FI61030B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat - Google Patents

Description

R5r71 ΓΒΐ mvKUULUTUsjULKAisu 6Ί0^Ο

tiOA LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT ° ' U 0 U

C ^ Patentti mySnnetty 10 05 1930 ^ v> ' (51) Kv.ik.fcci!^ c 07 D 471/04 SUOM I—FI NLAND (21) 770316 (22) H»k«mlipllvt — Ansöknlnfsdif 31 · 01.77 (23) Alkupllvt—Glltl(h«tadif 31.01.77 (41) Tullut |ulklMlul — BIMt offwKlif 20.08. 77 :*Τ'- l* r^i:tari,hali:tU> (44) NähUvilulpenon ja kuuL|ulkaiaun pm. —

Patent· och registeratyrclsan ' · Anrtku uttajd och wUkriftm pubikund 29-01.82 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikaui—B«glrd priority 19.02.76 10.08.76 Englanti-England(GB) 06680/76, 3331^/76 (71) Sanofi, U0, avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Jean Gubin, Bryssel, Gilbert Rosseels, Meise, Belgia-Belgien(BE) (lk) Oy Borenius & Co Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen-l- tai 3-bent soyyli -indolit s i inij ohdannai st en valmistamiseksi - Forfarande for framställning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-l- eller 3-benzoyl-indolizinderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen-l- tai 3-bentsoyyli-indolitsiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa haarautunutta tai suoraketjuis-ta alkyyliradikaalia, jossa on 1...5 hiiliatomia, fenyyliradikaalia, monofluori-, monokloori- tai monobromifenyyliradikaalia, difluori- , dikloori- tai dibromifenyyliradikaalia, metoksifenyyliradikaalia tai metyylifenyyliradikaalia, jonka fenyyliosa voi mahdollisesti olla subs-tioitu joko fluori-, kloori- tai bromiatomilla, ja jompikumpi substi-tuenteista ja Rg tarkoittaa vetyatomia ja toinen ryhmää, jonka kaava on R3 0 _I3 -C y~ 0-(CH2)n-Am 2 61030 jossa kaavassa R^ ja R^, jotka ovat samanlaiset, kumpikin tarkoittavat vetyatomia tai metyyliradikaalia, Am tarkoittaa dimetyyliamino-, di-etyyliamino-, di-n-propyyliamino-, di-n-butyyliamino- tai morfolino-ryhmää, ja n on kokonaisluku 2...6.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla indolitsiinijohdannaisilla on todettu olevan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat huomattavan arvokkaita sydämen määrättyjen patologisten tai muuten epänormaalien olotilojen hoidossa, varsinkin erilaista alkuperää olevan sydämen tiheälyöntisyyden hoidossa.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on myös todettu olevan ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat erittäin tehokkaita angina pektoris-taudin hoidossa.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet on myös todettu käyttökelpoisiksi sydämen erilaista alkuperää olevien rytmihäiriöiden hoidossa.

Keksinnön mukainen menetelmä tunnetaan siitä, että a) substituoitu bromialkoksibentsoyyli-indolitsiini- jonka yleinen kaava on

Ry -i-Rg (IV) jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja Ry ja Rg, jotka ovat erilaiset, tarkoittavat vetyä tai bentsoyyliradikaalia, jonka yleinen kaava on

Ro

0 .-L

-C —<f /- 0-(CH2)n- Br jossa kaavassa R^, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, kondensoidaan seuraavan kaavan mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa H - Am CV) 3 61030 sopivasti inertissä liuottimessa, jossa kaavassa Am tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, halutun indolitsiinijohdannaisen valmistamiseksi, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa tämän johdannaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodostamiseksi, tai b) kun n on 2 tai 3 seuraavan kaavan mukaisen sopivasti substituoidun indolitsiinijohdannaisen alkalimetallisuola * I | R (II) --h jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja Rg ja Rg, jotka ovat erilaiset, tarkoittavat vetyä tai seuraavan kaavan mukaista bentsoyyliradikaalia R3

-C ^>- OH

jossa kaavassa R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, kondensoidaan, sopivasti aproottisessa liuottimessa, seuraavan kaavan mukaisen alkyyliaminojohdannaisen Z_(CH2)n_Am (VI) tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa Z tarkoittaa halo-geeniatomia tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmää, ja Am tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, halutun indolitsiinijohdannaisen valmistamiseksi, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.

Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensoimalla sopivasti inertissä väliaineessa, esim. asetonissa tai metyylietyyliketonissa seuraavan yleisen kaavan mukaisen sopivasti substituoidun indolitsiinin alkalimetallisuolaa, sopivasti kalium- tai natriumsuolaa: 4 61030

Rc . I 5 ' I (II) R6 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), ja Rg ja Rg, jotka ovat erilaiset, tarkoittavat vetyä tai seuraavan kaavan mukaista bentso-yyliradikaalia: R3 -S./ y oh R4 jossa kaavassa Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), seuraavan yleisen kaavan mukaisen dibromialkaanin avulla

Br-(CH„) -Br (III) i n jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), seuraavan yleisen kaavan mukaisen substituoidun bromialkoksi-bentsoyyli-indolitsiinin muodostamiseksi: R7 (IV) \/-Lr8 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), ja jompikumpi substituenteista R^ ja Rg tarkoittaa vetyä ja toinen yleisen kaavan mukaista bentsoyyliradikaalia: R3 J 0-(CH2)n-Br jossa kaavassa Rg, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I).

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hydrolysoimalla emäksisessä väliaineessa seuraavan yleisen kaavan mukainen indolitsiini-j ohdannainen: ς 61030 o R9

R

I (VII) R1 0 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), ja jompikumpi substituenteista Rg ja R^Q tarkoittaa vetyä ja toinen yleisen kaavan mukaista 4-tosyylioksiradikaalia R3 o __I (VII A) -c R, jossa kaavassa Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I),ja Ts tarkoittaa t-tolueenisulfonyyliryhmää.

Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa soveltamalla kahta eri menetelmää niiden kemiallisesta rakenteesta riippuen, nimittäin a) kun Rg tarkoittaa kaavan (VII A) mukaista radikaalia ja R^ g tarkoittaa vetyä, saatetaan 3-asetyyli-2-R-indolitsiini, jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), reagoimaan alumiinikloridin ollessa läsnä seuraavan yleisen kaavan mukaisen bentsoyylikloridin kanssa, S /^Vot C1-C _/ s —f r4 jossa kaavassa Rg, R^ ja Ts tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan täten muodostunut kompleksi vastaavan diketonin saamiseksi,ja poistetaan tämän jälkeen selektiivisesti asetyyliryhmä konsentroidun kloori-vetyhapon avulla halutun kaavan (VII) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

Tämän menetelmän ovat selittäneet Rosseels ja kumpp. Eur. J. Med. Chem.

1 975, 1_0, 579. , b) siinä tapauksessa, että Rg tarkoittaa vetyä ja R^ g tarkoittaa kaavan (VII) A mukaista radikaalia, kondensoidaan kaavan (VIII) mukainen bentsoyylikloridijohdannainen aproottisessa väliaineessa 2-R-indolit-siinin kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet D.O. Holland ja J.M. C. Nayler, J. Chem. Soc. 1955, 1504.

6 61030

Kaavan (VIII) mukainen bentsoyylikloridijohdannainen, jossa kaavassa R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat vetyä, on tunnettu yhdiste, joka on esitetty julkaisussa J. Amer. Ghem. Soc., £8, 2543 (1956). Toiset kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet, nimittäin ne, joiden kaavassa ja kumpikin tarkoittavat metyyliä, voidaan valmistaa soveltamalla mainitussa julkaisussa selitettyä menetelmää.

Edellä mainittuja 3-asetyyli-2-R-indolitsiineja voidaan valmistaa saattamalla vastaavat 2-R-indolitsiinit reagoimaan etikkahappoanhydri-din kanssa natriumasetaatin ollessa läsnä ja soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet E.T. Borrows ja kumpp. J. Chem. Soc. 1946, 1069.

Edellä mainittujen 2-R-indolitsiinien joukossa 2-alkyyli-johdannaiset ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka ovat selittäneet joko Dainis ja kumpp. Austr. J. Chem. 1972, 25. 1025 tai Rosseels ja kumpp. Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 579. Niitä voidaan valmistaa 1-etoksikarbonyyli-metyyli-2-metyyli-pyridiinikloridista, kaavan R-000Na mukaisesta sopivasta natriumsuolasta ja kaavan (R-00)20 mukaisesta anhydridistä, jossa kaavassa R tarkoittaa kaavan (I) yhteydessä määriteltyä alkyyli-radikaalia.

2-aryyli-indolitsiineista ovat eräät tunnetut, koska Rosseels ja kumpp. ovat selittäneet ne edellä mainitussa julkaisussa Eur. J. Med. Chem. Muita tämän ryhmän yhdisteitä voidaan valmistaa soveltamalla ennestään tunnettuja menetelmiä. Niinpä voidaan kysymykseen tulevia 2-aryyli-indolitsiineja valmistaa saattamalla ensin reagoimaan keskenään 2-pikoliini ja 1-R-2-bromietanoni, minkä jälkeen näin saatu pikoliinijohdannainen syklisoidaan natriumvetykarbonaatin avulla.

Alkyyliaminoalkoksibentsoyyliketjun sisältävät heterosykliset yhdisteet tunnetaan ennestään hyödyllisinä sydämen patologisten häiriöiden hoidossa. Tässä yhteydessä voidaan viitata brittiläisiin patentteihin no 995.367 ja 1.357.3H, jotka koskevat vastaavasti dialkyyliaraino-alkoksibentsoyyli-bentsofuraaneja ja dialkyyliaminoalkoksibentsoyyli-bentsotiofeenejä. Näiden yhdisteiden tunnusmerkkinä on, että niiden molekyylissä on perus-heterosyklinen ydin, ja että heteroatomina on happi- tai rikkiatomi.

Edelleen on havaittu, että dialkyyliarainoalkyylibentsoyyliindoleilla ja -pyridiineillä ei ole mitään sellaisia farmakologisia ominaisuuksia, 7 61030 joiden ansiosta niitä voitaisiin käyttää sydämen vajaatoimintojen hoidossa. Niinpä on todettu yli 75 edellä mainitun kemiallisen rakenteen omaavalla indolijohdannaiselle suoritetuissa farmakologisissa kokeissa, että nämä johdannaiset olivat täysin tehottomia angina-pektoris-taudin hoidossa.

Voisi näin ollen näyttää siltä, että korvaamalla dialkyyliaminoalkoksi-bentsoyyli-bentsofuraanien tai -bentsotiofeenien bentsofuranyyli- tai bentsotienyyliosa yleisesti käytetyllä typpipitoisella heterosyklisellä radikaalilla, kuten indolilla tai pyridiinillä, ei voida millään tavoin saada muodostumaan sellaisia farmakologisia yhdisteitä, joita voitaisiin käyttää angina pektoris-taudin hoidossa.

Nyt on kuitenkin täysin yllätyksellisesti todettu, että korvaamalla dialkyyliaminoalkoksibentsoyyli-bentsofuraanien ja -bentsotiofeenien heterosyklinen osa typpipitoisella heterosyklillä, nimittäin indolit-siinilla, voidaan saada yhdisteitä, joilla on voimakkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan käyttää sydämen vajaatoimintojen hoidossa. Tämä havainto on sitäkin enemmän odottamaton, kun otetaan huomioon, että indolitsiiniosa on käytännöllisesti katsoen ennestään käyttämätön farmaseuttisella alalla. Ajatusta keksinnön mukaisten indolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi ei näin ollen voitu millään tavoin johtaa tekniikan nykytasosta yhtä vähän kuin niiden farmakologista tehokkuuttakaan.

Kuten edellä jo mainittiin, on keksinnön mukaisilla indolitsiini-johdannaisilla todettu olevan farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan käyttää sydämen sinus tiheälyöntisyyden, angina pektoris-taudin ja sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.

Sydämen sinus tiheälyöntisyys aiheutuu sydämen sen sinusaallon suurentuneesta rytmisyydestä, joka pääasiallisesti johtuu kiertäjäverisuoniston vähentyneestä jänteydestä tai sympaattikushermojen stimuloinnista. Tällaisia sydämen sinustiheälyöntisyystapauksia on todettu esim. kilpirauhasen liikatoiminnan ja sympaattikus-alijänteyden aiheuttamissa tilanteissa, joissa sydämen lyöntitaajuuden pienentäminen on erittäin toivottavaa potilaan terveyden kannalta.

On näin ollen ilmeistä, että yhdiste, joka kykenee tehokkaasti vastustamaan sydämen tiheälyöntisyyttä, muodostaa arvokkaan,lisäyksen 61030 θ niihin lääkeaineisiin, joita lääkärillä on käytettävissä sydämen patologisten tai muussa suhteessa epänormaalien tilojen hoidossa.

Niiden lääkkeiden joukossa, joita yleisesti käytetään sydämen tiheä-lyöntisyyden alentamiseksi, mainittakoon JB-reseptoreita salpaavat lääkkeet. Nämä vähentävät kuitenkin samalla hapen syöttöä sydänlihakseen ja vähentävät sydämen toimintakykyä, mikä todennäköisesti aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia, kuten sydämen vajaatoimintaa ja masennustiloja.

Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät sen sijaan alenna sydämen toimintaa, joten niillä ei ole mitään tällaisia haitallisia sivuvaikutuksia, joten ne tulevat muodostamaan huomattavan edistymisen verrattuna ko» β -salpaajiin.

Angina pektoris-taudin yhteydessä on havaittu, kuten on selittänyt R. Charlier julkaisussa Nouvelle Presse M^dicale, 1974, 3, ss. 2407... 2410, että angina pektoris-potilaan sydänsuonistolla on seuraavat vajavaisuudet: 1) angina pektoris-potilaan sydänlihas kuluttaa liian paljon happea angina pektoris-kohtauksen aikana, verrattuna normaaliin henkilöön, 2) veren virtaus sydänlihakseen on;,supistunut angina pektoris-potilaas-sa, verrattuna normaaliin henkilöön, 3) angina pektoris-kohtaus aiheutuu enemmän kuin 95% kaikissa tapauksissa sympatikus-hermoston liikastimuloinnista, 4) sydänlihaksen suorituskyky alenee lihaksen verenkiertotehtävän yhteydessä, joten sydämen antoteho supistuu sekä kohtauksen aikana että lepotilassa.

Edellä mainittujen kliinisten tietojen valossa on loogista vaatia, että angina pektorista vastustavan lääkkeen on kyettävä korjaamaan tai ainakin lieventämään kaikkia näitä angina pektoris-oireistolle tunnusomaisia sydämen verenkiertotehtävien häiriöitä.

On havaittu, että keksinnön mukaiset yhdisteet täyttävät nämä ehdot.

Tästä syystä nämä keksinnön mukaiset yhdisteet kuuluvat hyödyinsimpien lääkkeiden joukkoon angina pektoris-taudin vastustamiseksi ja angina pektoris-tilojen pitkäaikaista hoitoa varten.

61030 9

Niistä keksinnön mukaisista yhdisteistä, jotka ovat osoittaneet kaikkein korostetuimpia angina pektoris-tautia vastustavia ominaisuuksia, mainittakoon erikoisesti seuraava yhdiste: 2-etyyli-3-^~4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, esim. hydrokloridina tai metaanisulfonaattina. Tätä yhdistettä tullaan seuraavassa sanomaan "yhdisteeksi A".

Farmakologiset kokeet ovat osoittaneet, että tällä yhdisteellä A on täydellinen ryhmä ominaisuuksia, jotka ovat tarpeen angina pektoris-oireistolle tunnusomaisten neljän oleellisen vajaavaisuuden korjaamiseksi tai lieventämiseksi.

Näin ollen yhdiste A kykenee: - vähentämään sydänlihaksen hapenkulutusta, koska se samalla alentaa sydämen lyöntitaajuutta ja valtimoverenpainetta, - lisäämään verenvirtausta sydänlihakseen, - kohdistamaan anti-adrenergisiä vaikutuksia, joille on tunnusomaista sellaisten veridynaamisten häiriöiden osittainen estyminen, jotka häiriöt aiheutuvat oi - ja (¾ -reseptorien stimuloinnista, toisin sanoen liian suuresta verenpaineesta, sydämen tiheälyöntisyydestä ja sydänlihaksen hapentarpeiden suurenemisesta, - estämään sydämen toiminnan alenemista ja päinvastoin väliaikaisesti stimuloimaan sydämen toimintaa.

Niistä yhdisteistä, joita nykyään käytetään, ja joilla on angina pektoris-taudin vastustamiseen ja angina pektoris-tilojen pitkäaikaiseen hoitoon tarvittavat ominaisuudet, mainittakoon 2-n-butyyli-3-(3,5-dijodi-4- p-N-dietyyliaminoetoksi-bentsoyyli)-bentsofuraani, joka myös tunnetaan nimellä "amiodarone". Tämä yhdiste on epäilemättä arvokas angina pektoris-taudin hoidon alalla.

Yhdisteellä A ja "amiodaronella" suoritetut vertailevat kokeet ovat näyttäneet, että eräissä suhteissa voidaan yhdistettä A pitää ylivoimaisena amiodaroneen verrattuna, kun esim. on kysymys sydänlihaksen hapenkulutuksen pienentämisestä.

Kuten edellä mainittiin, on keksinnön mukaisilla yhdisteillä myös todettu olevan arvokkaita sydämen rytmihäiriöitä parantavia ominaisuuksia. Farmakologiset kokeet ovat osoittaneet, että nämä yhdisteet ίο 610 30 kykenevät tukahduttamaan tai estämään erilaisia kokeellisesti aiheutettuja rytmihäiriötyyppejä, joista esimerkkeinä mainittakoon a) monialkuiset virhepaikkaiset kammiosykäykset, jotka aiheutetaan ruiskuttamalla laskimonsisäisesti epinefriiniä tai bariumkloridia nukutettuun koiraan, h) kammioiden lisäsykäykset, joita esiintyy sen jälkeen, kun on sidottu nukutetun koiran etupuolinen kammioiden välinen sepelvaltimo, c) sydämen korvakkeen fibrillaatio, joka on aiheutettu nukutetussa koirassa antamalla asetyylikoliiniliuosta oikeanpuoleisen eteisen etuseinämään, d) kammioiden tiheälyöntisyys, joka on aiheutettu joko sijoittamalla akoniittinitraattia oleva kide nukutetun koiran oikeanpuoleisen kammion etuseinämään tai ruiskuttamalla laskimonsisäisesti suuri annos strofantiinia morfinoituun tai nukutettuun koiraan.

Sydämen rytmihäiriöitä vastustavana lääkkeenä yhdiste A muodostaa vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuola-na edullisimman yhdisteen tässä yhteydessä käytettäväksi.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisten kokeiden yhteydessä suoritettiin vertailevia kokeita yhdisteellä A ja amiodaronella, joka on hyvin tunnettu lääke sen sydämen rytmihäiriöitä vastustavien ominaisuuksien ansiosta.

Näiden kokeiden tulokset koirissa ovat osoittaneet, että yhdisteen A tehollinen annos rytmihäiriöiden hoidossa, ..jotka häiriöt on aiheutettu strofantiinilla, bariumkloridilla, akonitiininitraatilla, asetyyli-kolinilla tai sitomalla kammioiden välinen etupuolinen sepelvaltimo, oli 5...10 mg/kg laskimonsisäisesti annettuna, kun taas amiodaronen tehollinen annos oli 10 mg/kg.

Samalla tavoin oli kammioiden lisäsykäysten tapauksessa, joka oli aiheutettu koirissa epinefriinin avulla, yhdisteen A laskimonsisäisesti annettu tehollinen annos 2 mg/kg, kun taas amiodaronen tehollinen annos oli 3...5 mg/kg.

Seuraavassa esitetään niiden farmakologisten kokeiden tulokset, jotka suoritettiin tarkoituksella määrittää keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus sydämen harvalyöntisyyteen, angina pektoris-taudin vastustamiseen ja sydämen rytmihäiriöihin.

11 61030 I. Sydämen harvalyöntisyyteen vaikuttavat ominaisuudet Käyttämällä normaaleja, ennalta nilkutettuja koiria kokeiltiin sydämen harvalyöntisyyttä aiheuttavaa vaikutusta antamalla laskimonsisäisesti 10 mg/kg tutkittavaa yhdistettä, jolloin tästä aiheutuva sydämen sykäys-taajuuden aleneminen merkittiin prosentteina alkuperäisestä sykäys-taajuudesta. Tällä tavoin kokeiltiin seuraavia yhdisteitä, joita parhaiten käytettiin niiden hydrokbrideina tai oksalaatteina.

r^YV R? -*" 00 Vo-(OH2)n-Am

Annos: 10 mg/kg

Sydämen lyön- _?_", HR, n *_pieneneminen^ metyyli vety 3 di-n-propyyliamino 31 metyyli vety 3 di-n-butyyliamino 33 etyyli vety 3 di-n-propyyliainino 29 etyyli vety 3 di-n-butyyliamino 37 n-propyyli vety 3 dimetyyliamino 12 n-propyyli vety 3 dietyyliamino 35 n-propyyli vety 3 di-n-propyyliamino 28 n-propyyli vety 3 di-n-butyyliamino 34 isopropyyli vety 3 dimetyyliamino 20 n-butyyli vety 3 dietyyliaraino 27 n-butyyli vety 3 di-n-propyyliamino 32 n-butyyli vety 3 di-n-butyyliamino 28 n-pentyyli vety 3 di-n-propyyliamino 30 etyyli vety 2 di-n-propyyliamino 27 etyyli vety 5 di-n-propyyliamino 25 etyyli vety 5 di-n-butyyliamino 39 etyyli vety 6 di-n-propyyliamino 23 etyyli vety 4 di-n-propyyliamino 36 etyyli vety 4 di-n-butyyliamino 40 etyyli vety 2 di-n-butyyliamino 12 12 61 030 fenyyli vety 3 di-n-propyyliamino 35 fenyyli vety 3 di-n-butyyliamino 23 4-fluori-fenyyli vety 3 dimetyyliamino 15 4-fluori-fenyyli vety 3 dietyyliamino 33 4-metoksi-fenyyli vety 3 di-n-propyyliamino 27 4-bromi-fenyyli vety 3 dimetyyliamino 29 4-metoksi-fenyyli vety 3 dimetyyliamino 30 4-metoksi-fenyyli vety 3 di-n-butyyliamino 35 2-bromi-fenyyli vety 3 dimetyyliamino 35 3.4- cLikloori-f enyyli vety 3 di-n-propyyliamino 43 metyyli metyyli 3 dietyyliamino 23 metyyli metyyli 3 di-n-propyyliamino 18 metyyli metyyli 3 di-n-butyyliamino 30 etyyli metyyli 3 dietyyliamino 18 etyyli metyyli 3 di-n-propyyliamino 28 etyyli metyyli 3 di-n-butyyliamino 32 n-propyyli metyyli 3 di-n-propyyliamino 29 n-propyyli metyyli 3 di-n-butyyliamino 37 n-butyyli metyyli 3 di-n-propyyliamino 29

Annos: 8,8 mg/kg fenyyli vety 3 dietyyliamino 34

Annos: 8,2 mg/kg 4-kloori-fenyyli vety 3 di-n-butyyliamino 37

Annos: 6.7 mg/kg 4-kloori-fenyyli vety 3 dietyyliamino 34

Annos: 6,4 mg/kg 4-bromi-fenyyli vety 3 di-n-butyyliamino 24

Annos: 5 mg/kg etyyli vety 4 di-n-butyyliamino 35 fenyyli vety 3 dimetyyliamino 17 4-metoksi-fenyyli vety 3 di-n-propyyliamino 27 3.4- dikloori-fenyyli vety 3 dietyyliamino 27

Annos: 4*6 mg/kg 4-bromi-fenyyli vety 3 di-n-propyyliamino 29 15 61030

Annos: 4.1 mg/kg 4-kloori-fenyyli vety 3 di-n-propyyliamino 27

Annos: 2.5 mg/kg 4-fluori-fenyyli vety 3 di-n-butyyliamino 31 «5 00 -<ζ~~0-(CH2)n-Am R R4 *

Annos; 10 mg/kg

Sydämen lyönti-taajuuden piene- R_Rj ja R^_n_Am_neminen (%) etyyli vety 3 di-n-propyyliamino 19 etyyli vety 3 di-n-butyyliamino 30 n-propyyli vety 3 di-n-propyyliamino 29 n-butyyli vety 3 di-n-butyyliamino 12 etyyli metyyli 3 di-n-propyyliamino 20 etyyli metyyli 3 di-n-butyyliamino 25 II Angina pektoris-tautia vastustavat ominaisuudet 1. Ominaiset ja anti-adrenergiset ominaisuudet

Ensimmäinen neljän kokeen sarja suoritettiin, jonka perusteella jo voitiin valita ne yhdisteet, joita todennäköisesti voidaan menestyksellisesti käyttää sydämen patologisten tilojen, ja varsinkin angina pekto-riksen hoidossa. Näitä kokeita sanotaan seuraavassa kokeiksi A, B, C ja D. Kokeiden A ja B tarkoituksena oli määrittää tutkittavien yhdisteiden ominaisvaikutukset eläimen normaaliin sydämeen ja kokeiden C ja D tarkoituksena oli arvostaa näiden yhdisteiden anti-adrenergisia ominaisuuksia.

Koe A: Annos tutkittavaa yhdistettä annettiin laskimon sisäisesti „ 61030 14 normaalille koiralle sydämen sykintätaajuuden pienentämiseksi, öykintä-taajuuden pieneneminen merkittiin prosentteina alkuperäisestä sydämen sykintätaajuudesta.

Koe B; Tämän kokeen tarkoituksena oli määrittää valtimoverenpaineen pieneneminen, joka saavutettiin antamalla laskimonsisäisesti normaalille koiralle annos tutkittavaa yhdistettä. Valtimoverenpaineen pieneneminen merkittiin prosentteina alkuperäisestä paineesta.

Koe C: Tämän kokeen tarkoituksena oli määrittää prosenttiarvo, jolla tutkittavan yhdisteen annos pienensi isoprenaliinilla nopeutettua koiran sydämen sykintätaajuutta, kun tälle koiralle oli ennalta annettu laskimonsisäisesti 1 mg/kg atropiinisulfaattia. Merkittiin maksimiinsa nopeutetun sykintätaajuuden ja alkuperäisen sykintätaajuuden välinen erotus ja lausuttiin tämä prosentteina viimeksi mainitusta taajuudesta. Tästä prosenttimäärästä käytetään mukavuussyistä sanontaa X. Isoprena-liinin vaikutusten hävittyä annettiin laskimonsisäisesti annos kokeiltavaa yhdistettä. Tämän jälkeen eläimelle annettiin sama määrä isoprena-liinia kuin ennenkin, ja havaittiin, että sydämen sykintätaajuuden maksiminopeutuminen oli pienempi kuin aikaisemmin merkitty arvo. Merkittiin tämä uusi erotus ja muutettiin sen sykintätaajuuden prosentti-arvoksi, joka merkittiin muistiin ennen isoprenaliinin toista antoa. Viimeksi mainittua prosenttiarvoa sanotaan seuraavassa arvoksi Y.

Lopuksi Y vähennettiin X:stä ja tulos merkittiin X:n prosenttina.

Koe D: Tämän kokeen tarkoituksena oli määrittää tutkittavien yhdistei den kyky vähentää koirassa epinefriinin avulla suurennettua verenpainetta, kun tälle koiralle myös oli ennalta annettu laskimonsisäisesti 1 mg/kg suuruinen annos atropiinisulfaattia. Laskettiin saavutetun paineen pienenemisen prosenttiarvo sovellettaessa samaa menetelmää kuin kokeessa C.

Sdellä selitettyjen menetelmien avulla tutkittiin seuraavia keksinnön mukaisia yhdisteitä, sopivasti niiden hydroklorideja tai oksalaatteja, ja saadut tulokset on esitetty myös seuraavassa: 2-Etyyli-3-/4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli _/-indolitsiini (yhdiste A) 2-n-Propyyli-3-/*4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)-bentsoyyli /-indolit-siini (yhdiste B) 15 61030 2-n-Propyyli-3-/”4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolit-siini (yhdiste C) 2-n-Butyyli-3-^"'4-(3-di-n-propyyliarainopropoksi )-bentsoyyli_7-indolit-siini (yhdiste D) 2-n-Butyyli-3-/”4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7“indolit-siini (yhdiste E) 2-Etyyli-3-^”4-(4-di-n-propyyliaminobutoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini (yhdiste F) 2-Etyyli-3-/~4-(4-di-n-butyyliaminobutoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini (yhdiste G) 2-Etyyli-3-/-4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-3,5-dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiini (yhdiste H) 2-Etyyli-1-/“4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-3,5-dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiini (yhdiste I) 2-n-pentyyli-3-^~4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolit-siini (yhdiste J) 2-(4-kloori-fenyyli)-3-^”4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini (yhdiste K) 2-(4-bromi-fenyyli)-3-/“4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7- indolitsiini (yhdiste L) 2-(4-bromi-fenyyli)-3-^”4-(3-dietyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini (yhdiste M) 2-(4-fluori-fenyyli)-3-^”4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini (yhdiste N) 2-(2-bromi-fenyyli)-3-/-4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7- indolitsiini (yhdiste P) 2-(2-bromi-fenyyli)-3-^”4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini (yhdiste Q) 2-(2-bromi-fenyyli)-3-/~4-(3-dietyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini (yhdiste R) 2-(3,4-dikloori-fenyyli)-3-/”4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli/-indolitsiini (yhdiste S) 2- (3,4-dikloori-f enyyli )-3-/”4- (3-dime tyyliaminopropoksi )-bentsoyyli_7-indolitsiini (yhdiste T)

Yhdiste Annos

_(mg/kg) Koe A Koe B Koe 0 Koe D

A 10 40 20 50 50 B 10 40 20 50 50 C 10 35 20 40 50 16 61030 D 10 40 20 40 40 E 10 40 20 40 50 F 10 40 20 40 40 G 5 40 20 40 50 H 10 30 20 40 40 I 10 30 20 40 40 J 5 30 20 40 50 K 4.1 30 20 40 30 L 2 35 20 30 30 M 10 40 20 15 50 N 10 20 20 40 50 P 10 30 20 50 50 Q 2.5 40 20 50 15 R 5 35 20 50 50 S 10 40 20 50 50 T 10 25 20 15 15

Muita kokeita suoritettiin yhdisteellä A vertailuna amiodaroneen.

Näitä kokeita suoritettaessa sekä yhdistettä A että amiodaronea annettiin laskimonsisäisesti 10 mg/kg suuruisena annoksena. Molemmissa tapauksissa käytettiin hydrokloridisuolan 5% vesiliuosta, ja ruiskeen antamiseen kului 2 minuuttia.

2. Vaikutus sydänlihaksen hapenkulutukseen Tämä ominaisuus mitattiin soveltamalla "kaksoistuloksi" tunnettua välillistä menetelmää. Tämä "kaksoistulo" saadaan kertomalla järjestelmän systolinen keski-valtimoverenpaine sydämen sykintöjen lukumäärällä minuutissa. Tämä antaa indeksi sydänlihaksen kuluttamasta koko happi-määrästä yhden minuutin pituisen jakson aikana. Koska tämä indeksi edustaa sydämen lihaksen hapenkulutuksen täsmällistä arvoa, osoittaa tämän "kaksoistulon" mahdollinen pieneneminen sydänlihaksen hapenkulutuksen vastaavaa alenemista.

Tämän mittausmenetelmän paikkansapitävyyttä ovat tutkineet Monroe (Circul. Res., 14, 294 (1964) ), Kitamura ja kumpp. (Circulation, 42, 173 (1970))ja Robinson (Circulation, 35, 1073 (1967) ). Koe suoritettiin koirilla, jotka oli ennalta nukutettu antamalla niille laskimonsisäisesti 30 mg/kg suuruinen annos pentobarbitaalia ja sijoittamalla 61030 17 niihin henkiputkikanyyli. Tarpeellisten parametrien mittaamiseksi käytetyn menetelmän ovat selittäneet R. Charlier ja J Bauthier, Arzneiraittel-Eorschung "Drug Research", 23., no 19, 1305... 1311 (1973).

Tässä erikoiskokeessa saavutetut tulokset osoittivat, että yhdisteellä A on korostetusti ylivoimainen vaikutus sydänlihaksen hapenkulutuksen pienentäjänä, verrattuna amiodaroneen. Vertailutulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:

Hapen kulutus

Mittausväliajat_Yhdiste A_Amiodarone_

Ennen yhdisteen antamista 100 100 2,5 min. antamisen jälkeen 32,5 80,9 5 » » " 40,3 79,1 10 " " » 53,3 81,7 15 " » « 56,6 79,7 20 " " » 59,2 79,6 25 » " " 60,6 80,4 30 " " » 61,7 80,2 35 " " " 62,8 79,6 40 » " " 63,6 79,6 45 " " " 64,8 79,6 50 " " » 66,1 80,9 55 " " " 66,9 80,0 60 " " » 67,7 79,1 3. Vaikutus verivirtaan, joka menee sydänlihakseen Tämä koe suoritettiin tarkoituksella määrittää yhdisteen A ja amioda-ronen kyky suurentaa verenvirtausta sydänlihakseen ja täten lisätä hapensyöttöä tähän lihakseen. Koe suoritettiin soveltamalla menetelmää, jonka R. Charlier ja J. Bauthier ovat selittäneet edellä mainitussa julkaisussa Arzneimittel-Eorschung. "Drug-Research".

Koe suoritettiin koirilla, joille annettiin tutkittavaa yhdistettä laskimonsisäisesti 10 mg/kg suuruisena annoksena. Todettiin, että yhdisteen A vaikutus oli paljon suurempi kuin amiodaronen vaikutus minuutin kuluttua antamisesta, jolloin sydänlihakseen menevän veri- 18 61 030 virran suureneminen oli yhdisteen A kohdalla 123% ja amiodaronen kohdalla 36%.

4. Sydämen toimintaa alentava vaikutus

Koirilla suoritetut kokeet osoittivat, että 90 sekuntia sen jälkeen, lain laskimonsisäisenä ruiskeena oli annettu 10 mg/kg suuruinen annos yhdistettä A, suureni sydämen ulostuloteho 74%, kun taas sameilla amiodaronen annoksella samoissa olosuhteissa sydämen ulostulo lisääntyi ainoastaan 25%.

Systolisen ulostulon suhteen merkittiin 160% suureneminen 90 sekuntia sen jälkeen, kun laskimonsisäisesti oli annettu 10 mg/kg suuruinen annos yhdistettä A, kun taas amiodaronen samalla annoksella samoissa olosuhteissa systolinen ulostulo lisääntyi ainoastaan 48%. Nämä tulokset osoittavat, että yhtä vähän yhdisteellä A kuin amiodaroneHakaan ei ole mitään sydämen toimintaa alentavia ominaisuuksia, ja että yhdiste A on jopa ylivoimainen amiodaroneen verrattuna, kun on kysymys sydämen toiminnan tehostamisesta ja systolisen ulostulon lisääntymisestä.

III. Rytmihäiriöitä vastustavat ominaisuudet

Yhdisteen A rytmihäiriöitä vastustavia ominaisuuksia kokeiltiin soveltamalla erilaisia menetelmiä.

Näissä kokeissa käytettiin rytmihäiriöitä aiheuttavina aineina "barium-kloridia, nor-epinefriiniä, strofantiinia ja asetyylikoliinia. Aiheutettiin kammioiden lisälyöntejä nukutetussa koirassa ruiskuttamalla laskimonsisäisesti 5 mg/kg suuruisia hariumkloridiannoksia ja soveltamalla menetelmää, jonka on selittänyt van Dongen (Arch. Int. Pharma-codyn, 1936, £3., 80...88).

Yhdeksänkymmentä sekuntia tämän ruiskeen päättymisen jälkeen annettiin yhdistettä A laskimonsisäisenä 5 mg/kg suuruisena annoksena 60 sekunnin kuluttua. Havaittiin, että ruiskeen päättyessä rytmi jälleen oli normaali ja pysyi tällaisena vähintään 3 tuntia. Huomattava paraneminen havaittiin myös sen jälkeen, kun oli ruiskutettu niinkin pieni kuin 2,5 mg/kg suuruinen annos yhdistettä A.

Vertailukoe amiodaronea käyttäen osoitti, että sinus-rytmi n$rö s palautui 61030 19 sen jälkeen, kun oli ruiskutettu 10 mg/kg tätä yhdistettä. Vaikutus hävisi kuitenkin 4 minuutin kuluttua.

Samanlainen koe suoritettiin myös käyttämällä bariumkloridin asemesta 0,01 mg/kg nor-epinefriiniä. Tämä annos aiheutti kammion lisäsykäyk-siä 3 minuutin aikana. Kun rytmi itsestään palautui normaaliksi, annettiin 30 sekunnin kuluessa laskimonsisäisesti ruiskeena 2 mg/kg suuruinen annos yhdistettä A. Tämän jälkeen annettiin samansuuruinen nor-epinefriiniannos 10, 20, 30 ja 60 minuuttia yhdisteen A jälkeen. Yhdisteen A suojavaikutus oli täydellinen, koska nor-epinefriini ei enää vaikuttanut sinus-rytmiin.

Sama koe suoritettiin käyttämällä 0,005 mg/kg nor-epinefriiniä ja 2 mg/kg amiodaronea. Kymmenen minuuttia amiodaronen ruiskuttamisen jälkeen annettiin toinen 0,005 mg/kg suuruinen annos nor-epinefriiniä. Rytmi, joka ennen toista nor-epinefriiniruisketta oli normaali, joutui jälleen epätasapainoon 45 sekuntia tämän toisen ruiskeen jälkeen.

Sydänrytmin palattua normaaliksi annettiin lisäannoksena 5 mg/kg amiodaronea, ja 10 minuuttia myöhemmin ruiskutettiin vielä annos nor-epinefriiniä. Tämä viimeksi mainittu annos ei vaikuttanut rytmiin 10 havaintominuutin aikana.

Kammioiden tiheälyöntisyyttä aiheutettiin myös ruiskuttamalla laskimonsisäisesti 0,1 mg/kg suuruinen annos strofantiinia nukuttamattomaan koiraan, jota oli aikaisemmin käsitelty 5 mg/kg suuruisella ihonalaisesti annetulla morfiiniannoksella soveltamalla menetelmää, jonka on esittänyt Harris (Circulation, 1954, % 82).

Tässä kokeessa kammioiden tiheälyöntisyys tukahdutettiin ruiskuttamalla laskimonsisäisesti 5 mg/kg suuruinen annos yhdistettä A, jolloin sinus-rytmi palautui 12 minuuttia sen jälkeen, kun tämä ruiskutus oli päättynyt, ja rytmi säilyi yli 4 tuntia.

Nukutetussa koirassa aiheutettu sydänkorvakkeen fibrillaatio sijoittamalla asetyyliköliinin 5% liuosta oikeanpuoleisen eteisen etuseinämään, suoritettiin myös soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Scherf ja kumpp. Proc. Soc. Exp. Biol. ja Med., 1950 a, 22» 650. Laskimon-sisäisenä ruiskeena 2 minuutin kuluessa annettu 10 mg/kg suuruinen annos yhdistettä A palautti sinus-rytmin 6 minuutin kuluttua, ja tämä 20 61 0 3 0 rytmi pysyi muuttumattomana vähintään 20 minuuttia siinäkin tapauksessa, että annettiin asetyylikoliinia vielä kaksi kertaa 15... 17 minuuttia yhdisteen A ruiskuttamisen jälkeen.

Suoritettaessa samanlainen koe mutta käyttämällä 10 mg/kg amiodaronea, ei normaali rytmi palautunut ennen kuin 8 minuutin kuluttua ruiskeesta.

Kaikki nämä tulokset osoittavat yhdessä, että yhdistettä A voidaan pitää ylivoimaisena rytmihäiriöiden vastustamislääkkeenä amiodaroneen verrattuna.

IV. Myrkyllisyys

Verrattiin sekä yhdisteen A että amiodaronen niitä annoksia, jotka vastustivat rytmihäiriöitä ja aiheuttivat rytmihäiriöitä.

Todettiin, että yhdisteen A rytmihäiriöitä aiheuttava annos oli laskimonsisäisesti koirissa 65 mg/kg, kun taas amiodaronen annos oli 83 mg/ kg. Yhdiste A on kuitenkin ylivoimainen amiodaroneen verrattuna, kun otetaan huomioon rytmihäiriöitä vastustavien ja rytmihäiriöitä aiheuttavien annosten välinen varmuusmarginaali.

Yhdisteen A annos, joka vaikuttaa koirissa epinefriinin avulla aiheutettuihin kammioiden lisäsykäyksiin, on laskimonsisäisesti itse asiassa 2 mg/kg, kun taas amiodaronen keskiannos tässä tapauksessa on 4 mg/kg.

Verrattaessa toisiinsa molempien yhdisteiden rytmihäiriöitä vastustavia ja rytmihäiriöitä aiheuttavia annoksia havaitaan, että yhdisteen A kohdalla on rytmihäiriöitä aiheuttava annos 31 kertaa suurempi kuin rytmihäiriöitä vastustava annos, kun taas amiodaronen rytmihäiriöitä aiheuttava annos on vain 20,7 kertaa suurempi kuin keskimääräinen rytmihäiriöitä vastustava annos.

Tarkastettaessa yhdisteen A keskimääräistä rytmihäiriöitä vastustavaa annosta sellaisen rytmihäiriön vastustamiseksi, joka on aiheutettu strofantiinin, hariumkloridin, akonitiininitraatin, asetyyliksiinin avulla, tai sitomalla kammioiden välinen etusepelvaltimo-, nimittäin 7,5 mg/kg laskimonsisäisesti koitissa, nähdään, että rytmihäiriöitä aiheuttava annos on 8,4 kertaa suurempi, kun taas amiodaronen rytmihäiriöitä aiheuttava annos on 8,3 kertaa suurempi kuin rytmihäiriöitä vastustava annos, toisin sanoen 10 mg/kg.

61030 21 Lääkekäyttöä varten keksinnön mukaisia yhdisteitä normaalisti annetaan farmaseuttisena tai eläinlääkinnällisenä seoksena, joka voi olla annosyksikkömuodossa, joka soveltuu haluttuun antotapaan.

Täten farmaseuttinen tai eläinlääkinnällinen seos voi olla annos-yksikkömuodossa, joka soveltuu suun kautta annettavaksi, jolloin voidaan käyttää esim. päällystettyä tai päällystämätöntä tablettia, kova- tai pehmeägelatiinikapselia, pakattua jauhetta, suspensiota tai siirappia. Seos voidaan vaihtoehtoisesti muotoilla peräpuikoksi peräaukon kautta annettavaksi tai liuokseksi tai suspensioksi vatsaontelon-sisäisesti annettavaksi.

Yksikköannosmuodossa seos voi sisältää esim. 15...50 paino-% aktiivista komponenttia yksikköannosta kohden suun kautta annettaessa, 3...15% aktiivista komponenttia yksikköannosta kohden peräaukon kautta annettaessa ja 3...5% aktiivista komponenttia yksikköannosta kohden vatsa-ontelonsisäisesti annettaessa.

Riippumatta seoksen muodosta valmistetaan keksinnön mukaisia farmaseuttisia tai eläinlääkinnällisiä seoksia normaalisti liittämällä vähintään yksi kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola sopivaan farmaseuttiseen kantimeen tai laimentimeen, jolloin voidaan käyttää yhtä tai useampaa seuraavista aineista; esim. maitosokeria, tärkkelyksiä, talkkia, magnesiumstea-raattia, polyvinyylipyrrolidonia, algiinihappoa, kolloidista piidioksidia, tislattua vettä, bentsyylialkoholeja tai makuaineita.

Parhaan mahdollisen resorption saavuttamiseksi hoidettavassa kohteessa annetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, niitä suun kautta käytettäessä, sopivasti yhdessä aineen kanssa, joka kykenee muuntamaan mahanesteiden erittymistasoa, esim. stimuloimaan näitä erittymisiä ja/tai laimentamaan mahalaukun happamuutta. Tällaisena aineena voi olla esim. ruoka, kuten rasvainen liha, hiilihydraatit tai jopa itsestään emulgoituvat öljyt tai rasvat, joilla on vesiliukoisia ja rasvaliukoisia ominaisuuksia, lukuunottamatta niitä aineita, joiden joko rasvaliukoinen tai vesiliukoinen ominaisuus on toista huomattavasti suurempi. Tässä tapauksessa soveltuvina itsestään emulgoituvina öljyinä mainittakoon polyoksi-etyleeni-öljydiglyseridit.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä; 22 61 030

Esimerkki 1 2-etyyli-3-/”4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini 3a sen suolat a) 1-etoksikarbonyylimetyyli-2-metyyli-pyridiinikloridi

Keitettiin 4 litran pullossa 20 tuntia palautustislausta soveltaen seosta, jossa oli 272 g (4 moolia) 2-pikoliinia ja 493,2 g (4 moolia) etyyliklooriasetaattia 2 l:ssa isopropanolia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jauhettiin asetonissa ja pantiin jääkaappiin, minkä jälkeen se imusuodatettiin ja kuivattiin.

Täten saatiin 662 g 1-etoksikarbonyylimetyyli-2-metyyli-pyridiini-kloridia, mikä vastaa 76,5% tuotosta. Sp= 120...121 °C.

b) 2-etyyli-indolitsiini

Keitettiin 20 litran pullossa 20 tuntia palautustislausta soveltaen seosta, jossa oli 1620 g (7,5 moolia) 1-etoksikarbonyylimetyyli-2-metyyli-pyridiinikloridia, 10 1 (7,5 moolia) propionihappoanhydridiä ja 1850 g (22,5 moolia) vedetöntä natriumasetaattia. Reaktion päätyttyä ylimääräinen anhydridi poistettiin alipaineessa tislaamalla, ja jäännös otettiin 7,5 l:aan vettä. Liuos neutraloitiin natriumkarbonaatin avulla, uutettiin bentseenillä ja pestiin vedellä.

Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä keitettiin palautustislausta soveltaen 2 tuntia 3 l:ssa konsentroitua kloorivetyhappoa. Seos jäähdytettiin ja neutraloitiin natriumhydroksidin 30% vesiliuoksen avulla.

Täten saatu tuote imusodatettiin 10 °0:ssa. Tuotteen kuivattua se tislattiin 126...128 °C:ssa ja 15 mm Hg paineessa.

Tällä tavoin saatiin 828 g 2-etyyli-indolitsiinia, mikä vastaa 76,2% tuotosta. Sp = 42...44 °C.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 25 61 0 3 0

Yhdiste Kiehumapiste °C

130 2-metyyli-indolitsiini (15 mm Hg)

Sp. 61...62 °C

2-n-propyyli-indolitsiini 143...150 (15 mm Hg) 2-isopropyyli-indolitsiini 136...138 (15 mm Hg)

Sp. 46...47 °C

2-n-butyyli-indolitsiini 77... 90 (0.001 mm Hg) 2-n-pentyyli-indolitsiini 90...93 (0,01 mm Hg) c) 2-etyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)-indolitsiini 4 litran pulloon, jossa oli liuos, jossa oli 411 g (2,83 moolia) 2-etyyli-indolitsiinia 250 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 965 g (3,11 moolia) 4-tosyylioksi-bentsoyylikloridia tai 4-p-tolueenisulfonyyli-bentsoyylikloridia 15...20 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 12 tuntia, minkä jälkeen se kaadettiin liuokseen, jossa oli 5600 g kaliumkarbonaattia 8000 mlissa vettä.

Seosta sekoitettiin tunnin ajan, minkä jälkeen muodostunut sakka imu-suodatettiin, jolloin saatiin halutun yhdisteen ensimmäinen fraktio.

Bentseenifaasi erotettiin dekantoimalla, pestiin vedellä neutraaliksi, ja liuotin haihdutettiin. Täten saatiin toinen fraktio haluttua tuotetta.

Täten saatiin, kaikkiaan 1050 g 2-etyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)-indolitsiinia, mikä edustaa 88% tuotosta. Sp. 165 °C.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:

Yhdiste Sulamispiste 2-metyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 171...172 indolitsiini (bentseeni) 2-n-propyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 112...114 indolitsiini (etanoli) 61030 u 2-isopropyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 146...147 indolitsiini (isopropanoli) 2-n-butyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 94...95 indolitsiini (etanoli/vesi) 2-n-pentyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 95...96 indolitsiini (metanoli) 2-metyyli-3-(4-tosyylioksi-3,5-dimetyyli- 184...186 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) 2-etyyli-3-(4-tosyylioksi-3,5-dimetyyli- 87...88 bentsoyyli)-indolitsiini (metanoli) 2-n-propyyli-3-(4-tosyylioksi-3,5-dimetyyli- öljy, käytetään raakana bentsoyyli)-indolitsiini 2-isopropyyli-3-(4-tosyylioksi-3,5-dimetyyli- 136...137 bentsoyyli)-indolitsiini (isopropanoli) 2-n-butyyli-3-(4-tosyylioksi-3,5-dimetyyli- öljy, käytetään raakana bentsoyyli)-indolitsiini d) 2-etyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini 20 litran pullossa liuotettiin suspensio, jossa oli 1050 g (2,5 moolia) 2-etyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä liuoksessa, jossa oli 420 g (10,5 moolia) natriumhydroksidia, seokseen, jossa oli 8 1 etanolia ja 4 1 vettä, ja keitettiin 6 tuntia palautustislausta soveltaen. Reaktion päätyttyä seos jäähdytettiin, laimennettiin 2,5 lilla vettä, neutraloitiin kloorivetyhapon avulla ja annettiin halutun tuotteen kiteytyä, jolloin samalla sekoitettiin. Tämän jälkeen tuote imu-suodatettiin ja kuivattiin alipaineessa kuivauskaapissa, jonka lämpötila pysytettiin 70 °C:ssa.

Tällä tavoin saatiin 560 g 2-etyyli-3-(4-hydroksi~bentsoyyli)-indolit-siiniä, mikä edustaa 84,5% tuotosta. Sp. = 179...180 °G.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:

Yhdiste Sulamispiste °C

2-metyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)- 209...210 indolitsiini (2/1 etanoli/vesi) 2-n-propyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)- 153...155 indolitsiini (metanoli) 61030 25 2-isopropyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)- 162...163,5 indolitsiini (metanoli/etanoli) 2-n-butyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)- 142...143 indolitsiini (etanoli/vesi) 2-n-pentyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)- 125...126 indolitsiini (hiilitetrakloridi) 2-metyyli-3-(4-hydroksi-3,5-dimetyyli- 219 bentsoyyli)-indolitsiini (metanoli) 2-etyyli-3-(4-hydroksi-3,5-dimetyyli- 165...167 bentsoyyli)-indolitsiini (hiilitetraklorik) 2-n-propyyli-3-(4-hydroksi-3,5-dimetyyli- 167...169 bentsoyyli)-indolitsiini (isopropanoli) 2-isopropyyli-3-(4-hydroksi-3,5-dimetyyli- 184...185 bentsoyyli)-indolitsiini (isopropanoli) 2-n-butyyli-3-(4-hydroksi-3,5-dimetyyli- 167...168 bentsoyyli)-indolitsiini (isopropanoli) e) 2-etyyli-3-/”4-(3-bromipropyyli)-oksi-bentsoyyli_7-indolitsiini

Sekoilettiin 2 litran pullossa 30 minuuttia seosta, jossa oli 98,5 g (0,37 moolia) 2-etyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä, 103,5 g (0,74 moolia) kaliumkarbonaattia ja 770 ml asetonia. Tähän reaktio-seokseen lisättiin 370 g (1,85 moolia) 1,3-dibromi-propaania, ja seosta keitettiin 6 tuntia palautustislausta soveltaen.

Reaktioseoksen jäähdyttyä mineraalisuolat erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Asetoni haihdutettiin, ja jäännös lisättiin 700 ml: aan petrolieetteriä (40...60 °C). Osa jäännöksestä kiteytyi, kun taas toinen osa muodosti heikosti liukoisen öljyn. Täten saatiin ensimmäinen 18,6 g suuruinen fraktio haluttua tuotetta kiteisenä. Sp « 70...71 °C. liukenematon öljy kiteytettiin sitten uudelleen 350 mljsta metano-lia, jolloin saatiin toinen fraktio, joka edusti 92,1 g haluttua tuotetta. Sp = 68...70 °C.

Tällä tavalla saatiin 2-etyyli-3-/~4-(3-bromiprppyyli)-oksi-bentso-yyli_7-indolitsiiniä, kokonaistuotos 77,6%,

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä: 61030 26

Yhdiste Sulamispiste °C

2-metyyli-3-/”4-(3-bromi-propyyli)-oksi- 104...105 bentsoyyli-indolitsiini (bentseeni/petrolieetteri 50...75 °) 2-etyyli-3-^“4-(2-bromi-etyyli )-oksi- 77.. .78 bentsoyyli_7-indolitsiini (petrolieetteri 40...60°) 2-etyyli-3-/”4-(4-bromi-butyyli)-oksi- 68...69 bentsoyyli_7-indolitsiini (metanoli) 2-etyyli-3-/"’4-(5-brorai-pentyyli)-oksi- öljy, käytetään raakana bentsoyyli_7-ihdolitsiini 2-etyyli-3-^‘"4-(6-bromi-heksyyli)-oksi- öljy, käytetään raakana bentsoyyli_7-indolitsiini 2-n-propyyli-3-^“4-(3-bromi-propyyli)-oksi- 71...72 bentsoyyli_7-indolitsiini (petrolieetteri 50...75°) 2-isopropyyli-3-^“4-(3-bromi-propyyli)- öljy, käytetään raakana oksi-bentsoyyli_7-indolitsiini 2-n-butyyli-3-^_4-(3-bromi-propyyli)-oksi- 76...77 bentsoyyli_7-indolitsiini (petrolieetteri 50...75°) 2-n-pentyyli-3-^~4-(3-bromi-propyyli)-oksi- öljy, käytetään raakana bentsoyyli_7-iadolitsiini 2-metyyli-3-/“4-(3-bromi-propyyli)-oksi- 108 3.5- dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiini (sykloheksaani) 2-etyyli-3-^-4-(3-bromi-propyyli)-oksi- 69...72 3.5- dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiini (etanoli) 2-n-propyyli-3-^“4-(3-bromi-propyyli)-oksi- 65,5...68 3.5- dimetyyli-bentsoyyli_7-iDdolitsiini (etanoli) 2-Isopropyy 11-3-^4-(3-bromi-propyyli )-oksi- öljy, käytetään raakana 3.5- dimetyyli-bentsoyyli_7-iBdolitsilni 2-n-butyyli-3-/~4-(3-bromi-propyyli)-oksi- 3.5- dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiini öljy, käytetään raakana f) 2-etyyli-3~7_4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli 7-indolitsiini

Keitettiin 3 litran pullossa 3 tuntia liuosta, jossa oli 159 g (0,41 moolia) 2-etyyli-3-^"4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli_7-indolitsii-niä, 159 g (1,23 moolia) N,N-di-n-butyyliamiinia ja 1650 ml bentseeniä. Reaktion päätyttyä reaktioseoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen se pestiin vedellä ja liuotin poistettiin haihduttamalla.

61030 27 Tällä tavoin saatiin 2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7“indolitsiinia vapaana emäksenä.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää valmistettiin seuraavaa yhdistettä:

Yhdiste Puhtaan yhdisteen sulamis

piste °C

2-isopropyyli-3-/”4-(3-dimetyyliamino- 78...79 propoksi )-bentsoyyli_7~ii1dolitsiini (isopropyylieetteri) g) 2-etyyli-3-/~4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyll_7-indolitsiini-hydrokloridi

Edellä selitetyllä tavalla saatu raaka emäs puhdistettiin saattamalla se reagoimaan oksaalihapon kanssa oksalaatiksi, joka sitten kiteytettiin uudelleen bentseenistä. Tämän jälkeen emäs eristettiin suolastaan ja liuos liuotettiin di-isopropyylieetteriin, ja hydrokloridi muodostettiin lisäämällä kloorivetyhapon di-isopropyylieetteriliuosta.

Tällä tavoin saatiin 34 g 2-etyyli-3-/”4- (3-di-n-butyyliaminopropoksi )-bentsoyyli_7-indolitsiini-hydrokloridia sen jälkeen, kun oli kiteytetty uudelleen asetonista, mikä edustaa 58,5% tuotosta. Sp. 112,5...113,5 °C,

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:

Yhdiste Sulamispiste °C

2-metyyli-3-^""4-(3-di-n-propyyliamino- 148...150 propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinihydro- (asetoni/etyyliasetaatti) kloridi 2-metyyli-3-/“4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)- 115...117 bentsoyyli_7-indolitsiinihydrokloridi (asetoni/etyyliasetaatti) 2-etyyli-3-/"’4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)- 139.. .141 bentsoyyli_7“indolitsiinihydrokloridi (asetoni/etyyliasetaatti) 2-n-propyyli-3-/"*4- (3-dimetyyliaminopropoksi)- 152... 154 bentsoyyli_7-indolitsiinihydrokloridi (asetoni/etyyliasetaatti) 2-n-propyyli-3-/”4-(3-dietyyliaminopropoksl)- 133,5...134,5 bentsoyyli_7-indolitsiinihydrokloridi (asetoni/etyyliasetaatti) 2-n-propyyli-3-/4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)- 151... 153 bentsoyyli /-indolitsiinihydrokloridi (asetoni/etyyliasetaatti) 28 61 0 3 0 2-n-propyyli-3-/~4- (3-di-n-butyyliamino- 78...80 propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinihydro- (etyyliasetaatti/eetteri) kloridi 2-n-butyyli-3-/”4-(3-die tyyliaminopropoksi)- 139... 141 bentsoyyli_7-indolitsiinihydrokloridi (asetoni/etyyliasetaatti) 2-n-butyyli-3-/~4-(3-di-n-propyyliamino- 159...161 propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinihydro- (etyyliasetaatti) kloridi 2-n-butyyli-3-/”4-(3-di-n-butyyliamino- 69.5...71 propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinihydro- (etyyliasetaatti/eetteri) kloridi 2-n-propyyli-3-/“4-(3-morfolinopropoksi)- 158...160 bentsoyyli_7-indolitsiinihydrokloridi (asetoni/etyyliasetaatti) 2-etyyli-3-/~4-(2-di-n-propyyliaminoetoksi)- 158...161 bentsoyyli_7-*i*idolitsiinihydrokloridi (asetonitriili) 2-metyyli-3-/“4-(3-dietyyliaminopropoksi)- 186...188 3.5- dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiini- (asetoni) hydrokloridi 2-metyyli-3-/~4-(3-di-n-propyyliaminopro- 158...160 poksi)-3,5-dimetyyli-bentsoyyli_7“iadolitsii- (asetoni) nihydrokloridi 2-metyyli-3-/“4-(3-di-n-butyyliaminopropok- 137...138 si )-3,5-dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiini- (asetoni) hydrokloridi 2-etyyli-3-/”4-(3-dietyyliaminopropoksi)- 183...185 3.5- dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiini- (isopropanoli) hydrokloridi 2-etyyli-3-/"4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)- 133,5...135 3.5- dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiinihydro- (asetoni) kloridi 2-etyyli-3-/"4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-3,5- 169...171 dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiinihydro- (asetonitriili) kloridi 2-n-propyyli-3-/“4-(3-di-n-propyyliamino- 134...136 propoksi)-3,5-dimetyyli-bentsoyyli_7-indo- (asetoni) litsiinihydrokloridi 2-n-propyyli-3-^4-(3-di-n-butyyliamino- 154...156 propoksi)-3,5-dimetyyli-bentsoyyli J-±ndo- (etyyliasetaatti) litsiinihydrokloridi .,; ύ ; 29 61 030 h) 2-etyyli-3-</"’4-(3-di-n-‘butyyliaminopropolcsi)-l)entsoyyli J-indolitsiini-metaanisulfonaatti

Liuotettiin pullossa 11,2 g (0,026 moolia) 2-etyyli-3-/“4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiiniä 250 ml:sian isopropanolia. Tähän reaktioseokseen lisättiin liuos, jossa oli 3,4 g (0,025 moolia) metaanisulfonihappoa vedessä (titrattuna 69,25%). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin.

Täten saatu jäännös otettiin 100 ml:aan isopropanolia ja liuos haihdutettiin. Nämä toimenpiteet suoritettiin kolmasti. Tämän jälkeen jäännökseen lisättiin 200 ml isopropyylieetteriä, ja seos hierrettiin, sekoitettiin, dekantoitiin ja lisättiin vielä kerran 200 ml isopropyylieetteriä. Seoksen annettiin seistä 12 tuntia, jolloin saatiin 13 g pehmeää kiinteää tuotetta, joka kiteytettiin 90 ml:sta etyyliasetaattia jäähdyttämällä 0...-5 °C:een. Tämän jälkeen kiteet erotettiin suodattamalla.

Täten saatiin 6,5 g 2-etyyli-3-^”4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini-metaanisulfonaattia. Sp = 51...33 °C.

Esimerkki 2 2-etyyli-3-^”4-(2-di-n-butyyliaminoetoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti

Liuokseen, jossa oli 7,7 g (0,018 moolia) esimerkissä 1 selitetyllä tavalla valmistettua 2-etyyli-3-/"4-(2-di-n-butyyliaminoetoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiiniemästä, 80 ml:ssa etyylieetteriä, lisättiin huoneenlämmössä 2,8 g (0,022 moolia) oksaalihappoa 200 ml:ssa etyylieetteriä. Tällöin saostuva hapan oksalaatti erotettiin imusuodattamal-la, pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin.

Tällä tavoin saatiin 9,1 g 2-etyyli-3-i/”4-(2-di-n-butyyliaminoetoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin hapanta oksalaattia, sen jälkeen kun oli kiteytetty uudelleen bentseenin ja dikloorietaanin seoksesta. Sp.

115,5...116,5 °C.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä: 61030 30

Yhdiste Sulamispiste °C

2-etyyli-3-7~4-(5-di-n-propyyliamino-pentoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan 117,5...119 oksalaatti (bentseeni) 2-etyyli-3-^~4-(5-di-n-butyyliaminopentoksi)- 115... 116 bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti (bentseeni) 2-isopropyyli-3-^~4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)- 90... 92 bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti (bentseeni) 1¾0 2-etyyli-3-/~4-(6-di-n-propyyliaminoheksoksi)- 138...139 bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti (bentseeni/dikloorietaani) 2-etyyli-3-7~4-(4-di-n-propyyliaminobutoksi)- 114...115 bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti (bentseeni) 2-etyyli-3-j/~4-(4-di-n-butyyliaminobutoksi)- 92...94 bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti (bentseeni) 2-n-pentyyli-3-^**4- (3-di-n-butyyliamino- 92...93 propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan (bentseeni) oksalaatti 2-n-pentyyli-3-7“4-(3-di-n-propyyliaminopro- 97,5...99 poksi)-bentsoyyli 7-indolitsiinin hapan (bentseeni) oksalaatti 2-n-butyyli-3-^~4-(3-di-n-propyyliamino- 143 propoksi)-3,5-dimetyyli-bentsoyyli_7- (bentseeni) indolitsiinin hapan oksalaatti 2-n-butyyli-3-/-4-(3-di-n-butyyliamino- 90...92 propoksi)-3,5-dimetyyli-bentsoyyli_7- (bentseeni) indolitsiinin hapan oksalaatti. ^H20 2-etyyli-3-^~4-(6-di-n-butyyliaminoheksoksi)- 95...96 bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti (bentseeni)

Esimerkki 3 2-n-propyyli-3-^“4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini-hydrokloridi

Sekoitettiin 30 minuuttia 250 ml:n pullossa suspensiota, jossa oli 10 g (0,036 moolia) 2-n-propyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä ja 9,9 g (0,072 moolia) kaliumkarbonaattia 60 ml:ssa asetonia. Tämän käsittelyn jälkeen lisättiin reaktioseokseen 8,8 g (0,040 moolia) 1-kloori-3-di-n-butyyliaminopropaania, minkä jälkeen seosta keitettiin 31 61 030 20 tuntia palautustislausta soveltaen. Reaktioseoksen jäähdyttyä orgaaniset suolat suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Ylimääräinen halogeeniamiini poistettiin tislaamalla 0,2 Torrin alipaineessa.

Täten saatu emäs puhdistettiin kromatografoimalla ja eluoimalla pylväässä, minkä jälkeen emäs liuotettiin eetteriin ja hydrokloridi muodostettiin lisäämällä kloorivetyhapon eetteriliuosta.

Tällä tavoin saatiin 151 g 2-n-propyyli-3-/”4-(3-di-n-butyyliamino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiini-hydrokloridia sen jälkeen, kun oli kiteytetty uudelleen etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta, mikä edustaa 68% tuotosta. Sp. 78...80 °C.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää valmistettiin seuraavia yhdisteitä:

Yhdiste Sulamispiste °C

2-etyyli-3-^“4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)- 113 bentsoyyli_7“indolitsiini-hydrokloridia 2-n-butyyli-1-^”4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)- 81...83 bentsoyyli_7~ihdolitsiinin hapan oksalaatti (bentseeni/dikloorietaani)

Esimerkki 4 2-n-propyyli-1-^"4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7- indolitsiini-hydrokloridi a) 3-asetyyli-2-n-propyyli-indolitsiini

Keitettiin 7 tuntia litran pullossa palautustislausta soveltaen seosta, jossa oli 68,5 g (0,43 moolia) 2-n-propyyli-indolitsiiniä, 404 ml etikkahappoanhydridiä ja 56,5 g natriumasetaattia. Reaktion päätyttyä ylimääräinen etikkahappoanhydridi poistettiin alipaineessa haihduttamalla, ja täten saatuun jäännökseen lisättiin etanolia ja vettä.

Saatu asetyloitunut yhdiste uutettiin dikloorietaanilla, orgaaninen liuos pestiin happamen natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja täten saatu tuote kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä (40...60 °C).

Täten saatiin 74,5 g 3-asetyyli-2-n-propyyli-indolitsiiniä, mikä edustaa 86,2% tuotosta. Sp. 71...72 °C.

61030 32

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:

Yhdiste Sulamispiste °C

3-asetyyli-2-metyyli-indolitsiini 80 3-asetyyli-2-etyyli-indolitsiini 60...62 (petrolieetteri 40...60°)

3-asetyyli-2-isopropyyli-indolitsiini Kieh.piste 110...120 °C

(0,05 mm Hg) 3-asetyyli-2-n-butyyli-indolitsiini 61...62 (petrolieetteri 40...60°) b) 3-asetyyli-2-n-propyyli-1-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)-indolitsiini

Liuos, jossa oli 50,3 g (0,25 moolia) 3-asetyyli-2-n-propyyli-indolit-siiniä 75 ml:ssa dikloorietaania, jäähdytettiin pullossa 0...5 °C:een. Tämän jälkeen lisättiin vähitellen 66,5 g (0,5 moolia) alumiiniklori-dia. Tähän suspensioon lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 77,6 g (0,25 moolia) 4-tosyylioksi-bentsoyylikloridia 50 mltssa dikloorietaania, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Sekoittamista jatkettiin 12 tuntia, ja tämän jälkeen seos hydrolysoitiin seoksella, jossa oli 50 ml konsentroitua kloorivetyhappoa ja 250 g vettä. Sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan, minkä jälkeen seos uutettiin dikloorietaanilla, pestiin happamen natriumkarbonaatin vesi-liuoksella ja sitten vedellä, liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista.

Tällä tavoin saatiin 37 g 3-asetyyli-2-n-propyyli-1-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)-indolitsiinia, mikä edustaa 31,2% tuotosta. Sp. 125...126°C.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:

Yhdiste Sulamispiste °C

3-asetyyli-2-metyyli-1-(4-tosyylioksi- 150...153 bentsoyyli)-indolitsiini (isopropanoli) 3-asetyyli-2-etyyli-1-(4-tosyylioksi- 126...127 bentsoyyli)-indolitsiini (hiilitetrakloridi) 3-asetyyli-2-isopropyyli-1-(4-tosyylioksi- 158...160 bentsoyyli)-indolitsiini (metanoli) 33 6 1 0 3 0 3-asetyyli-2-n-butyyli-1- ( 4-tosyy Iloksi- 122...123 bentsoyyli)-indolitsiini (hiilitetrakloridi) 3-asetyyli-2-etyyli-1-(4-tosyylioksi- 175...176 3,5-dimetyyli-bentsoyyli)-indolitsiini (hiilitetrakloridi) c) 2-n-propyyli-1-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)-indolitsiini

Sekoitettiin pullossa 5 tuntia huoneenlämmössä suspensiota, jossa oli 30,5 g (0,064 moolia) 3-asetyyli-2-n-propyyli-1-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä 300 ml:ssa konsentroitua kloorivetyhappoa. Liuos laimennettiin 500 ml:11a vettä, ja saostunut tuote erotettiin dekantoimalla ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista.

Tällä tavoin saatiin 25,1 g 2-n-propyyli-1-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä, mikä edustaa 90,3% tuotosta. Sp. = 95...97 °C.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä.

Yhdiste Sulamispiste °C

2-metyyli-1-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 143...144 indolitsiini (metanoli) 2-etyyli-1-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 112...113 indolitsiini (metanoli) 2-isopropyyli-1-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 121... 123 indolitsiini (isopropanoli) 2-n-butyyli-1-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 133...134 indolitsiini (isopropanoli) 2-etyyli-1-(4-tosyylioksi-3,5-cLimetyyli- 116...118 bentsoyyli)-indolitsiini (metanoli) d) 2-n-propyyli-1-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini

Pullossa keitettiin palautustislausta soveltaen ja sekoittaen 6 tuntia liuosta, jossa oli 27 g (0,062 moolia) 2-n-propyyli-1-(4-tosyylioksi-bentsoyyli )-indolitsiiniä, 10 g (0,25 moolia) natriumhydroksidia, 68 ml vettä ja 34 ml etanolia. Reaktion päätyttyä seos jäähdytettiin, tehtiin happameksi kloorivetyhapon avulla, ja täten saatu tuote imu-suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista.

34 61 030 Tällä tavoin saatiin 14,4 g 2-n-propyyli-1-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiinia, mikä edustaa 83,2% tuotosta. Sp.= 210...214 °C.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:

Yhdiste Sulamispiste °C

2-metyyli-1-(4-hydroksi-bentsoyyli)- 197.·.200 indolitsiini (metanoli) 2-etyyli-1-(4-hydroksi-bentsoyyli)- 159...160 indolitsiini (dikloorietaani) 2-isopropyyli-1-(4-hydroksi-bentsoyyli)- 157... 159 indolitsiini (bentseeni) 2-n-butyyli-1-(4-hydroksi-bentsoyyli)- 186...187 indolitsiini (metanoli) 2-etyyli-l-(4-hydroksi-3,5-dimetyyli - 186...187 bentsoyyli)-indolitsiini (metanoli) e) 2-n-propyyli-1-^“4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli_7-indolitsiini

Suspensioon, jossa oli 20 g (0,071 moolia) 2-n-propyyli-1-(4-hydroksi-bentsoyyli )-indolitsiiniä 160 ml:ssa vedetöntä asetonia, lisättiin 19,5 g (0,142 moolia) kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 36 ml (0,355 moolia) 1,3-dibromi-propaania. Reaktioseosta keitettiin palautustislausta soveltaen 6 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Täten saatu jäännös otettiin kloroformiin, liukenemattomat suolat erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin kuiviin. Täten saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografoimalla pylväässä, jossa adsorboivana aineena käytettiin piihappogeeliä ja liuottimena kloroformia.

Tällä tavoin saatiin 2-n-propyyli-1-^~4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli_7-indolitsiinia raakana.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä, valmistettiin seuraavaa yhdistettä:

Yhdiste Sulamispiste °C

2-etyyli-1-/*4-(3-bromi-propyyli)-oksi- 87.. .88 3,5-dimetyyli-bentsoyyli 7-indolitsiinia (metanoli) 35 61030 f) 2-n-propyyli-1-/"4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7- indolitsiini-hydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 5 g (0,0125 moolia) 2-n-propyyli-1-^”4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli_7-indolitsiiniä 60 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 5,1 ml (0,0375 moolia) di-n-propyyliamiinia. Seosta keitettiin 20 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen pestiin vedellä. Bentseenifaasi haihdutettiin kuiviin, ja täten saatu jäännös puhdistettiin kromatografoimalla pylväässä, jossa adsorboivana aineena käytettiin piihappogeeliä ja liuottimena etyyliasetaattia. Täten puhdistettu emäs liuotettiin vedettömään etyylieetteriin, minkä jälkeen lisättiin kloorivetyhapon eetteriliuosta hydrokloridin saostamiseksi.

Täten saatiin 2-n-propyyli-1-^”4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)-bentsoyylijf-indolitsiini-hydrokloridia 28% tuotoksin. Sp. 126...129°C.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:

Yhdiste Sulamispiste °C

2-etyyli-1-^"4-(3-di-n-propyyliamino- propoksi)-bentsoyyli_7“iadolitsiini- 99,5...104,5 1.5- oksalaatti (dikloorietaani) 2-etyyli-1-^“4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)- 83...85 bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti (dikloorietaani/bentseeni) 2-etyyli-1-/“4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)- 180 3.5- dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiinin (asetonitriili) hapan oksalaatti 2-etyyli-1-^"4-(3-di-n-propyyliaminopropoksi)- 134...135 3.5- dimetyyli-bentsoyyli_7-indolitsiinin (bentseeni/dikloorietaani) hapan oksalaatti

Esimerkki 5 2-fenyyli-3-^“4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli J-indolitsiinin hapan oksalaatti a) 2-fenyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)-indolitsiini

Pulloon, jossa oli liuos, jossa oli 6,5 g (0,044 moolia) 2-fenyyli-indolitsiiniä 100 ml:ssa dikloorietaania, lisättiin huoneenlämmössä 12,4 g (0,04 moolia) 4-tosyylioksi-bentsoyyli-kloridia. Seosta sekoi- 36 61 030 tettiin 12 tuntia, minkä jälkeen se kaadettiin natriumkarbonaatin 10% liuokseen. Saostunut tuote pestiin neutraaliksi ja kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista. Tällä tavoin saatiin 2-fenyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä 52,3% tuotoksin. Sp. 177...178 °C.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:

Yhdiste Sulamispiste °C

2-(4-fluori-fenyyli)-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 175 indolitsiini (isopropanoli) 2-(4-kloori-fenyyli)-3-(4-tosyylioksi-bentso- 215...217 yyli)-indolitsiini (dikloorietaani) 2-(4-bromi-fenyyli)-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)- 210 indolitsiini (isopropanoli) 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-(4-tosyylioksi- 181 bentsoyyli)-indolitsiini (isopropanoli) 2-(2-bromi-fenyyli)-3-(4-tosyylioksi- 195 bentsoyyli)-indolitsiini (etyyliasetaatti) 2-(3,4-dikloori-fenyyli)-3-(4-tosyylioksi- 191 bentsoyyli)-indolitsiini (etyyliasetaatti) 2-(3-bromi-fenyyli)-3-(4-tosyylioksi- 131 bentsoyyli)-indolitsiini 2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-3-(4-tosyyli- 179 oksi-bentsoyyli)-indolitsiini (etyyliasetaatti) 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-(4-tosyylioksi- 176...179 bentsoyyli)-indolitsiini (hiilitetrakloridi) b) 2-fenyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini

Keitettiin 12 tuntia palautustislausta soveltaen pullossa suspensiota, jossa oli 30.8 g (0,066 moolia) 2-fenyyli-3-(4-tosyylioksi-bentsoyyli)*-. indolitsiiniä liuoksessa, jossa oli 11,2 g (0,28 moolia) natriumhydrok-sidia 204 ml:ssa metanolia ja 102 ml:ssa vettä.

Tämän jälkeen seos jäähdytettiin ja tehtiin happameksi kloorivetyhapon avulla. Täten muodostunut sakka imusuodatettiin.

Tällä tavoin saatiin 2-fenyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä 85,2% tuotoksin, Sp. 179 °C.

61030 37

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä.

Yhdiste Sulamispiste °C

2-(4-fluori-fenyyli)-3-(4-hydroksi-bentso- 228 yyli)-indolitsiini (dikloorietaani) 2-(4-kloori-fenyyli)-3-(4-hydroksi-bentso- 249...250 yyli)-indolitsiini (isopropanoli) 2- (4-"bromi-f enyyli )-3- (4-hydroksi-bentso- 253 yyli)-indolitsiini (metanoli) 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-(4-hydroksi-bentso- 214 yyli)-indolitsiini (dikloorietaani) 2-(2-bromi-fenyyli)-3-(4-hydroksi-bentso- 198 yyli)-indolitsiini (isopropanoli) 2-(3-bromi-fenyyli)-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)- 108...110 indolitsiini (isopropanoli) 2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-3-(4-hydroksi- 183 bentsoyyli)-indolitsiini (metanoli) 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-(4-hydroksi-bentso- 209...210 yyli)-indolitsiini (bentseeni) c) 2-fenyyli-3-^“4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti

Pullossa sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämmössä seosta, jossa oli 6,25 g (0,02 moolia) 2-fenyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä, 5,7 g (0,04 moolia) kaliumkarbonaattia ja 100 ml metyylietyyliketonia. Tähän reaktioseokseen lisättiin 20 g (0,1 moolia) 1,3-dibromipropaania, ja seosta keitettiin palautustislausta soveltaen 12 tuntia. Seoksen jäähdyttyä minaaalisuolat erotettiin suodattamalla ja pestiin suodattimena olevina metyylietyyliketonilla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin minimimäärällä isopropanolia ja puhdistettiin osittain pylväskromatografoimalla. Tällä tavoin saatiin 2-fenyyli-3-^“4-(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli_7-indolitsiiniä raakana.

Liuokseen, jossa oli 2,6 g (0,006 moolia) täten saatua 2-fenyyli-3-A”(3-bromi-propyyli)-oksi-bentsoyyli7-indolitsiiniä 50 ml:ssa tolu-eenia, lisättiin huoneenlämmössä 4 g (0,031 moolia) N,N-di-n-butyyli- 38 61 0 30 amiinia. Seosta keitettiin 20 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen pestiin vedellä. Tolueenikerros haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka puhdistettiin kromatografoi-malla (adsorboivana aineena käytettiin piihappogeeliä). Täten puhdistettu emäs otettiin vedettömään eetteriin, johon lisättiin oksaalihapon eetteriliuosta. Haluttu suola saostui ja kiteytettiin uudelleen bentseenistä.

Tällä tavoin saatiin 2-fenyyli-3-^”4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin hapanta oksalaattia 64,4% tuotoksin. Sp.

92...93,5 °C.

Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä, valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:

Yhdiste Sulamispiste °C

2-fenyyli-3-^“4-(3-di-n-propyyliamino- 170...171 propoksi)-bentsoyyli_7“iiidolitsiinin (dikloorietaani) hapan oksalaatti 2-fenyyli-3-/*"4- (3-dietyyliaminopropoksi)- 183 bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti (isopropanoli) 2-fenyyli-3-/[_4- (3-dimetyyliaminopropoksi)- 189 bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan oksalaatti (isopropanoli) 2- (4-f luori-f enyyli )-3-*7~4- (3-di-n-butyyli- 120 amino-propoksi )-bentsoyyli<_7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(4-fluori-fenyyli)-3-^”4“(3-di-n-propyyli- 145 amino-propoksi)-bentsoyyli_>7”i^dolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(4-fluori-fenyyli)-3-/~4-(3-dietyyli- 151 amino-propoksi )-bentsoyyli_7-iaclolitsiinin (metanoli) hapan oksalaatti 2-(4-fluori-fenyyli)-3-^”4-(3-dimetyyli- 175 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (metanoli) hapan oksalaatti 2-(4-kloori-fenyyli)-3-7_4-(3-di-n-butyyli- 144...145 amino-propoksi)-bentsoyyli_7“indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(4-kloori-fenyyli)-3-£4-(3-di-n-propyyli- 129...130 amino-propoksi)-bentsoyyli ,7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 39 61 0 30 2-(4-kloori-fenyyli)-3-^”4-(3-dietyyli- 165... 166 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (metanoli) hapan oksalaatti 2-(4-kloori-fenyyli)-3-^"*4-(3-dimetyyliamino- 186 g^°^ks^-bentsoyyli_7”ind°litsiinin hapan (isopropanoli) 2-^4-bromi-fenyyli )-3-/*"4- (3-di-n-butyyli- 139 amino-propoksi )-bentsoyyli_>7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(4-bromi-fenyyli)-3-/~4-(3-di-n-propyyli- 133 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(4-bromi-fenyyli-3-/-4-(3-dietyyliamino- 159 propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan (metanoli) oksalaatti 2-(4-bromi-fenyyli)-3-/~4-(3-dimetyyli- 204 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (metanoli) hapan oksalaatti 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/~4-(3-di-n-butyyli- 143 aminopropoksi )-bentsoyyli__7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-^~4-(3-di-n-propyyli- 121...123 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-iadolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/”4-(3-dietyyli- 158 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (metanoli) hapan oksalaatti 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/~4-(3-dimetyyli- 138 amino-propoksi)-bentsoyyli__7-indolitsiinin (metanoli) hapan oksalaatti 2-(2-bromi-fenyyli)-3-^”4-(3-di-n-butyyli- 100 amino-propoksi)-bentsoyyli-7-indolitsiinin hapan oksalaatti 2-(2-bromi-fenyyli)-3-/~4-(3-di-n-propyyli- 157 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(2-bromi-fenyyli)-3-/~4-(3-dietyyli- 149 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (metanoli) hapan oksalaatti 2-(2-bromi-fenyyli)-3-^ 4-(3-dimetyyli- 142 amino-propoksi)-bentsoyyli 7-indolitsiinin (metanoli) hapan oksalaatti 61030 40 2-(3,4-dikloori-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 145...146 butyyliamino-propoksi)-bentsoyyli7- (isopropanoli) indolitsiinin hapan oksalaatti 2-(3,4-dikloori-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 144...145 propyyliamino-propoksi)-bentsoyyli_7- ( isopropanoli) indolitsiinin hapan oksalaatti 2-(3,4-dikloori-fenyyli)-3-/ 4-(3-dietyyli- 187...188 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin ( isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(3,4-dikloori-fenyyli)-3-/ 4-(3-dimetyyli- 163...165 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(3-bromi-fenyyli-3-/ 4-(3-di-n-butyyli- 134 amino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(3-bromi-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-propyyli- 135...136 aminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(3-bromi-fenyyli)-3-/ 4-(dietyyliamino- 167...168 propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin hapan (isopropanoli/metanoli) oksalaatti 2-(3-bromi-fenyyli)-3-/ 4-(3-dimetyyli- 182 aminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti Λ 2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3- 91 di-n-butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7- (isopropanoli) indolitsiinin hapan oksalaatti 2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3- 150...151 di-n-propyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7- (isopropanoli) indolitsiinin hapan oksalaatti 2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3- 171...172 dietyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiinin hapan oksalaatti 2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3- 158...159 dimetyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7- (metanoli) indolitsiinin hapan oksalaatti 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n- 148...149 butyyliaminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolit- (isopropanoli) siinin hapan oksalaatti 61030 41 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(-3-di-n-propyyli- 141...142 aminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/ 4-(3-dietyyli- 140...142 aminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (isopropanoli) hapan oksalaatti 2-(4-metyyli-fenyyli)-3-/~4-(3-dimetyyli- 162 ...165 aminopropoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin (isopropanoli/metanoli) hapan oksalaatti

Esimerkki 6 2- (4-kloori-fenyyli)-3-/ 4-(3-di-n-butyyliaminopropoksi-bentsoyyli7-indolitsiinin hapan oksalaatti

Pullossa sekoitettiin 30 minuuttia suspensiota, jossa oli 4,1 g (0,012 moolia) 2-(4-kloori-fenyyli)-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolit-siiniä ja 3,3 g (0,024 moolia) kaliumkarbonaattia 30 ml:ssa metyyli-etyyliketonia. Tämän jälkeen lisättiin 3,9 g (0,018 moolia) 1-kloori- 3- di-n-butyyliamino-propaania reaktioseokseen, jota sitten keitettiin 12 tuntia palautustislausta soveltaen. Seoksen jäähdyttyä orgaaniset suolat erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla. Täten puhdistettu emäs otettiin vedettömään eetteriin, johon lisättiin oksaalihapon eetteriliuosta. Muodostunut sakka kiteytettiin uudelleen iso-propanolista.

Tällä tavoin saatiin 2-(4-kloori-fenyyli)-3-/~4-(3-di-n-butyyliamino-propoksi)-bentsoyyli_7-indolitsiinin hapanta oksalaattia 50,6% tuotoksin. Sp. 144. . .145 °C.

Claims (1)

1. 61030 42 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen-1- tai 3-bentsoyyli-indolitsiinijohdannaisten . i1 (I) - ^2 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa haarautunutta tai suoraketjuista alkyyliradikaalia, jossa on 1...5 hiiliatomia, fenyyliradikaalia, monofluori-, monokloori- tai monobromifenyyliradikaalia, difluori-, dikloori- tai dibromifenyyliradikaalia, metoksifenyyliradikaalia tai metyylifenyyliradikaalia, jonka fenyyliosa voi mahdollisesti olla substi-tuoitu joko fluori-, kloori- tai bromiatomilla, ja jompikumpi substi-tuenteista R^ ja R^ tarkoittaa vetyatomia ja toinen ryhmää, jonka kaava on R. 0 _I 3 -C ^)- 0-(CH2)n-Am jossa kaavassa Rg ja R^, jotka ovat samanlaiset, kumpikin tarkoittavat vetyatomia tai metyyliradikaalia, Am tarkoittaa dimetyyliamino-, di-etyyliamino-, di-n-propyyliamino-, di-n-butyyliamino- tai morfolino-ryhmää, ja n on kokonaisluku 2...6, tunnettu siitä, että a) substituoitu bromialkoksibentsoyyli-indolitsiini, jonka yleinen kaava on rr>: X/*- K8 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja R^ ja Rg, jotka ovat erilaiset, tarkoittavat vetyä tai bentsoyyliradikaalia, jonka yleinen kaava on 61030 43 R, o ______I3 -C-<( y~ 0-(CH2)n-Br R4 jossa kaavassa Rg , ja n tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, kondensoidaan seuraavan kaavan mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa H - Am (V) sopivasti inertissä liuottimessa, jossa kaavassa Am tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, halutun indolitsiinijohdnnaisen valmistamiseksi, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa tämän johdannaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodostamiseksi, tai b) kun n on 2 tai 3, seuraavan kaavan mukaisen sopivasti substituoidun indolitsiinijohdannaisen alkalimetallisuola di) M l \/ --R6 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja Rg ja Rg, jotka ovat erilaiset, tarkoittavat vetyä tai seuraavan kaavan mukaista bentsoyyliradikaalia Ro 0 __I3 -C —^ ^>—OH R4 jossa kaavassa Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, kondensoidaan, sopivasti aproottisessa liuottimessa, seuraavan kaavan mukaisen alkyyliaminojohdannaisen Z-(CH0) -Am (VI) 2 n tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa Z tarkoittaa halo-geeniatomia tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmää, ja Am tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, halutun indolitsiinijohdannaisen valmistamiseksi, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan orgaanisen tai epä- 61030 orgaanisen hapon kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan valmistamiseksi. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1-eller 3-benzoyl-indolizinderivat med formeln R1 f*^YrR a) --R2 och deras farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter, i vilken formel R betecknar en alkylradikal med förgrenad eller rak kedja och med 1...5 kolatomer, en fenylradikal, en monofluor-, monoklor- eller monobrom-fenylradikal, en difluor-, diklor- eller dibromfenylradikal, en metoxi-fenylradikal eller en metylfenylradikal, som eventuellt är substituerad i fenyldelen med en fluor-, klor- eller bromatom, och nägondera av substituenterna och R2 betecknar väteatom och den andra en grupp med formeln D R3 0 _I -C 0-(CH2)n-Am i vilken formel R3 och R4, som är identiska, vardera betecknar en väteatom eller en metylradikal, och Am betecknar en dimetylamino-, dietyl-amino-, di-n-propylamino-, di-n-butylamino- eller morfolino-grupp, och n är ett helt tai 2...6, kännetecknat därav, att a) man kondenserar en substituerad bromalkoxi-benzoy-indolizin med den allmänna formeln i7 * N-L r8 H5 61030 i vilken formel R betecknar detsamma som ovan definierats, och Ry och Rg som är olika, betecknar väte eller en benzoylradikal med den all-männa formeIn Rq 0 _I3 -c -<f3/^0(CH2)n'Br -1 i vilken formel Rg, R^ och n betecknar detsamma som ovan, med en sekundär amin med formeln H - Am (V) i vilken formel Am betecknar detsamma som ovan definierats, lämpligen i ett inert lösningsmedel, för att bilda det önskade indolizinderivatet, som om sä önskas bringas att reagera med en lämplig organisk eller oorganisk syra, för att bilda ett farmaceutiskt acceptabe.lt syraaddi-tionssalt av detta, eller b) da n är 2 eller 3 man kondenserar ett alkalimetallsalt av ett lämp-ligt substituerat indolizinderivat med formeln i5 r CII) L R6 i vilken formel R betecknar detsamma som ovan definierats, och Rg och Rg, som är olika, betecknar väte eller en benzoylradikal med formeln 0 _p3 -C -<^ ^>- OH 1 vilken formel Rg och R^ betecknar detsamma som ovan definierats, lämpligen i ett aprotiskt lösningsmedel, med ett alkylaminoderivat med formeln