrogégéne

3

Dose: 8,2 mg/kg chloro-4

phényle hydrogène 3

Dose: 6,7 mg/kg chloro-4

phényle hydrogène 3

Am Réduction de la fréquence cardiaque (en %)

di-n-propylamino 31

di-n-butylamino 33

di-n-propylamino 29

di-n-butylamino 37

diméthylamino 12

diéthylamino 35

di-n-propylamino 28

di-n-butylamino 34

diméthylamino 20

diéthylamino 27

di-n-propylamino 32

di-n-butylamino 28

di-n-propylamino 30

di-n-propylamino 27

di-n-propylamino 26

di-n-butylamino 39

di-n-propylamino 23

di-n-propylamino 36

di-n-butylamino 40

di-n-butylamino 12

di-n-butylamino 20

di-n-propylamino 35

di-n-butylamino 23

diméthylamino 15

diéthylamino 33

di-n-propylamino 27

Dose: 6,4 mg/kg bromo-4

phényle

5 Dose: 5 mg/kg éthyle phényle méthoxy-4 phényle indichIoro-3,4 phényle hydrogène 3 di-n-butylamino 24

hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène

Dose: 4,6 mg/kg bromo-4 is phényle hydrogène

Dose: 4,1 mg/kg chloro-4

phényle hydrogène

:u

Dose: 2,5 mg/kg fluoro-4

phényle hydrogène

4 di-n-butylamino 35

3 diméthylamino 17

3 di-n-propylamino 27

3 diéthylamino 27

3 di-n-propylamino 29

3 di-n-propylamino 27

3 di-n-butylamino 31

-0-(CH2)n-Am diméthylamino diméthylamino di-n-butylamino diméthylamino di-n-propylamino di-n-propylamino diéthylamino di-n-butylamino diéthylamino di-n-propylamino di-n-butylamino di-n-propylamino di-n-butylamino di-n-propylamino diéthylamino

29

Dose: 10 mg/kg

4(1

R

R3 et R4

n

Am Réduction de la

30

fréquence cardia

que (en %)

35

éthyle hydrogène

3

di-n-propylamino 19

35 -«s

éthyle hydrogène

3

di-n-butylamino 30

n-propyle hydrogène

3

di-n-propylamino 29

43

n-butyle hydrogène

3

di-n-butylamino 12

18

éthyle méthyle

3

di-n-propylamino 20

23

éthyle méthyle

3

di-n-butylamino 25

30 18

28 32

29

//. Propriétés antiangineuses

I) Propriétés intrinsèques etantiadrénergiques Une première série de quatre tests a été entreprise qui

37 ss permet déjà de sélectionner des substances susceptibles d'être utiles dans le traitement d'affections pathologiques du coeur et en particulier de l'angor.

Ces tests portent les références A,B,C et D ci-après. Les tests A et B ont pour but de déterminer les propriétés m> intrinsèques des composés à étudier sur le coeur normal de l'animal et les tests C et D permettent d'évaluer les propriétés antiadrénergiques de ces mêmes composés.

29

34

di-n-butylamino 37

diéthylamino

34

Test A

1 Une dose eu composé à étudier est administrée, par voie intraveineuse, à un chien normal en vue de réduire la fréquence cardiaque. Cette réduction de la fréquence cardiaque est exprimée en pourcentage de la fréquence initiale.

7

617 697

Test B

Le but de ce test est de déterminer la réduction de la pression artérielle obtenue en administrant, par voie intraveineuse, à un chien normal une dose du composé à étudier.

Cette réduction de la pression artérielle est exprimée en pourcentage de la pression initiale.

Test C

Le but de ce test est de déterminer le pourcentage de la réduction de l'accélération de la fréquence cardiaque induite par une dose appropriée d'isoprénaline en administrant une dose du composé à étudier à un chien ayant reçu au préalable une dose intraveineuse de 1 mg/kg de sulfate d'atropine.

La différence entre la fréquence cardiaque accélérée et la fréquence cardiaque initiale est notée et exprimée en pourcentage de cette dernière. Pour plus de facilité, ce pourcentage sera appelé X. Après disparition des effets de l'isoprénaline, on administre, par voie intraveineuse, une dose du composé à étudier. L'animal reçoit alors la même quantité d'isoprénaline que précédemment et on observe que le degré d'accélération maximum de la fréquence cardiaque est inférieur à celui enregistré auparavant. On note cette nouvelle différence et on la converti en pourcentage du chiffre de la fréquence cardiaque enregistré avant la seconde administration d'isoprénaline. Ce dernier pourcentage est dénommé par la suite Y. Finalement, on soustrait Y de X et on enregistre le résultat en pourcentage de X.

Test D

Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés à tester de réduire l'augmentation de pression sanguine induite par l'épinéphrine chez le chien ayant reçu, au préalable une dose intraveineuse de 1 mg/kg de sulfate d'atropine. On utilise le même processus que dans le Test C en ce qui concerne le calcul du pourcentage de réduction de pression obtenue.

On a étudié, conformément aux processus énoncés ci-dessus, les composés suivants selon l'invention utilisés de préférence sous forme de leur chlorhydrate ou Oxalate et on a enregistré les résultats indiqués: Ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyI]-3 indolizine (Composé A) n-Propyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé B)

n-Propyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé C)

n-Butyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé D)

n-Butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé E)

Ethyl-2 [(di-n-propylamino-4 butoxy)-4 benzoyI]-3 indolizine (Composé F)

Ethyl-2 [(di-n-butylamino-4 butoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé G)

Ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine (Composé H)

Ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-1 indolizine (Composé I)

n-Pentyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyI]-3 indolizine (Composé J)

(Chloro-4 phényle)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 ben-zoyl]-3 indolizine (Composé K)

(Bromo-4 phényle)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 ben-zoyl]-3 indolizine (Composé L)

(Bromo-4-phényl)-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine (Composé M)

(Fluoro-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 ben-zoyl]-3 indolizine (Composé N)

(Bromo-2 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-

3 indolizine (Composé P)

(Bromo-2 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 ben-zoyl]-3 indolizine (Composé Q)

(Bromo-2 phényl)-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 - indolizine (Composé R)

(Dichloro-3,4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 ben-zoyl]-3 indolizine (Composé S)

(Dichloro-3,4 phényl)-2 [(diméthylamino-3 propoxy)-4 ben-zoyl]-3 indolizine (Composé T)

Composé Dose

Test A TestB TestC TestD

(mg/kg)

is A

10

40

20

50

B

10

40

20

50

C

10

35

20

40

50

D

10

40

20

40

E

10

40

20

40

50

2(1 F

10

40

20

40

G

5

40

20

40

50

H

10

30

20

40

I

10

30

20

40

J

5

30

20

40

50

K

4,1

30

20

40

30

L

2

35

20

30

M

10

40

20

15

50

N

10

20

40

50

P

10

30

20

50

io Q

2,5

40

20

50

15

R

5

35

20

50

S

10

40

20

50

T

10

25

20

15

Des tests complémentaires ont été effectués avec le Composé A en comparaison avec l'amiodarone.

Dans chacun de ces tests, le Composé A et l'amiodarone furent administrés à raison de 10 mg/kg par voie intraveineuse. , Dans les deux cas, une solution aqueuse à 5% du chlorhydrate fut utilisée et l'injection dura 2 minutes.

2) Effet sur la consommation d'oxygène par le myocarde

Cette propriété fut mesurée par la méthode indirecte con-; nue sous le nom de «double produit». Ce «double produit» consiste à multiplier la fréquence cardiaque par minute par la pression artérielle systémique systolique. On obtient ainsi une valeur, en unités arbitraires, qui exprime le niveau de la quantité d'oxygène consommé par le myocarde. Comme cet index donne , une indication précise de la consommation en oxygène du myocarde, toute diminution dudit «double produit» indique une chute correspondante de la consommation d'oxygène du myocarde.

La validité de ce système de mesure a été étudié par ; MONROE [Circuì. Res., 14, 294 (1964)], KITAMURA et coll. [Circulation, 42,173 (1970)] et ROBINSON [Circulation, 35, 1073 (1967)].

Le test a été effectué sur des chiens préalablement anesthé-siés avec 30 mg/kg de pentobarbital par voie intraveineuse et , intubé par une sonde trachéale.

Les paramètres requis ont été mesurés suivant la méthode décrite par R. CHARLIER et J. BAUTHIER dans Arzneimittel Forschung «Drug Research» 23, N° 19,1305-1311 (1973).

Les résultats obtenus dans ce test particulier montrent que le ; Composé A exerce un effet réducteur de la consommation d'oxygène du myocarde de loin supérieur à celui obtenu avec l'amiodarone comme le confirme les chifres comparatifs ci-après:

617 697

8

Consommation d'oxygène

Intervalles de mesure Composé A Amiodarone

Avant administration du produit 100 100

2,5

min.

après administration

32,5

80,9

5

min.

après administration

40,3

79,1

10

min.

après administration

53,3

81,7

15

min.

après administration

56,6

79,7

20

min.

après administration

59,2

79,6

25

min.

après administration

60,6

80,4

30

min.

après administration

61,7

80,2

35

min.

après administration

62,8

79,6

40

min.

après administration

63,6

79,6

45

min.

après administration

64,8

79,6

50

min.

après administration

66,1

80,9

55

min.

après administration

66,9

80,0

60

min.

après administration

67,7

79,1

3) Effet sur l'irrigation sanguine du myocarde

Ce test a été effectué en vue de déterminer la capacité du Composé A et de l'amiodarone d'accroître l'irrigation sanguine du myocarde et ainsi d'augmenter l'apport en oxygène à ce muscle.

Il fut effectué suivant la technique décrite par R. CHAR-LIER et J. BAUTHIER dans la revue Arzneimittel Forschung «Drag Research» ci-avant citée.

Les différents essais ont été pratiqués sur chiens avec une dose de 10 mg/kg, par voie intraveineuse, de la substance à tester.

On a découvert que l'effet du Composé A est de loin supérieur à celui de l'amiodarone 1 minute après administration, l'augmentation sanguine du myocarde étant de 123% dans le cas du Composé A et de 36% dans le cas de l'amiodarone.

4) Effet cardiodépresseur

Des tests pratiqués sur chiens ont montré que 90 secondes après l'injection intraveineuse de 10 mg/kg du Composé A, le débit cardiaque augmente de 74% alors que la même dose d'amiodarone dans les mêmes conditions n'augmente ce même débit que de 25%.

Quant au débit systolique, il s'accroît de 160%, 90 secondes après l'administration de 10 mg/kg de Composé A par voie intraveineuse alors que la même dose d'amiodarone, dans les mêmes conditions, n'augmente le débit systolique que de 48%.

Ces résultats montrent que le Composé A tout comme l'amiodarone ne possède pas de propriétés cardiodépressives, le Composé A étant même supérieur à l'amiodarone en ce qui concerne l'augmentation des débits cardiaque et systolique.

III. Propriétés antiarythmiques

Les propriétés antiarythmiques du Composé A ont été étudiées selon différents processus.

Dans ces tests, les agents arythmisants sont le chlorure de baryum, la norépinéphrine, la strophantine et l'acétylcholine.

On provoque des extrasystoles ventriculaires, chez le chien anesthésié, par injection intraveineuse de 5 mg/kg de chlorure de baryum selon la technique de VAN DONGEN (Arch. int. Pharmacodyn., 1936 53, 80-88).

Quatre-vingt-dix secondes après la fin de l'injection, on administre par voie intraveineuse une dose de 5 mg/kg de Composé A pratiquée en 60 secondes.

On observe qu'à la fin de l'injection le rythme est redevenu sinusal: il le reste durant au moins 3 heures.

Une importante amélioration survient déjà après l'injection de 2,5 mg/kg de Composé A.

Une comparaison réalisé avec l'amiodarone montre que le rythme sinusal est également rétabli à la fin de l'injection de

10 mg/kg de ce composé. Toutefois, l'effet disparaît après 4 minutes.

Un test similaire a également été réalisé avec 0,01 mg/kg de norépinéphrine au lieu de chlorure de baryum. Cette dose s provoque des extrasystoles ventriculaires durant 3 minutes.

Lorsque le rythme redevient spontanément normal, on administre en 30 secondes, une injection intraveineuse de 2 mg/ kg de Composé A. La même dose de norépinéphrine est alors administrée 10, 20,30 et 60 minutes après le Composé A. m L'effet protecteur du susdit composé est complète puisque la norépinéphrine n'affecte plus le rythme sinusal. Le même test est réalisé avec 0,005 mg/kg de norépinéphrine et 2 mg/kg d'amiodarone.

Dix minutes après l'injection d'amiodarone la deuxieme is dose de 0,005 mg/kg de norépinéphrine est administrée. Le rythme, normal avant la seconde injection de norépinéphrine est de nouveau altéré 45 secondes après la seconde injection. Lorsque le rythme cardiaque redevient à nouveau sinusal, une dose suppléméntaire de 5 mg/kg d'amiodarone est administrée , et 10 minutes plus tard une nouvelle dose de norépinéphrine est injectée. Cette dernière dose n'affecte pas le rythme durant les 10 minutes d'observation.

On a également produit de la tachycardie ventriculaire en injectant une dose intraveineuse de 0,1 mg/kg de strophantine chez le chien non anesthésié mais traité, au préalable, par 5 mg/ kg de morphine par voie sous-cutanée suivant la technique de HARRIS (Circulation, 1954, 9, 82).

Dans ce test, la tachycardie ventriculaire est supprimée avec 5 mg/kg de Composé A par voie intraveineuse puisque le rythme sinusal réapparaît 12 minutes après la fin de l'injection et le reste pendant plus de 4 heures.

On a également entrepris un test de fibrillation auriculaire induite chez le chien anesthésié par l'application d'une solution à 5% d'acétylcholine sur la paroi antérieure de l'oreillette droite -,5 suivant la technique de SCHERF et coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1950 a, 73,650).

Une injection intraveineuse de 10 mg/kg de Composé A administrée en 2 minutes rétabli le rythme sinusal après 6 minutes lequel reste inchangé pendant au moins 20 minutes 411 même après deux applications supplémentaires d'acétylcholine 15 à 17 minutes après injection du composé A.

Un test semblable effectué avec 10 mg/kg d'amiodarone montre que le rythme normal ne réapparaît que 8 minutes après l'injection.

L'ensemble de ces résultats montre que le Composé A peut être considéré comme supérieur à l'amiodarone comme agent antiarythmique.

IV-Toxicité

On a réalisé une comparaison entre les doses antiarythmique et arythmisante dans le cas du Composé A et dans le cas de l'amiodarone.

On a trouvé que la dose arythmisante du Composé A est de 63 mg/kg par voie intraveineuse chez le chien alors que celle de l'amiodarone est de 83 mg/kg.

Cependant, le Composé A est supérieur à l'amiodarone en ce qui concerne la marge de sécurité entre les doses antiarythmi-que et arythmisante.

En fait, la dose de Composé A active contre les extrasystoles ('» ventriculaires provoquées chez le chien par l'épinéphrine est de 2 mg/kg par voie intraveineuse alors que la dose moyenne d'amiodarone dans ce cas est de 4 mg/kg.

Une comparaison entre les doses antiarythmique et arythmisante chez les deux composés montre que la dose arythmisante, ,,s dans le cas du Composé A est 31 fois supérieure à la dose antiarythmique alors que la dose arythmisante de l'amiodarone n'est que 20,7 fois supérieure à la dose moyenne antiarythmiques.

Ml

9

617 697

En ce qui concerne la dose antiarythmique moyenne du Composé A contre les arythmies provoquées par la strophantine, le chlorure de baryum, le nitrate d'aconitine, l'acétylcho-line ou par ligature de l'artère coronaire interventriculaire antérieure à savoir 7,5 mg/kg par voie intraveineuse chez le chien, on observe que la dose arythmisante est 8,4 fois supérieure alors que la dose arythmisante de l'amiodarone est 8,3 fois supérieure à la dose antiarythmique, c'est-à-dire 10 mg/kg.

Des compositions thérapeutiques contenant un ou plusieurs composés selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à I'administrationen thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale. L'unité d'administration pourra comprendre, par exemple, de 15% à 50% en poids d'ingrédient actif, pour l'administration orale, de 3 % à 15 % d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 3% à 5% d'ingrédient actif pour l'administration parentérale.

Suivant la voie d'adminsitration choisie, les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires en question seront préparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrroli-done, acide alginique, silice colloïdale, eau distillée, alcool ben-zylique ou agents édulcorants.

En vue d'obtenir la meilleure résorption possible par voie orale chez le sujet à traiter, on administrera les composés selon l'invention, de préférence, avec un agent capable de modifier le taux des sécrétions gastriques, par exemple, en stimulant ces sécrétions et/ou en diluant l'acidité gastrique. Un tel agent pourra être constitué, par exemple, par de la viande graisseuse, des hydrates de carbone ou même par des huiles ou des graisses autoémulsifiantes comportant une composante hydro- et Iiposo-luble à l'exeption de celles présentant une composante soit Iiposoluble soit hydrosoluble plus importante. Comme huiles autoémulsifiantes dans le cas présent, on peut citer des triglycérides oléiques polyoxyéthylénés.

Les Exemples, non limitatifs, suivants illustrent l'invention:

Exemple 1

Ethyl-2 [di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzol]-4 indolizine et ses sels a) Chlorure d'éthoxycarbonylméthyl-1 méthyl-2 pyridinium

Dans un ballon de 4 litres, on porte au reflux pendant 20 heures un mélange constitué par 372 g (4 moles) de picoline-2 et 493,2 g (4 moles) de chloroacétate d'éthyle dans 2 1 d'isopro-panol. Dès que la réaction est terminée, on évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'acétone puis on le place au réfrigérateur. Par la suite, on le filtre et on le sèche. De cette manière, on obtient 662 g de chlorure d'éthoxy-carbonylmé-thyl-1 méthyl-2 pyridinium lequel représente un rendement de 76,5%.

P.F.: 120-121° C

b) Ethyl-2 indolizine

Dans un flacon de 20 litres, on porte au reflux, pendant 20 heures, un mélange constitué par 1620 g (7,5 moles) de chlorure d'éthoxycarbonylméthyl-1 méthyl-2 pyridinium, 101 (7,5 moles) d'anhydride propionique et 1850 g (22,5 moles) d'acétate de sodium anhydre. Dès que la réaction est terminée, on distille sous vide l'excès d'anhydride et on reprend le résidu dans 7,5 1 d'eau. On neutralise la solution avec du carbonate de sodium, on l'extrait avec du benzène et on lave à l'eau.

On évapore, alors, le solvant, sous vide, et on chauffe le résidu, au reflux, pendant 2 heures avec 3 1 d'acide chlorhydri-que concentré. On refroidit le mélange, on le neutralise avec s une solution à 30% d'hydroxy de sodium et on filtre à 10° C le produit ainsi obtenu. On sèche le produit puis on le distille à 126-128 ° C sous 15 mm. Hg.

De cette manière, on obtient 828 g d'éthyl-2 indolizine, ce qui représente un rendement de 76,2%.

m P.F.: 42-44° C

Suivant le procédé décrit ci-dessus mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés ci-après:

i s Composé Méthyl-2 indolizine m n-Propyl-2 indolizine Isopropyl-2 indolizine

: n-Butyl-2 indolizine n-Pentyl-2 indolizine

Point d'ébullition ° C 130

(15 mm. Hg) P.F.: 61-62° C 143-150 (15 mm. Hg) 136-138 (15 mm. Hg) P.F.: 46-47° C 77-90

(0,001 mm. Hg) 90-93

(0,01 mm. Hg)

ni c) Ethyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine

Dans un ballon de 41 contenant une solution de 411 g (2,83 moles) d'éthyl-2 indolizine dans 2500 ml de benzène, on ajoute, à une température de 15 à 20° C, 965 g (3,11 moles) de chlorure de tosyloxy-4 benzoyle, c'est-à-dire de chlorure de p-toluène-i5 sulfonyl-4 benzoyle. On agite le mélange pendant 12 heures puis on le verse dans une solution de 5600 g de carbonate de potassium dans 8000 ml d'eau.

On agite le mélange pendant une heure et on filtre le produit solide qui s'est formé, ce qui fournit la première fraction de 40 composé désiré.

On décante la phase benzénique, on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on évapore le solvant. On obtient ainsi une seconde fraction de produit désiré.

De cette manière, on obtient un total de 1050 g d'éthyl-2 45 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine, ce qui représente un rendement de 88%.

P.F.: 165° C

Suivant le procédé décrit ci-dessus mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés ci-50 après:

Composé

Méthyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 55 indolizine n-Propyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine

Isopropyl-2 (tosyloxy-4 benzoyI)-3 indolizine M, n-Butyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine n-Pentyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine

Méthyl-2 (tosyloxy-4 diméthyl-3,5 65 benzoyl)-3 indolizine Ethyl-2 (tosyloxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl)-3 indolizine n-Propyl-2 (tosyloxy-4 diméthyl-3,5

Point de fusion ° C

171-172

(benzène)

112-114

(éthanol)

146-147

(isopropanol)

94-95

(éthanol/eau)

95-96 (méthanol) 184-186 (dichloréthane) 87-88 (méthanol) huileux-utilisé

617 697

10

benzoyI)-3 indolizine Isopropyl-2 (tosyloxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl)-3 indolizine n-Butyl-2 (tosyloxy-4 diméthyl-3,5 benzoyI)-3 indolizine sous forme brute 136-137 (isopropanol) huileux-utilisé sous forme brute d) Ethyl-2 (hydre •'y-4 benzoyl)-3 indolizine

Dans un ballon de 20 litres, on porte au reflux, pendant 6 heures, une suspension de 1050 g (2,5 moles) d'éthyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine dans une solution de 420 g (10,5 moles) d'hydroxyde de sodium dissous dans 8 I d'éthanol et 4 1 d'eau.

Dès que la réaction est terminée, on refroidit le mélange, on le dilue avec 2,5 1 d'eau, on le neutralise avec de l'acide chlorhy-drique et on laisse cristalliser sous agitation, le produit désiré. On filtre alors le produit et on le sèche sous vide à l'étuve maintenue à 70° C.

De cette manière, on obtient 560 g d'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine, ce qui représente un rendement de 84,5%.

P.F.: 179-180° C

Composé

Méthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine n-Propyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine

Isopropyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine n-Butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine n-Pentyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine

Méthyl-2 (hydroxy-4 diméthyl-3,5

benzoyl)-3 indolizine

Ethyl-2 (hydroxy-4 diméthyl-3,5

benzoyl)-3 indolizine n-Propyl-2 (hydroxy-4 diméthyl-3,5

benzoyl)-3 indolizine

Isopropyl-2 (hydroxy-4 diméthyl-3,5

benzoyl)-3 indolizine n-Butyl-2 (hydroxy-4 diméthyl-3,5

benzoyl)-3 indolizine

Point de fusion ° C

209-210

(2/1 éthanol/eau)

153-155

(méthanol)

162-163,5

(méthanol/éthanol)

142-143

(éthanol/eau)

125-126

(tétrachlorure de carbone) 219

(méthanol)

165-167

(tétrachlorure de carbone)

167-169

(isopropanol)

184-185

(isopropanol)

167-168

(isopropanol)

e) Ethyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 benzoylJ-3 indolizine

Dans un ballon de 2 litres, on agite, pendant 30 minutes, un mélange de 98,5 g (0,37 mole) d'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine, 103,5 g (0,74 mole) de carbonate de potassium et 770 ml d'acétone. On ajoute alors, au milieu réactionnel, 370 g (1,85 mole) de dibromo-1,3 propane et on porte le mélange au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux et on les lave avec de l'acetone. On évapore l'acétone et on ajoute le résidu à 700 ml d'éther de pétrole (40-60° C). Une partie du résidu cristallise alors que la seconde forme une huile légèrement soluble. On obtient ainsi, une première fraction de 18,6 g du produit désiré, sous forme cristalline, fondant à 70-71° C. L'huile non dissoute est alors recristallisée dans 350 ml de méthanol, ce qui fournit une seconde fraction représentant 92,1 g de produit désiré fondant à 68-70° C.

De cette manière, on obtient l'éthyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine avec un rendement total de 77,6%.

Suivant le procédé décrit ci-dessus mais en utilisant les produits de départ appropriés on a préparé les composés ci-aprés:

Composé

Méthyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine

Ethyl-2 [(bromo-2 éthyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine Ethyl-2 [(bromo-4 butyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine in Ethyl-2 [(bromo-5 pentyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine Ethyl-2 [(bromo-6 hexyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine n-Propyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 15 (benzoyl]-3 indolizine Isopropyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine n-Butyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine :n n-Pentyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 benzoyI]-3 indolizine Méthyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine Ethyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine n-Propyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine Isopropyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine w n-Butyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine

Point de fusion ° C 104-105

(benzène/éther de pétrole

50-75°)

77-78

(éther de pétrole 40-60° C)

68-69 (méthanol)

huile-utilisé sous forme brute huile-utilisé sous forme brute 71-72

(éther de pétrole 50-75° ) huile-utilisé sous forme brute 76-77

(éther de pétrole 50-75° C)

huile-utilisé

sous forme brute

108

(cyclohexane)

69-72 (éthanol)

65,5-68 (éthanol)

huile-utilisé sous forme brute huile-utilisé sous forme brute f) Ethyl-2 [(di-no-butylamino-3 propoxy)-4 benzoylJ-3 indolizine

Dans un ballon de 3 1, on porte au reflux, pendant 3 heures, une solution de 159 g (0,41 mole) d'éthyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine, 159 g (1,23 mole) de N,N-di-n-butylamine et 1650 ml de benzène. Dès que la réaction est terminée, on laisse refroidir le mélange, on le lave avec de l'eau et on évapore le solvant.

De cette manière, on obtient l'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine sous forme de base libre.

Suivant le procédé décrit ci-dessus, on a préparé le composé suivant:

Composé

Isopropyl-2- [diméthylamino-3 propoxy -4 benzoyl]-3 indolizine

Point de fusion ° C du produit pur

78-79

(éther isopropylique)

g) Chlorhydrate d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 ben-zoyl]-3 indolizine.

ss La base brute, obtenue comme décrit ci-dessus, est purifiée par réaction avec de l'acide oxalique, ce qui fournit un Oxalate qui est alors recristallisé dans le benzène. On isole alors la base â partir de son sel, on la dissout dans l'éther diisopropylique et on forme le chlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlor-hydrique dans l'éther diisopropylique.

De cette manière, on obtient 34 g de chlorhydrate d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine après recristallisation dans l'acétone, ce qui représente un rendement de 58,5%.

«P.F,: 112,5-113,5°C

11

617 697

Composé

Point de fusion C

Chlorhydrate de méthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyI]-3 indolizine

Chlorhydrate de méthyle-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyI]-3 indolizine

Chlorhydrate d'éthyl-2 [(di-n-propyIamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate de n-propyl-2 [(dimé-thyl-

amino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate de n-propyl-2 [(diéthyl-amino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate de n-propyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate de n-propyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate de n-butyI-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

148-150

(acétone/acétate d'éthyle) 115-117

(acétone/acétate d'éthyle) 139-141

(acétone/acétate d'éthyle) 152-154

(acétone/acétate d'éthyle)

133,5-134,5

(acétone/acétate d'éthyle) 151-153

(acétone/acétate d'éthyle) 78-80

(acétate d'éthyle/éther) 139-141

(acétone/acétate d'éthyle)

Chlorhydrate de n-butyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate de n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate de n-propyl-2 [(morpho-lino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate d'éthyl-2 [(di-n-propylamino-2 éthoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate de méthyl-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine Chlorhydrate de méthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine

159-161

(acétate d'éthyle)

69,5-71

(acétate d'éthyle/éther) 158-160

(acétone/acétate d'éthyle)

158-161 (acétonitrile)

186-188 (acétone)

158-160 (acétone)

Chlorhydrate de méthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine Chlorhydrate d'éthyl-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine Chlorhydrate d'éthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine Chlorhydrate de n-propyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine

Chlorhydrate de n-propyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine

137-138 (acétone)

183-185 (isopropanol)

133,5-135 (acétone)

169-171 (acétonitrile)

134-136 (acétone)

154-156 (acétate d'éthyle)

55

h) Méthanesulfonate d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

1 Dans un ballon, on dissout 11,2 g (0,026 mole) d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine dans 250 ml d'isopropanol. A ce milieu réactionnel, on ajoute une solution de 3,4 g (0,025 mole) d'acide méthanesulfonique dans l'eau titrant 69,25%. On agite pendant 30 minutes et on évapore à sec.

On reprend dans 100 ml d'isopropanol le résidu ainsi obtenu et on évapore la solution. On effectue trois fois ces ()(l dernières opérations. Après cela, on ajoute au résidu 200 ml d'isopropyléther, on triture le mélange, on l'agite, on le décante et on ajoute, de nouveau, 200 ml d'isopropyléther. On aban-done le mélange pendant 12 heures et on obtient ainsi 13 g d'un solide mou que l'on cristallise dans 90 ml d'acétate d'éthyle par fl5 refroidissement de 0° à —5° C. On filtre alors les cristaux.

De cette manière, on obtient 6,5 g de méthanesulfonate d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine. P.F.: 51-53° C

617 697

12

Exemple 2

Oxalate acide d'éthyl-2 /(di-n-butylamino-2 éthoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine.

A une solution de 7,7 g (0,018 mole) d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-2 éthoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine base, préparée comme dans l'Exemple 1, dans 80 ml d'éther éthylique, on ajoute, à la température ambiante, 2,8 g (0,022 mole) d'acide oxalique dans 200 ml d'éther éthylique. On filtre l'oxalate acide qui a précipité, on le lave avec de l'éther éthylique et on le sèche.

De cette manière, on obtient 9,1 g d'oxalate acide d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-2 éthoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine après recristallisation dans un mélange benzène/dichloréthane. P.F.: 115,5-116,5° C

Suivant le procédé décrit précédemment, on a préparé les composés ci-dessous:

Point de fusion ° C

Composé

Oxalate acide d'éthyl-2 [(di-n- 117,5-119

propylamino-5 pentoxy)-4 benzoyl]-3 (benzène) indolizine

Oxalate acide d'éthyl-2 [(di-n- 115-116

butylamino-5 pentoxy)-4 benzoyl]-3 (benzène) indolizine

Oxalate acide monohydraté d'iso- 90-92

propyl-2 [(di-n-butylamino-3 (benzène) propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide d'éthyl-2 [(di-n- 138—139

propylamino-6 hexoxy)-4 benzoyl]-3 (benzène/

indolizine dichloréthane)

Oxalate acide d'éthyl-2 [(di-n- 114—115

propylamino-4 butoxy)-4 benzoyl]-3 (benzène) indolizine

Oxalate acide d'éthyl-2 [(di-n- 92-94

butylamino-4 butoxy)-4 benzoyl]-3 (benzène) indolizine

Oxalate acide de n-pentyl-2 [(di-n- 92-93

butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 (benzène) indolizine

Oxalate acide de n-pentyl-2 [(di-n- 97,5-99

propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 (benzène) indolizine

Oxalate acide de n-butyl-2 [(di-n- 143

propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 (benzène) indolizine

Oxalate acide monohydraté de n-butyl- 90-92

2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 di- (benzène)

methyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide d'éthyl-2 [(di-n- 95-96

butylamino-6 hexoxy)-4 benzoyl]-3 (benzène)

indolizine dans l'éther de pétrole (40-60° C), le produit ainsi obtenu.

De cette manière, on obtient 74,5 g d'acétyI-3n-propyl-2 indolizine, ce qui représente un rendement de 86,2%. P.F.: 71-72° C

- Suivant le procédé décrit ci-dessus mais au départ des produits approprié, on a préparé les composés ci-dessous:

Composé

m Acétyl-3 méthyl-2 indolizine Acétyl-3 éthyl-2 indolizine

Point de fusion ° C

80

Acétyl-3 isopropyl-2 indolizine

Acetyl-3 isopropyl-2 indolizine

60-62 (éther de pétrole 40-60°)

P.E.: 110-120° C (0,05 mm. Hg)

61-62 (éther de pétrole 4C 50 °)

b) Acétyl-3 n-propyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-! indolizine

Dans un ballon, on refroidit entre 0° C et 5° C, une solution de 50,3 g (0,25 mole) d'acétyl-3 n-propyl-2 indolizine dans 75 ml de dichloréthane. Par la suite, on ajoute, par portions, 66,5 g (0,5 mole) de chlorure d'aluminium. A cette suspension, on ajoute alors, sous agitation, une solution de 77,6 g (0,25 mole) de chlorure de tosyloxy-4 benzoyle dans 50 ml de dichlor-éthane puis on laisse retourner à la température ambiante. On maintient l'agitation durant 12 heures puis on hydrolyse avec un mélange de 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et 250 g de glace. On agite, à nouveau, pendant une heure puis on extrait le mélange avec du dichloréthane, on le lave avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau. On évapore le solvant sous vide et recristallise le résidu dans du méthanol.

De cette manière, on obtient 37 g d'acétyl-3 n-propyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-l indolizine, ce qui représente un rende-ment de 31,2%.

P.F.: 125-126° C

Suivant le procédé décrit ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-dessous:

Composé

Acétyl-3 méthyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-1 indolizine Acétyl-3 éthyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-l indolizine Acétyl-3 isopropyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-l indolizine Acétyl-3 n-butyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-l indolizine ' Acétyl-3 éthyl-2 (tosyloxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl)-! indolizine

Point de fusion ° C

150-153

(isopropanol)

126-127

(tétrachlorure de carbone)

158-160

(méthanol)

122-123

(tétrachlorure de carbone) 175-176

(tétrachlorure de carbone)

Exemple 3

Chlorhydrate de n-propyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-l indolizine a) Acetyl-3 n-propyl-2 indolizine Dans un ballon de 1 litre, on porte au reflux, pendant 7 heures, un mélange de 68,5 g (0,43 mole) de n-propyl-2 indolizine 404 ml d'anhydride acétique et 56,5 g d'acétate de sodium. Dès que la réaction est terminée on évapore sous vide l'excès d'anhydride acétique puis on ajoute de l'éthanol et de l'eau au résidu ainsi obtenu. On extrait le composé acétylé correspondant avec du dichloréthane et on lave la solution organique avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau. On évapore le solvant sous vide et on recristallise,

c) n-Propyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-! indolizine

Dans un ballon, on agite pendant 5 heures à la température ambiante une suspension de 30,5 g (0,064 mole) d'acétyl-3 n-propyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-l indolizine dans 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue la solution avec 500 ml d'eau et on sépare par décantation le produit qui a précipité. On le recristallise ensuite dans le méthanol.

De cette manière, on obtient 25,1 g de n-propyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-1 indolizine, ce qui représente un rendement de 90,3%.

P.F.: 95-97° C

on

Suivant le procédé décrit ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:

13

617 697

Composé Point de fusion

Méthyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-1 143-144

indolizine (méthanol)

Ethyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-1 112-113

indolizine (méthanol)

Isopropyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-1 121-123

indolizine (isopropanol)

n-Butyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-1 133-134

indolizine (isopropanol)

Ethyl-2 (tosyloxy-4 diméthyl-3,5 116—118

benzoyl)-1 indolizine (méthanol)

d) n-Propyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-! indolizine

Dans un ballon, on porte au reflux, sous agitation pendant 6 heures, une solution de 27 g (0,062 mole) de n-propyl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-1 indolizine, 10 g (0,25 mole) d'hydroxyde de sodium, 68 ml d'eau et 34 ml d'étanol. Dès que la réaction est terminée, on refroidit le mélange, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on filtre le produit ainsi obtenu que l'on recristallise dans le méthanol.

De cette manière, on obtient 14,4 g de n-propyl-2 (hydroxy-4 benzoyI)-l indolizine, ce qui représente un rendement de 83,2%.

P.F.: 210-214° C.

Suivant le procédé décrit ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-après:

mélange au reflux pendant 20 heures puis on le lave à l'eau. On évapore à sec la phase benzénique et on purifie le résidu obtenu par Chromatographie sur colonne sèche en utilisant la silice comme adsorbant et l'acétate d'éthyle comme solvant. On dis-■v sout dans l'éther éthylique anhydre la base ainsi purifiée puis on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther pour précipiter le chlorhydrate.

De cette manière, on obtient le chlorhydrate de n-propyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-l indolizine avec un m rendement de 28%.

P.F.: 126-129° C

Suivant le procédé décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-après:

Composé

Méthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-1 indolizine

Ethyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-1 indolizine

Isopropyi-2 (hydroxy-4 benzoyl)-1 indolizine n-Butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-1 indolizine

Ethyl-2 (hydroxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl)-! indolizine

Point de fusion ° C

197-200

(méthanol)

159-160

(dichloréthane)

157-159

(benzène)

186-187

(méthanol)

186-187

(méthanol)

Composé

Sesquioxalate d'éthyl-2 [(di-n-propyIamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-1 indolizine

Oxalate acide d'éthyl-2 [(di-n-butyIamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-1 indolizine

Oxalate acide d'éthyl-2 [(di-n-~-s butylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-l indolizine Oxalate acide d'éthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-! indolizine

Point de fusion ° C

99,5-104,5 (dichloréthane)

83-85

(dichloréthane/

benzène)

180

(acétonitrile)

134-135

(benzène/

dichloréthane)

4(1

e) n-Propyl-2 [(bromo-3propyl) oxy-4 benzoyl]-! indolizine

A une suspension de 20 g (0,071 mole) de n-propyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-1 indolizine dans 160 ml d'acétone anhydre, on ajoute 19,5 g (0,142 mole) de carbonate de potassium. 4 On agite le mélange pendant 30 minutes et on y ajoute, alors, 36 ml (0,355 mole) de dibromo-1,3 propane. On porte le milieu réactionnel au reflux pendant 6 heures après quoi on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend dans le chloroforme le résidu ainsi obtenu, on filtre les sels insolubles et on évapore la ; solution à sec. On purifie le résidu huileux obtenu par Chromatographie sur colonne sèche en utilisant la silice comme adsorbant et le chlorforme comme solvant.

De cette manière, on obtient la n-propyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-l indolizine sous forme brute. 5

Suivant le procédé décrit ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé le composé ci-après:

Exemple 4

Oxalate acide de phényl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl j-3 indolizine a) Phényl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine Dans un ballon contenant une solution de 6,5 g (0,044 mole) de phényl-2 indolizine dans 100 ml de dichloréthane, on ajoute, à température ordinaire, 12,4 g (0,04 mole) de chlorure de tosyloxy-4 benzoyle. On agite le mélange pendant 12 heures puis on le verse dans une solution à 10% de carbonate de sodium. On lave jusqu'à neutralité le produit qui a précipité et on le recristallise dans du tétrachlorure de carbone.

De cette manière, on obtient, la phényl-2 (tosyloxy-4 ben-zoyl)-3 indolizine avec un rendement de 51,3%.

P.F.: 177-178° C

Composé

Ethyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-! indolizine

Point de fusion ° C

87-88 (méthanol)

f) Chlorhydrate de n-propyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-l indolizine. ,l5

A une solution de 5 g (0,0125 mole) de n-propyl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-l indolizine dans 60 ml de benzène, on ajoute 5,1 ml (0,0375 mole) de di-n-propylamine. On porte le

Composé

(Fluoro-4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Chloro-4 phényl)-2 (tosyIoxy-4(ben-zoyl)-3 indolizine (Bromo-4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Méthoxy-4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Bromo-2 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Dichloro-3,4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Bromo-3 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyI)-3 indolizine (Chloro-3 méthyl-4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Méthyl-4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 indolizine

Point de fusion ° C 175

(isopropanol) 215-217 (dichloréthane) 210

(isopropanol)

181

(isopropanol)

195

(acétate d'éthyle) 191

(acétate d'éthyle) 131

179

(acétate d'éthyle) 176-179 (tétrachlorure de carbone)

617 697

14

b) Phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine

Dans un ballon, on reflue, pendant 12 heures, une suspension de 30,8 g (0,066 mole) de phényl-2 (tosylosy-4 benzoyl)-3 indolizine dans une solution de 11,2 g (0,28 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 204 ml de méthanol et 102 ml d'eau. Après cette opération, on refroidit le mélange et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à neutralité. On filtre alors le précipité formé.

De cette manière, on botient la phényl-2 (hydroxy-4 ben-zoyl)-3 indolizine avec un rendement de 85,2%.

P.F.: 179° C

Suivant le même procédé que celui décrit ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-dessous:

Composé

(Fluoro-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Chloro-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Bromo-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Méthoxy-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Bromo-2 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Dichloro-3,4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Bromo-3 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Chloro-4 méthyl-3 phényI)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine (Méthyl-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine

Point de fusion ° C 28

(dichloréthane) 249-250 (isopropanol)

253

(méthanol)

214

(dichloréthane) 198

(isopropanol)

207-209

(isopropanol)

108-110

(isopropanol)

183

(méthanol)

209-210

(benzène)

c) Oxalate acide de phényl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Dans un ballon, on agite pendant 30 minutes à température ' ordinaire, un mélange de 6,25 g (0,02 mole) de phényl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine, 5,7 g (0,04 mole) de carbonate de potassium et 100 ml de méthyl éthyl cétone. A ce milieu réactionnel, on ajoute, alors, 20 g (0,1 mole) de dibromo-1,3 propane et on porte le mélange au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux et on les lave sur le filtre avec de la méthyl éthyl cétone. On évapore le solvant sous vide, on triture le résidu avec un minimum d'isopropanol et on le purifie partiellement par Chromatographie sur colonne. De cette manière on obtient la phényl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 ' benzoyl]-3 indolizine sous forme brute.

A une solution de 2,6 g (0,006 mole) de phényl-2 [(bromo-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine, ainsi obtenue, dans 50 ml de toluène, on ajoute, à température ambiante, 4 g (0,031 mole) ; de N,N-di-n-butylamine. On porte le mélange au reflux pendant 20 heures puis on le lave avec de l'eau. On évapore à sec la phase toluénique ce qui fournit un résidu huileux que l'on purifie par Chromatographie d'élution (adsorbant à silice). On reprend dans l'éther anhydre la base ainsi purifiée à laquelle on , ajoute une solution éthérée d'acide oxalique. Le sel désiré précipité et on le recristallise dans le benzène.

De cette manière, on obtient l'oxalate acide de phényl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine avec un rendement de 64,4%.

P.F.: 92-93,5° C

Composé

Oxalate acide de phényl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 ^ indolizine Oxalate de phényl-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de phényl-2 [(diméthyl-amino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine " Oxalate acide de (fluoro-4 phényi)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (fluoro-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 s benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (fluoro-4 phényl)-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (fluoro-4 phényI)-2 " [(diméthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (chloro-4 phényI)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine 5 Oxalate acide de (chloro-4 phényI)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 11 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2 [(diméthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2 5 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine il

Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (bromo-4 pheiinyl)-2 5 [(diméthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (méthoxy-4 pheiinyl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine o Oxalate acide de (méthoxy-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (méthoxy-4 phényl)-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 5 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (méthoxy-4 phényl)-2 [(diméthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (bromo-2 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (bromo-2 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine ,5 Oxalate acide de (bromo-2 phényl)-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Oxalate acide de (bromo-2 phényl)-2

Point de fusion °C

170-171 (dichloréthane)

183

(isopropanol)

189

(isopropanol)

120

(isopropanol)

145

(isopropanol)

151

(méthanol)

175

(méthanol)

144-145 (isopropanol)

129-130 (isopropanol)

165-166 (méthanol)

186

(isopropanol)

139

(isopropanol)

133

(isopropanol)

159

(méthanol)

204

(méthanol)

143

(isopropanol)

121-123 (isopropanol)

158

(méthanol)

138

(méthanol)

100 157

(isopropanol) 149

(méthanol) 142

15

617 697

[(diméthylamino-3 propoxy)-4 (méthanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (dichloro-3,4 145-146

phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 (isopropanol) propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (dichloro-3,4 phényl)-2 144—145

[(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (dichloro-3,4 phényl)-2 187-188

[(diéthylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (dichloro-3,4 163-165

phényl)-2 [(diméthylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2 134

[(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2 135-136

[(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2 167-168

[(diéthylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol/

benzoyl]-3 indolizine méthanol)

Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2 182

[(diméthylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (chloro-3 méthyl-4 91 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol) benzoyI]-3 indolizine

Oxalate acide de (chloro-3 méthyl-4 phényl)- 150-151

2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (chloro-3 méthyl-4 171—172

phényl)-2 [(diéthylamino-3 propoxy)-4 (méthanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (chloro-3 méthyl-4 158-159

phényl)-2 [(diméthylamino-3 propoxy)-4 (méthanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (méthyl-4 phényl)-2 148-149

[(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (méthyl-4 phényl)-2 141-142

[(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 (isopropanol) benzoyl]-3 indolizine

Oxalate acide de (méthyl-4 phényl)-2 140-142

[(diéthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 (isopropanol) indolizine

Oxalate acide de (méthyl-4 phényI)-2 [(diméthylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine

162-165

(isopropanol/méthanol)

; Possibilité de formulation:

a) Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé une capsule contenant les ingrédients suivants:

Ingrédient m

Chlorhydrate d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Amidons t -< Silice colloïdale mg

100 99,5 0,5

200,0

b) Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé une solution injectable contenant les ingrédients suivants:

. Ingrédient

25

Chlorhydrate d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine Polysorbate 80 ,,, Alcool benzylique Eau jusque 3 ml mg

150 150 75

c) Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé un suppositoire contenant les ingrédients suivants:

4ii Ingrédient

Chlorhydrate d'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine •ts Mélange de mono- et di-glycérides d'acides saturés (C12 à Clg)

mg

100 1400 1500

C

Claims

617 697
< 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation au sein d'un solvant inerte, de préférence le benzène ou le toluène.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'indolizine de formule générale:

(I)

ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical mono-fluoro-, mono-chloro- ou mono-bromo-phényle, un radical di-fluoro-, di-chloro- ou di-bromophényle, un radical méthoxy-phényle ou un radical méthyl-phényle éventuellement substitué au niveau du noyau aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome et Rt et R2, qui sont différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement de formule:

dans laquelle Am a la même signification que précédémment, ce qui fournit le dérivé désiré d'indolizine que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide organique est l'acide oxalique ou méthanesulfonique et m l'acide inorganique est l'acide chlorhydrique.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense l'éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine avec la N,N-di-n-butylamine pour obtenir l'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 indolizine.

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5. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule IV obtenu en condensant, dans un milieu inerte, un sel de métal alcalin d'un dérivé d'indolizine correspondant à la formule:

\-0-(CH2)n-Am dans laquelle R3 et R4, qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Am représente un groupement diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, morpholino, piperidino, pyrrolidino ou méthyl-4 piperazino et n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé substitué de bromoalkoxy-benzoyl-indolizine de formule générale:

(II)

dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical mono-fluoro-, mono-chloro- ou mono- bromo-phényle, un radical difluoro-, di-chloro- ou di-bromo-phényle, un radical méthoxy-phényle ou un radical méthyl-phényle éventuellement substitué au niveau du noyau aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome et R5 et R6, qui sont différents, représentent hydrogène ou un radical benzoyle de formule:

(IV)

-OH

dans laquelle R a la même signification que précédemment et R7 et Rjj, qui sont différents, représentent hydrogène ou un radical benzoyle de formule générale:

dans laquelle R3 et R4, qui sont indentiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, avec un dibromoalkane de formule générale:

0

II

-G-

.-°-(Cn2)n-Br

Br-(ÇH2)„-Br dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus, ce qui fournit le dérivé désiré.
6. Application selon la revendication 5, caractérisée en ce i que le sel de métal alcalin est le sel de potassium ou de sodium.
7. Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que le milieu inerte est l'acétone ou la méthyl éthyl cétone.

dans laquelle R3, R4 et n ont la même signification que précédemment avec und amine secondaire de formule:

H-Am