DK142622B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolizinderivater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆ66ELSESSKRIFT 142622 DANMARK (51) lnt C|3 c 07 D 471/0A

t(21) Ansøgning nr. 726/77 (22) Indleveret den 18. feb. 1977 (24) Løbedag 18. feb. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og fremUeggelsewkriftet offentliggjort den 1. deC. 1 9 80

DIREKTORATET FOR . J

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Priontet begæret fra den

19. feb. 1976, 6680/76, GB 10. aug. 1976ø,3331V76, GB

(71) OMNIUM FINANCIER AQUITAINE POUR L'HYGIENE ET LA SANTE (sANOFI) SOCIETE ΆΝΌΝΥΜΕ, Tour Aquitaine, 92400 Courbevole, FR.

(72) Opfinder: Jean Gubin, Square Marguerite 42, 1040 Bruxelles, BE: Gilbert Rosseels, Kraaienbroeklaan 2, i860 Melee, BE, (74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS. __ ' (54) Analogifremgangs måde til fremstilling af Indolizinderivater eller syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte indolizinderivater med den almene formel-’' R1 mYr2 ^

\y—~R

hvori R betyder en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en phenylgruppe, en monofluor-, monochlor- eller mono-bromphenylgruppe, en difluor-, dichlor- eller dibrompheriylgruppe, en methoxyphenylgruppe eller en methylphenylgruppe, der eventuelt er substitueret i den aromatiske del med et fluor-, chlor- eller 2 142622 1 2 bromatom, og E og E er forskellige og betyder et hydrogenatom eller en gruppe med formlen R5

0 I

11 *—l -C- X_X -0-(CH2)n-Am 5 å- hvori Έτ og R er ens og hver for sig betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, Am betyder en dime thyl amino -, di ethyl amino -, di-n-propylamino-, di-n-butylamino -, morpholino-, piperidino-, pyrrolidi-no- eller 4-methylpiperazinogruppe, og n er et helt tal på 2-6, eller syreadditionssalte deraf.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede indolizinderi-vater har vist sig at have nyttige farmakologiske egenskaber, der gør dem særdeles -værdifulde i behandlingen af visse pathologiske eller andre unormale hjertetilstande, især i sinustachycarditilfælde af forskellig oprindelse.

De omhandlede forbindelser har også vist sig at have sådanne egenskaber, der gør dem yderst nyttige i behandlingen af angina pectoris.

De omhandlede forbindelser har endvidere vist sig at være nyttige til behandling af h jertearrhythmi af forskellig oprindelse. De kan således anvendes til behandling af pathologiske tilstande af hjertet og især mod tachycardi, angina pectoris og arrhythmi hos et individ, der har behov for sådan behandling, ved at give patienten en virksom dosis af mindst ét indolizinderivat med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt"syreadditionssalt deraf. Den daglige dosis er fortrinsvis fra 100 til 300 mg virksomt stof givet ad oral vej eller fortrinsvis fra 2 til 3 mg aktivt stof givet ad parenteral vej til et menneske, der vejer ca. 60 kg.

Rremgangsmådaaifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) et substitueret bromalkoxy-benzoyl-indolizin med den almene formel R7 ΑΛ-* (iv) UJ-** 3 142622 no hvori R har den ovenfor angivne betydning, og\E' og R er forskel-' lige og hver for sig betyder hydrogen eller en benzoyl gruppe med den almene formel .ί R3 i i :4 3 4.

hvori R^, R og n har den ovenfor angivne betydning, kondenseres med en sekundær amin med formlen Η-Am (V) hvori Am har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis i et inaktivt opløsningsmiddel, eller b) til fremstilling af forbindelser med foimlen I, hvori n er 2 eller 3i et alkalimetalsalt af et substitueret indolizinderivat med formlen R5 .. n—Le6 (ii) hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R·3 og R*3, der er forskellige, betyder hydrogen eller en benzoylgruppe med formlen R?

0 I

-C-^ ^>-0H

E4 34 .

hvori R' og R har den ovenfor angivne betydning, kondenseres med et alkylaminoderivat med formlen Z-(CH2)m-Am eller et syreadditionssalt deraf, hvori i er 2 eller 3, Z betyder et halogenatom eller en p-toluensulfonyloxygruppe, og Am har den 4- 142622 ovenfor angivne betydning, fortrinsvis i et aprotisk opløsningsmiddel, hvorefter den dannede forbindelse, om ønsket, omdannes til et syreadditionssalt deraf.

Forbindelserne med formlen IY kan fremstilles ved at kondensere et alkalimetalsalt, fortrinsvis kalium- eller natriumsaltet af en substitueret indolizin med den almene formel R5 få« 5 g hvori R, og R har de ovenfor angivne betydninger, med en dibrom-alkan med den almene formel

Br-(CH2)m-Br (III) hvori m har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis i et inaktivt medium såsom acetone eller methylethylketon til dannelse af en substitueret bromalkoxy-benzoyl-indolizin med den almene formel R7 λΑγε L N !l-R8 (IV) 7 8 hvori R, R' og R har de ovenfor angivne betydninger.

Ved fremgangsmåde a) kondenseres en forbindelse med formlen IV med en sekundær amin med den almene formel E-M (V) hvori im har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom benzen eller toluen, til dannelse af det ønskede indolizinderivat med formlen I, der derefter om ønsket omsættes med en egnet organisk eller uorganisk syre til dannelse af et syreadditionssalt deraf.

Forbindelserne med formlen I, hvori n er 2 eller 3» kan alternativt '' my 5 U2622 fremstilles efter fremgangsmåde b) ved kondensation, fortrinsvis i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom acetone eller methylethylketon, af et alkalimetalsalt, fortrinsvis kalium- eller natriumsaltet af et substitueret indolizinderivat med den ovenfor anførte almene formel II, med et alkylaminoderivat med den ovenfor anførte almene formel VI, eller et syreadditionssalt deraf , hvilket giver det ønskede indolizinderivat, der om ønsket omsættes med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved i et alkalisk medium at hydrolysere indolizinderivatet med den almene formel R9 i f 10 (Vil) l N-ϋ-ΙΓυ hvori R har den ovenfor anførte betydning, og og R1 2^ er forskellige og betyder hydrogen eller en 4-tosyloxygruppe med den almene formel R3 4

0 ! i1 ^—L

-c-<^ y>-°Ts (vii a ) r4

η I

hvori RJ og R^ har de ovenfor angivne betydninger, og T betyder en p-toluensulfonylgruppe.

Forbindelserne med formlen VII kan fremstilles ved to forskellige fremgangsmåder alt efter deres kemiske struktur, nemlig: Når R7 betyder en gruppe med formlen VII A,og R betyder 2 hydrogen, ved omsætning under tilstedeværelse af aluminiumchlbrid af 3 et 3-acetyl-2-R-indolizin, hvori R har den ovenfor angivne betyd 4 ning, med et benzoylchloridderivat med den almene formel ^ 142622 o 0 i3 11 ✓—l

Cl-C-^ >-°Ts 7111 E^· hvori R?, og T har de ovenfor angivne betydninger, hydrolyse af det således dannede kompleks, hvorved der dannes den tilsvarende diketon ,og derefter selektiv fjernelse af acetylgruppen ved hjælp af koncentreret saltsyre, hvorved der dannes den ønskede forbindelse med formlen VH, (denne fremgangsmåde er beskrevet af Rosseels et al. i Eur, J. Med. Chem. 1975, 10, 579), og o 20 2) når R betyder hydrogen ,og R betyder en gruppe med formlen VII A,ved kondensation i et aprotisk medium af et benzoylcblorid-derivat med formlen VIII med en 2-R-indolizin, hvori R har den ovenfor angivne betydning, i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet af D. 0. Holland og J.M.G. Nayler i J. Chem. Soc. 1955, 1504-

Benzoylehloridderivatet med formlen VIII, hvori R·^ og R^ hver betyder hydrogen, er en kendt forbindelse, som er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc., 73, 2543 (1956). Den anden forbindelse med formlen VHI, nemlig den, hvori B? og hver betyder methyl, kan fremstilles ifølge den i det førnævnte litteratursted beskrevne fremgangsmåde.

.De ovennævnte 3-acetyl-2-R-indoliziner kan fremstilles ved omsætning af de tilsvarende 2-R-indoliziner med eddikesyreanhydrid under tilstedeværelse af natriumacetat ifølge fremgangsmåden beskrevet af E.T. Borrows et al. i J. Chem. Soc. 1946, 1069·

Blandt de ovennævnte 2-R-indoliziner er 2-alkylderivaterne kendte forbindelser, som er beskrevet enten af Dainis et al. i Austr. J.

Chem. 1972, 25, 1025,eller af Rosseels et al. i Eur. J. Med. Chem.

·» 1975) 10) 579. De kan fremstilles af l-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-pyridiniumchlorid, natriumsaltet med formlen R-C00Na og an-hydridet med formlen (R-GO^O, hvori R betyder en alkylgruppe, som defineret i forbindelse med formlen I.

7 142622

Nogle af 2-aryl-indolizineme er kendte forbindelser, idet de er v . omtalt af Rosseels et al. i den førnævnte publikation i Eur.J.Med.

Chem. De andre kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder. F.eks. kan de pågældende 2-aiyl-indoliziner opnås ved først at omsætte 2-picolin og en l-R-2-bromethanon og derefter ringslutte det således opnåede picoliniumderivat ved hjælp af natriumhydrogencarbonat.

Der kendes heterocycliske forbindelser, der indeholder en alkylamino-alkoxybenzoylkæde, og som er nyttige i behandlingen af patologiske tilstande i hjertet. X denne sammenhæng kan nævnes beskrivelserne til de britiske patenter nr.995-367 og nr. 1.357-212, som omhandler hen-* '' holdsvis di alkyl amino alkoxybenzoylbenzo furaner og dialkylaminoalk-oxybenzoylbenzothiophener. Det karakteristiske ved disse forbindelser er, at de indeholder en basisk heterocyclisk kerne i molekylet, hvor heteroatomet er et oxygen- eller svovlatom.

1 :· Ί :'· · ' " i

Det er endvidere blevet konstateret, at dialkylaminoalkyIbenzoyl-indoler og pyridiner ikke er potentielle farmaka til anvendelse ved behandlingen af ahomalia ved hjertet. F.eks. viste det sig ved far- J° makologiske prøver, som blev udført med over 75 indolderrvater'med ~ den ovennævnte kemiske struktur, at de var fuldstændigt inaktive som anti-anginale midler.

Det ses således, at ombytningen af benzofuranyl- eller benzothienyl-delen i dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofuraner eller -benzothiophener med en almindeligt anvendt nitrogenholdig heterocyclisk gruppe, såsom indoler eller pyridiner, ikke fører til farmakologiske forbindelser, som er nyttige i behandlingen af angina pectoris.

Det har vist sig, at ombytningen af den heterocycliske del af di-alkylaminoalkoxybenzoylbenzofuråner og -benzothiophener med en nitrogenholdig heterocycle, nemlig indolizin, kan tilvejebringe forbindelser med udprægede farmakologiske egenskaber, som er nyttige i behandlingen af kardiale anomalia. Dette er overraskende, når det tages i betragtning, at indolizingruppen praktisk taget ikke anvendes inden for det farmaceutiske område. Ideen at fremstille de omhandlede indoli zinderi vat er bryder således med den kendte teknik, og forbindelsernes farmakologiske virkning kunne derfor overhovedet ikke udledes.

Som nævnt ovenfor har de omhandlede indolizinderivater vist sig at 8 142622 have farmakologiske egenskaber, som er nyttige i behandlingen af sinus tachycardi, angina pectoris og i hjertearrhythmi.

Sinus tachycardi skyldes forøget rytme af sinusknuden, især forårsaget af fQrmindsket vagal tonus eller stimulering af de sympatiske nerver. Sådanne sinus tachycarditilfælde findes f.eks. i tilfælde af hyperthyroidisme og hyposympathicotone tilstande, hvori reduktion af hjertefrekvensen er yderst ønskelig for patientens helbred.

Det er derfor indlysende, at en forbindelse, som er i stand til effektivt at bekæmpe tachycardi udgør et værdifuldt supplement til de terapeutiske midler, som er tilgængelige for lægen til behandling af patologiske tilstande eller på anden måde abnorme hjertetilstande.

Blandt lægemidler, som er almindeligt anvendt med henblik på reduktion af tachycardi kan nævnes β-receptorblokerende midler. Imidlertid formindsker disse produkter forsyningen af oxygen til hjertemusklen, og de formindsker hjerteydelsen, hvilket har tilbøjelighed til at forårsage uønskede bivirkninger, såsom hjertedekompensation og -depression.

Da de omhandlede forbindelser derimodikke besidder cardio-depressive egenskaber, har de ikke sådanne uønskede bivirkninger og repræsenterer derfor et væsentligt fremskridt sammenlignet med de omtalte blokerende midler.

Indenfor angina pectoris-området er det observeret klinisk, som beskrevet af R. Charlier i Wouvelle Presse Médicale, 1974» 3 ? side 2407 til 24IO, at det eardio-vasculære system hos den anginale patient viser følgende ufuldkommenheder: 1. Myocardiet hos det anginale individ forbruger for meget oxygen under et angina peetorisanfald i sammenligning med et normalt individ.

2. Blodstrømningen til myocardiet reduceres hos det anginale individ i sammenligning med det normale individ.

3. Angina pectorisanfaldet fremkaldes i mere end 95$ af tilfældene af en generel stimulering af det sympatiske nervesystem.

9 142622 4. Ydelsen af hjertemusklen er sænket med hensyn til dens hæmodynami-ske rolle, d.v.s. minutvolumenet både under anfaldet og i hvile.

I betragtning af de ovennævnte kliniske data er det naturligt at forlange, at et antianginalt middel skal være i stand til at afhj&lpe eller i det mindste lette alle disse forstyrrelser af de hæmodynamiske funktioner, som er karakteristiske for det anginale syndrom.

Det er iagttaget, at de omhandlede forbindelser er i overensstemmelse med disse kriterier. Derfor vil de omhandlede forbindelser være blandt de mest nyttige midler til bekæmpelse af angina pectoris og til langtidsbehandlingen af anginale tilstande.

Blandt de omhandlede forbindelser, som har vist de mest fremragende antianginale muligheder, kan følgende forbindelser især nævnes: 2-ethyl-3-[4-(3~di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin i form af den frie base eller af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, såsom hydrochloridet eller methansulfonatet.

Der vil i det følgende blive refereret til denne forbindelse som "forbindelse A". Farmakologiske prøver har vist, at forbindelse A har hele den række af egenskaber, som er nødvendige for at afhjælpe eller lette de væsentlige ufuldkommenheder som karakteriserer det anginale syndrom.

Således er forbindelse A i stand til: at reducere myocardiets oxygenforbrug, idet den samtidig formindsker hjertefrekvensen og det arterielle blodtryk, at forøge blodtilstrømningen til hjertemusklen, at udøve antiadrenergiske egenskaber, som er karakteriserede ved en partiel inhibering af de hæmodynamiske forstyrrelser, som fremkaldes af stimuleringen af cc- og β-receptorerné, d.v.s. hypertension, tachycardi og forøgelse af myocardiets oxygenkrav, at eliminere depression af hjertefunktionen og tværtimod midlertidigt stimulere den.

10 142622

Blandt de midler,som anvendes i dag,og som har de kvaliteter, der kræves til bekæmpelse af angina pectoris og til langtidsbehandlingen af anginale tilstande kan nævnes 2-n-butyl-3~(3 > 5-diiod-4~P-N-di-ethylaminoethoxy-benzoyl)-benzofuran, også kendt som "Amiodaron”.Denne forbindelse er af ubestridelig værdi indenfor angina pectorisområ- det.

Sammenlignende prøver udført med forbindelse A og amiodaron har afsløret, at forbindelse A i visse henseender må anses for at være amiodaron overlegen, f.eks. med hensyn til reduktionen af myocardiets oxygenforbrug.

Som ovenfor nævnt har de omhandlede forbindelser også vist sig at være værdifulde anti-arrhytmiske midler. Farmakologiske prøver har vist, at forbindelserne er i stand til at undertrykke eller forhindre forskellige eksperimentelle typer af arrhytmia, f.eks.

a. Multifokale ventrikulære Ectopic beats”, fremkaldt af intravenøs injektion af epinephrin eller af bariumchlorid i en bedøvet hund, b. ventrikulære extrasystoler, som optræder efter ligation af den forreste interventrikulære koronararterie i en bedøvet hund, c) auriculær fibrillering fremkaldt hos en bedøvet hund ved applikation af en opløsning af acetylcholin på det højre atriums forreste væg, d) ventrikulær tachycardia fremkaldt enten ved anbringelse af en krystal af aconitinnitrat på den højre ventrikels forreste væg hos en bedøvet hund eller ved intravenøs injektion af en stor dosis strophantin i en morfiniseret eller bedøvet hund.

Som anti-arrhythmisk middel udgør forbindelse A i form af den frie base eller af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt den foretrukne forbindelse til anvendelse ved denne indikation.

I løbet af de farmakologiske forsøg, der blev foretaget med de omhandlede forbindelser, blev der udført forsøg med forbindelse A og amiodaron, som er velkendt for dets anti-arrhythmiske egenskaber.

n 142622

Resultaterne af disse forsøg med hunde har vist, at den effektive dosis af forbindelse A mod arrhythmi fremkaldt af strophantin, barium-chlorid, aconitinnitrat eller acetylcholin eller ved ligation af den forreste interventrikulære koronararterie var fra 5 til 10 mg/kg ad intravenøs vej, medens den effektive dosis af amiodaron var 10 mg/kg.

Tilsvarende var i tilfelde af ventrikulære ekstrasystoler fremkaldt hos hunde af epinephrin den effektive dosis af forbindelse A 2 mg/kg ad intravenøs vej, medens den effektive dosis af amiodaron var fra 3 til 5 mg/kg.

Resultaterne af farmakologiske prøver, som blev udført for at bestemme de bradycardiske, anti-anginale og anti-arrhythmiske egenskaber af de omhandlede forbindelser er givet nedenfor.

I, Bradycardiske egenskaber.

Under anvendelse af normale hunde, som først var blevet bedøvet, blev den bradycardiske virkning vist efter administration af en intravenøs dosis på 10 mg/kg af den undersøgte forbindelse, og den resulterende reduktion af hjertefrekvensen blev noteret som en procentdel af begyndelseshjertefrekvensen. Forbindelserne som blev testet ifølge denne procedure var de følgende, idet disse fortrinsvis blev anvendt i form af deres hydrochlorider eller oxalater.

R3

^ys-R

VN_J - CO- {(¾) n-An

Dosis: 10 mg/kg - , Reduktion af R R-* og R^ n Am hjertefrekvens _______(i i) ' methyl hydrogen 3 di-n-propylamino 31 methyl hydrogen 3 di-n-butylamino 33 ethyl hydrogen 3 di-n-propylamino 29 ethyl hydrogen 3 di-n-butylamino 37 n-propyl hydrogen 3 dimethylamino 12 n-propyl hydrogen 3 diethylamino 35 n-propyl hydrogen 3 di-n-propylamino 28 n-propyl hydrogen 3 di-n-butylamino 34 12 142622 o x Reduktion af R R-5 og R^ n Am hjertefrekvens _____il i) isopropyl hydrogen 3 dimethylamino 20 n-butyl hydrogen 3 diethylamino 27 n-butyl hydrogen 3 di-n-propylamino 32 n-butyl hydrogen 3 di-n-butylamino 20 n-pentyl hydrogen 3 di-n-propylamino 30 ethyl hydrogen 2 di-n-propylamino 27 ethyl hydrogen 3 di-n-propylamino 26 ethyl hydrogen 5 di-n-butylamino 39 ethyl hydrogen 6 di-n-propylamino 23 ethyl hydrogen 4 di-n-propylamino 36 ethyl hydrogen 4 di-n-butylamino 40 ethyl hydrogen 2 di-n-butylamino 12 phenyl hydrogen 3 di-n-propylamino 35 phenyl hydrogen 3 di-n-butylamino 23 4-fluor-phenyl hydrogen 3 dimethylamino 15 4-fluor-phenyl hydrogen 3 diethylamino 33 4-methoxy-phenyl hydrogen 3 di-n-propylamino 27 4-brom-phenyl hydrogen 3 dimethylamino 29 4-methoxy-phenyl hydrogen 3 dimethylamino 30 4-methoxy-phenyl hydrogen 3 di-n-butylamino 35 2-brom-phenyl hydrogen 3 dimethylamino 35 3,4-dichlor-phenyl hydrogen 3 di-n-propylamino 43 methyl methyl 3 diethylamino 23 methyl methyl 3 di-n-propylamino 18 methyl methyl 3 di-n-butylamino 30 ethyl methyl 3 diethylamino l8 ethyl methyl 3 di-n-propylamino 28 ethyl methyl 3 di-n-butylamino 32 n-propyl methyl 3 di-n-propylamino 29 n-propyl methyl 3 di-n-butylamino 37 n-butyl methyl 3 di-n-propylamino 29

Dosis: 8,8 mg/kg phenyl hydrogen 3 diethylamino 34

Dosis: 8,2 mg/kg 4-chlor-phenyl hydrogen 3 di-n-butylamino 37 13 142622 34 Reduktion af R R og R4- n Am hjertefrekvens ___ (i %)

Dosis: 6,7 mg/kg 4-chlor-phenyl hydrogen 3 diethylamino 34

Dosis: 6,4 mg/kg 4-brom-phenyl hydrogen 3 di-n-butylamino 24

Dosis: 5 mg/kg ethyl hydrogen 4 di-n-butylamino 35 phenyl hydrogen 3 dimethylamino 17 4-methoxy-phenyl hydrogen 3 di-n-propylamino 27 3,4-dichlor-phenyl hydrogen 3 diethylamino 27

Dosis: 4<6 mg/kg 4-brom-phenyl hydrogen 3 di-n-propylamino 29

Dosis: 4il mg/kg 4-chlor-phenyl hydrogen 3 di-n-propylamino 27

Dosis: 2,5 mg/kg 4-fluor-phenyl hydrogen 3 di-n-butylamino 31 R3 C0-<^ ^>-0-(CH2)n-Am få"

V

Dosis: 10 mg/kg o i Reduktion af R r og r n Am hjertefrekvens _-_(ΙΑ-.

ethyl hydrogen 3 di-n-propylamino 19 ethyl hydrogen 3 di-n-butylamino 30 n-propyl hydrogen 3 di-n-propylamino 29 n-butyl hydrogen 3 di-n-butylamino 12' 14 142622 _ , Reduktion af R R-' og R^ n Am hjertefrekvens _£i_U_ ethyl methyl 3 di-n-propylamino 20 ethyl methyl 3 di-n-butylamino 25 II. Anti-anginale egenskaber.

1. Egenegenskaber og anti-adrenergiske egenskaber.

En første serie på fire prøver blev udført, hvilket var tilstrækkeligt til at muliggøre en udvælgelse af de forbindelser, som rimeligvis er nyttige til behandlingen af patologiske hjertetilstande og især angina pectoris. Disse prøver har i det følgende referencerne A, B, C og D. Prøverne A og B havde til formål at bestemme egenegenskaberne af forbindelserne,som skulle undersøges,med hensyn til dyrets hjerte i normaltilstand,og prøverne B og C havde til formål at vurdere de anti-adrenergiske egenskaber af forbindelserne.

Prøve A.

En dosis af forbindelsen,som skulle undersøges, blev administreret ved intravenøs injektion til en normal hund for at reducere hjertefrekvensen. Reduktionen af hjertefrekvensen blev noteret som en procentdel af begyndelseshjertefrekvensen.

Prøve B.

Formålet med denne prøve var at bestemme den reduktion af arterielt blodtryk, som blev opnået ved intravenøs administration til en normal hund af en dosis af forbindelsen, som blev undersøgt. Reduktionen af det arterielle blodtryk blev registreret i procent af begyndelsestrykket.

Prøve C.

Formålet med denne prøve var at bestemme den procentdel, hvormed en dosis af forbindelsen,som blev undersøgt, reducerede den isoprenalin-accelererede hjertefrekvens hos en hund, som forinden havde modtaget 15 142622 en intravenøs dosis på 1 mg/kg af atropinsulf at. Forskellen mellem den maksimalt accelererede hjertefrekvens og begyndelseshjertefrekvensen blev noteret og udtrykt som en procentdel af sidstnævnte.

Denne procentdel kaldes for nemheds skyld X. Efter at virkningerne af isoprenalinet var forsvundet, blev en dosis af forbindelsen,som skulle prøves,administreret intravenøst. Dyret modtog derefter samme mængde isoprenalin som før, og det blev iagttaget, at graden af maksimal acceleration af hjertefrekvensen var mindre end registreret. Denne nye forskel blev noteret og omdannet til en procentdel af det hjertefrekvenstal, som blev optegnet før den anden administration af isoprenalin. Denne sidstnævnte procentdel kaldes heri Y. Endelig blev Y subtraheret fra X, og resultatet blev udtrykt som en procentdel af X.

Prøve D.

Formålet med denne prøve var at bestemme de undersøgte forbindelsers evne til at reducere epinephrinforøget blodtryk hos en hund, som også tidligere havde modtaget en intravenøs dosis på 1 mg/kg af atropin-sulfat. Samme procedure som i prøve D blev fulgt med henblik på beregning af procentdelen af den opnåede trykreduktion.

Ved de ovenfor beskrevne procedurer blev de følgende omhandlede forbindelser undersøgt, fortrinsvis i form af deres hydrochlorid eller oxalat, og de opnåede resultater vises herunder: 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse A) 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse B) 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse C) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)~benzoyl]-indolizin (forbindelse D) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse E) 16 142622 2-Ethyl-3~r4-(4-di-n-propylaminobutoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse F) 2-Ethyl-3-[4-(4-di-n-butylaminobutoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse G) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin (forbindelse H) 2-Ethyl-1-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin (forbindelse I) 2-n-Pentyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse J) 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse K) 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse L) 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-diethylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse M) 2-(4-Fluor-phenyl)-3-C4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse N) 2-(2-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse P) 2-(2-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse Q) 2-(2-Brom-phenyl)-3-[4-(3-diethylaminopropoxy)-benzoyl1-indolizin '(forbindelse R) 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse S) 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin (forbindelse Γ)

Forbindelse Dosis Prøve A Prøve B Prøve C Prøve D _(mg/kg)______— A 10 40 20 50 50 B 10 40 20 50 50 C 10 35 20 40 50 D 10 40 20 40 40 17 142622

Forbindelse Dosis Prøve A Prøve B Prøve C Prøve D (mg/kg) E 10 40 20 40 50 F 10 40 20 40 40 G 5 40 20 40 50 H 10 30 20 40 40 I 10 30 20 40 40 J 5 30 20 40 50 K 4,1 30 20 40 30 L 2 35 20 30 30 M 10 40 20 15 50 N 10 20 20 40 50 P 10 30 20 50 50 Q 2,5 40 20 50 15 R 5 35 20 50 50 S 10 40 20 50 50 T 10 25 20 15 15

Yderligere forsøg blev foretaget med forbindelse A i sammenligning med amiodaron.

Ved udførelsen af disse forsøg blev både forbindelse A og amiodaron administreret intravenøst i en dosis på 10 mg/kg. I begge tilfælde blev der anvendt en 5$’s vandig opløsning af hydrochloridet, og injektionen tog 2 minutter.

2. Virkning på myocardiets oxygenforbrug.

Denne egenskab blev målt ved den indirekte metode, der er kendt som "double-product". Dette "double-product" opnås ved multiplikation af middelværdien af det systemiske systoliske arterielle blodtryk med antallet af hjerteslag pr.minut.Dette giver et indeks for den totale mængde oxygen, som forbruges af myocardiet i løbet åf et minut. Da dette indeks nøjagtigt viser myocardiets oxygenforbrug, viser enhver formindskelse af nævnte "double-product" et tilsvarende fald i myocardiets oxygenforbrug.

Pålideligheden af dette målesystem er undersøgt af Monroe (Circul.

Id 142622

Res., 12(., 294 (1964))5 Kitamura et al. (Circulation, 173 (1970)) og Robinson (Circulation, 2Σ, 1073 (1967))· Prøven blev udført på hunde, som forinden var blevet bedøvet med 30 mg/kg pentobarbital ad intravenøs vej og intuberet med en trakealkanyle. Metoden som blev anvendt til måling af de fornødne parametre, er beskrevet af R. Charlier og J. Bauthier i Arzneimittel-Forschung "Drug Research", 22, nr. 19, 1305-1311 (1973).

Resultaterne som blev opnået i denne prøve viser, at forbindelse A udøver en reducerende virkning på myocardiets oxygenforbrug, hvilken virkning er den med amiodaron opnåede tydelig overlegen; de sammenlignende resultater er som følger:

Oxygenfo rbrug _Maleinterval_Forbindelse A Amiodaron

Inden administration af produktet 100 100 2,5 min. efter administration 32,5 30,9 5 ,r " " 40,3 79,1 10 " " " 53,3 31,7 15 ” " " 56,6 79,7 20 " " " 59,2 79,6 25 " " n 60,6 30,4 30 " » " 61,7 30,2 35 ” " ” 62,3 79,6 • 40 " " " 63,6 79,6 45 " " " 64,3 79,6 50 » " " 66,1 SO, 9 55 n ” " 66,9 30,0 60 " » » 67,7 79,1 3. Virkning på blodtilstrømning til myocardiet.

Denne prøve blev udført for at bestemme evnen hos forbindelse A og hos amiodaron til at forøge blodtilstrømningen til myocardiet og således fremme oxygenforsyningen til denne muskel. Den blev udført i overensstemmelse med den teknik, der er beskrevet af R. Charlier og J. Bauthier i den ovennævnte Arzneimittel-Forschung "Drug-Research"- 19 142622 reference. Denne prøve blev foretaget på hunde, der modtog stoffet,som skulle undersøges,i en dosis på 10 mg/kg ad intravenøs vej. Det viste sig, at virkningen af forbindelse A var den af amiodaron langt overlegen 1 minut efter administration, idet forøgelsen af blodtilstrømningen til myocardiet var 123$ for forbindelse A’s vedkommende og 36$ for amiodarons vedkommende.

4· Cardiodepressiv virkning.

Prøver udført på hunde har vist, at minutvolumenet 90 sekunder efter intravenøs injektion af 10 mg/kg af forbindelse A blev forøget med 74$> medens den samme dosis amiodaron under lignende betingelser forøgede minutvolumenet med kun 25$. Med hensyn til systolisk ydelse blev en forøgelse på 160$ registreret 90 sekunder efter administration af 10 mg/kg af forbindelse A ad intravenøs vej, medens den samme dosis amiodaron under de samme betingelser kun forøgede den systoliske ydelse med 4$$· Disse resultater viser, at hverken forbindelse A eller amiodaron har cardiodepressive egenskaber. Forbindelse A er endda amiodaron overlegen med henblik på forøgelse af cardial og systolisk ydelse.

III. Anti-arrhythmiske egenskaber. Λ

De anti-arrhythmiske egenskaber af forbindelse A blev prøvet ved følgende forskellige procedurer. I disse prøver var de arrhythmia-fremkaldende midler bariumchlorid, norepinephrin, strophantin og acetylcholin. Ventrikulære extrasystoler blev fremkaldt hos en bedøvet hund ved en intravenøs injektion af 5 mg/kg bariumchlorid efter teknikken ifølge Van Dongen (Arch. Int. Pharæacodyn, 1936, jjjj., δ0-δδ). 90 sekunder efter afslutningen af denne injektion blev en intravenøs dosis på 5 mg/kg af forbindelse A administreret indenfor et tidsrum på 60 sekunder. Det blev iagttaget, at rytmen ved afslutnin- : gen af injektionen atter var normal, og at den forblev det i mindst 3 timer. En markant forbedring blev også registreret efter injektion af en dosis så lav som 2,5 mg/kg af forbindelse A·

En sammenligning med amiodaron viste, at sinusrytmen også var reetableret ved afslutningen af injektionen af 10 mg/kg af denne forbindelse. Imidlertid var virkningen borte efter 4 minutter.

20 142622

En lignende prøve blev også udført ved anvendelse af 0,01 mg/kg norepinephrin i stedet for bariumchlorid. Denne dosis fremkaldte ventrikulære ekstrasystoler i 3 minutter. Efter at rytmen spontant vendte tilbage til den normale, blev en intravenøs injektion af 2 mg/kg af forbindelse A administreret i løbet af 30 sekunder. Den samme dosis norepinephrin blev derefter administreret 10, 20, 30 og 60 minutter efter forbindelse A. Den beskyttende virkning af forbindelse A var fuldstændig, idet norepinephrinet ikke længere påvirkede sinusrytmen.

Den samme prøve blev udført med 0,005 mg/kg norepinephrin og 2 mg/kg amiodaron. Ti minutter efter injektionen af amiodaron, blev den anden dosis på 0,005 mg/kg norepinephrin administreret. Rytmen som var normal, inden den anden injektion af norepinephrin, blev igen forstyrret 45 sekunder efter denne anden injektion.

Efter at hjerterytmen var vendt tilbage til den normale, blev en yderligere dosis på 5 mg/kg amiodaron administreret, og 10 minutter senere blev endnu.en dosis norepinephrin injiceret. Denne sidste dosis påvirkede ikke rytmen i de 10 minutter den blev observeret.

Ventrikulær tachycardi blev også frembragt ved injektion af en intravenøs dosis på 0,1 mg/kg strophantin i en ikke-bedøvet hund, som forinden var behandlet med 5 mg/kg morphin ad subcutan vej efter teknikken ifølge Harris (Circulation, 1954, 9, $2).

Ved denne prøve blev den ventrikulære tachycardi undertrykt med 5 mg/ kg af forbindelse A ad intravenøs vej, idet sinusrytmen vendte tilbage 12 minutter efter afslutningen af injektionen og forblev der i mere end 4 timer.

En prøve over aurikulær fibrillation, der var fremkaldt hos en bedøvet hund ved applikation af en 5$*s opløsning af acetylcholin på den forreste væg af det højre atrium,blev også foretaget efter teknikken ifølge Scherf et al. (Proc. Soc. Exp. Biol, and Mede., 1950 a, 22» 650). En intravenøs injektion af 10 mg/kg af forbindelse A administreret på 2 minutter retablerede sinusrytmen efter 6 minutter, og denne forblev uændret i mindst 20 minutter selv efter endnu 2 applikationer af acetylcholin 15 til 17 minutter efter injektionen af forbindelse A.

21 142622

Ved en lignende prøve udført med 10 mg/kg amiodaron vendte den normale rytme først tilbage δ minutter efter injektionen.

Alle disse resultater ført under ét viser, at forbindelse A må anses for at være overlegen som anti-ari-hythmisk middel· IV. Toksicitet.

En sammenligning blev foretaget mellem de anti-arrhythmiske og de arrhythmiske doser af både forbindelse A og amiodaron. Det viste sig, at den arrhythmiske dosis af forbindelse A var 63 mg/kg ad intravenøs vej hos hunde, medens den af amiodaron var 83 mg/kg. Imidlertid er forbindelse A amiodaron overlegen med henblik på sikkerhedsmarginen mellem de anti-arrhythmiske og de arrhythmiske doser.

Den dosis af forbindelse A, som er aktiv overfor ventrikulære ekstra-systoler fremkaldt hos hunde af epinephrin er nemlig 2 mg/kg ad intravenøs vej, medens middeldosis af amiodaron i dette tilfælde er 4 mg/kg.

En sammenligning mellem de anti-arrhythmiske og arrhythmiske doser af de to forbindelser viser, at den arrhythmiske dosis for forbindelse Afs vedkommende er 31 gange større end den anti-arrhythmiske dosis, medens den arrhythmiske dosis af amiodaron kun er 20,7 gange større end den anti-arrhythmiske middeldosis.

I relation til den anti-arrhythmiske middeldosis af forbindelse A mod arrhythmi fremkaldt af strophantin, bariumchlorid, aconitin-nitrat eller acetylcholin eller ved ligation af den forreste inter-ventrikulære koronararterie på 7,5 mg/kg ad intravenøs vej hos hunde, ses det, at den arrhythmiske dosis er δ,4 gange større, medens den arrhythmiske dosis af amiodaron er δ,3 gange større end den anti-arrhythmiske dosis, d.v.s. 10 mg/kg.

Eksempel 1.

2-Ethyl-3-[4-(3-di-n~butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin og salte deraf.____ a) l-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-pyridiniumchlorid I en 4-liters kolbe blev en blanding af 372 g (4 mol) 2-picolin og 22 142622 493,2 g (4 mol) ethylchloracetat i 2 liter 2-propanol kogt under tilbagesvaling i 20 timer. Ved endt reaktion blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen blev revet med acetone og anbragt i et køleskab. Den blev derefter frafiltreret under sugning og tørret.

Ved denne fremgangsmåde opnåedes 662 g l-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-pyridiniumchlorid, hvilket udgør et udbytte på 76,5$. Smp. 120-121°C.

b) 2-Ethyl-indolizin I en 20-liters kolbe blev en blanding af 1620 g (7,5 mol) 1-ethoxy-carbonylmethyl-2-methyl-pyrldiniumehlorid, 10 liter (7,5 mol) propion-syreanhydrid og 1&50 g (22,5 mol) vandfrit natriumacetat kogt under tilbagesvaling i 20 timer. Ved endt reaktion blev det overskydende anhydrid destilleret af under vakuum og remanensen optaget i 7,5 liter vand. Opløsningen blev neutraliseret med natriumcarbonat, ekstraheret med benzen og vasket med vand. Opløsningsmidlet blev derefter afdampet,og remanensen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer med 3 liter koncentreret saltsyre. Blandingen blev afkølet og neutraliseret med en 30$fs natriumhydroxidopløsning, og det således opnåede produkt blev frafiltreret under sugning ved 10°C. Efter tørring blev produktet destilleret ved en temperatur på 126-12&°C og under 15 mm Hg.

Ved denne fremgangsmåde opnåedes éZé g 2-ethyl-indolizin, hvilket udgør et udbytte på 76,2$. Smp. 42-44°C·

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Kogepunkt °C

2-Methyl-indolizin 130

(15 mm Hg) smp. 61-62°C

2-n-Propyl-indolizin 143-150 (15 mm Hg)

2-Isopropyl-indolizin I36-I3S

(15 mm Hg) smp. 46-47°C

23 162622

Forbindelse Kogepunkt °C

2-n-Butyl-indolizin 77-90 (0,001 mm Hg) 2-n-Pentyl-indolizin 90-93 (0,01 mm Hg) c) 2-Ethyl-3-(4-tosyloxy-benzoyl)-indolizin

Til en 4-liters kolbe indeholdende en opløsning af 411 g (2,#3 mol) 2-ethyl-indolizin i 2500 ml benzen blev der sat 965 g (3>11 mol) 4-tosyloxy-benzoylchlorid, d.v.s. 4-p-toluensulfonyl-benzoylchlorid, ved en temperatur på 15 til 20°C. Blandingen blev omrørt i 12 timer og derefter hældt i en opløsning af 5600 g kaliumcarbonat i $000 ml vand. Blandingen blev omrørt i en time,og det dannede faste produkt blev frafiltreret under sugning, hvilket gav den første fraktion af den ønskede forbindelse.

Benzenfasen blev dekanteret fra og vasket med vand til neutralitet, og opløsningsmidlet blev afdampet. En anden fraktion af det ønskede produkt blev således opnået.

Ved denne fremgangsmåde opnåedes i alt 1050 g 2-ethyl-3-(4-tosyloxy-benzoyl)-indolizin, hvilket udgør et udbytte på &&$>. Smp. l65°C.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet;

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Methyl-3-(4-tosyloxy-benzoyl)- 171-172 indolizin (benzen) 2-n-Propyl-3-(4-tosyloxy-benzoyl)- 112-114 indolizin (ethanol) 2-Isopropyl-3-(4-tosyloxy-benzoyl)- 146-147 indolizin (2-propanol) 2-n-Butyl-3-(4-tosyloxy-benzoyl)- 94-95 indolizin (ethanol/vand) 2-n-Pentyl-3-(4-tosyloxy-benzoyl)- 95-96 indolizin (methanol) 24 Η2622

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Methyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethyl- 1&4-136 benzoyl)-indolizin (dichlorethan) 2-Ethyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethyl- 37-33 benzoyl)-indolizin (methanol) 2-n-Propyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethyl- olie - anvendt i benzoyl)-indolizin rå form 2-Isopropyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethyl- 136-137 benzoyl)-indolizin (2-propanol) 2- n-Butyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethyl- olie - anvendt i benzoyl)-indolizin rå form d) 2-Ethyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin I en 20-liters kolbe blev en suspension af 1050 g (2,5 mol) 2-ethyl- 3- (4-tosyloxy-benzoyl)-indolizin i en opløsning af 420 g (10,5 mol) natriumhydroxid opløst i S liter ethanol og 4 liter vand kogt under tilbagesvaling i 6 timer. Ted endt reaktion blev blandingen afkølet, fortyndet med 2,5 liter vand og neutraliseret med saltsyre, og man lod det ønskede produkt krystallisere under omrøring. Produktet blev derefter frafiltreret under sugning og tørret under vakuum i en tørreovn ved 70°G. Ved denne fremgangsmåde opnåedes 560 g 2-ethyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, hvilket udgør et udbytte på $4,5%.

Smp. 179-130°C.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Methyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)- 209-210 indolizin (2/1 ethanol/vand) 2-n-propyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)- 153-155 indolizin (methanol) 2-Isopropyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)- 162-163,5 indolizin (methanol/ethanol) 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)- 142-143 indolizin (ethanol/ vand) 25 142622

Forbindelse Smeltepunkt QC

2-n-Pentyl~3-(4-hydroxy-benzoyl)- 125-126 indolizin (carbontetrachlorid) 2-Methyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 219 benzoyl)-indolizin (methanol) 2-Ethyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- I65-I67 benzoyl)-indolizin (carbontetrachlorid) 2-n-Propyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 167-169 benzoyl)-indolizin (2-propanol) 2-Isopropyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 164-165 benzoyl)-indolizin (2-propanol) 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 167-166 benzoyl)-indolizin (2-propanol) e) 2-Ethyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin I en 2-liters kolbe blev en blanding af 96,5 g (0,37 mol) 2-ethyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 103,5 g (0,74 mol) kaliumearbonat og 770 ml acetone omrørt i 30 minutter. Til dette reaktionsmedium blev sat 370 g (1,65 mol) 1,3-dibrom-propan,og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling blev mineralsaltene filtreret fra og vasket med acetone. Acetonet blev afdampet og remanensen sat til 700 ml petroleumsether (40-60°C). En del af remanensen krystalliserede, medens den anden del dannede en svagt opløselig olie.

På denne måde opnåede man en første fraktion på 16,6 g af det ønskede produkt i krystalform med smeltepunkt 70-71°0» Den uopløste olie blev derefter omkrystalliseret fra 350 ml methanol, hvilket gav en anden fraktion på 92,1 g af det ønskede produkt med smeltepunkt 68-70°C.

Ved denne fremgangsmåde opnåedes 2-ethyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin i et totalt udbytte på 77,6$.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet: 142622 26

Forbindelser Smeltepunkt.....°C

2-Methyl-3-r4-(3-brom-propyl)-oxy- (benSnlpeloleumaether benzoyl]-indolxzin 50-75°C) 2-Ethyl-3-[4-{2-bro«i-e«iyl)-oxy- (petrolémaether 40-60-0) benzoyl]-indolizin 2-Ethyl-3-[4-(4-brom-butyl) -oxy- (methanol) benzoyl]-indolizin 2-Ethyl-3-[4- (5-brom-pentyl)-oxy- olie “ aavendt i benzoyl]-indolizin ra ^om 2-Ethyl-3- [4- (6-brom-hexyl} -oxy- olie " 1 benzoyl]-indolizin ra ^orm 2-n-Propyl-3- [4- (3-brom-propyl) -oxy- (petroléSaether benzoyl]-indolizin 50-75°C) 2-Isopropyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy- olie ~ anvendt i benzoyl]-indolizin ra form 2-n-Butyl-3- [4- (3-brom-propyl)-oxy- (petroléSsethei· benzoyl]-indolizin 50-75°C) 2-n-Pentyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy- olie " anvendt x benzoyl]-xndolizin ra ^orm 2-Methyl-3- [4- (3-brom-propyl) -oxy- (cyelohexan) 3.5- dimethyl-benzoyl}-indolizxn 2-Ethyl-3-C4-(3-brom-propyl)-oxy- (ethanol)2 3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizxn 2-n-Propyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy- (ethanol)^ 3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizin 2-Isopropyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy- odie " anvendt i 3.5- dimethyl-benzoyl]-indolxzin ra i“orin 2-n-Butyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy- olie " anvendt i 3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizin ra iorm f) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin I en 3-liters kolbe blev en opløsning af 159 g (0,41 mol) 2-ethyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin, 159 g (l>23 mol) N,N-di-n- U 2622 27 butylamin og 1650 ml benzen kogt under tilbagesvaling i 3 timer.

Efter endt reaktion lod man reaktionsblandingen afkøle, den blev vasket med vand,og opløsningsmidlet blev afdampet.

Ved denne fremgangsmåde opnåede man 2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylamino-propoxy)-benzoyl]-indolizin i form af den frie base.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C af det rene _ produkt_ 2-Isopropyl-3-[4-{3-dimethylaminopropoxy)- 7#-79 benzoyl]-indolizin (isopropylether) g) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid

Den rå base opnået som ovenfor beskrevet blev renset ved reaktion med oxalsyre, hvorved der opnåedes et oxalat, som derefter blev omkrystalliseret fra benzen. Basen blev derefter isoleret fra dens salt og opløst i diisopropylether, og hydrochloridet blev dannet ved tilsætning af en opløsning af saltsyre i diisopropylether.

Ved denne fremgangsmåde opnåede man 34 g 2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butyl-aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid efter omkrystallisation fra acetone, hvilket giver et udbytte på 5$,5%. Smp. 112,5-113»5°C.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Methyl-3-[4~(3-di-n-propylaminopropoxy)- 14S-150 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (acetone/ethylacetat) 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 115-117 benzoyl3-indolizin-hydrochlorid (acetone/ethylacetat) 28 142622

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Ethyl-3-[4~(3-di-n-propylaminopropoxy)- 139-141 benzoyl]-indolizin-hydroehlorid (acetone/ethylacetat) 2-n-Propyl-3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)- 152-134 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (acetone/ethylacetat) 2-n-Propyl-3-[4-(3-diethylaminopropoxy)- 133,5-154,5 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (acetone/ethylacetat) 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)- 151-153 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (acetone/ethylacetat) 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 7S-S0 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat/ether) 2-n-Butyl-3-[4-(3-diethylaminopropoxy)- 139-141 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (acetone/ethylacetat) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)- 159-161 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 69,5-71 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat/ether) 2-n-Propyl-3-[;4-(3-®orpholinpropoxy)- 15^-160 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (acetone/ethylacetat) 2-Ethyl-3-[4-(2-di-n-propylaminoethoxy)- 15S-161 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (acetonitril)

2-Methyl-3-[4-(3-diethylaminopropoxy)- 1S6-1SS

3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (acetone)

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)- I5S-I6O

3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (acetone)

2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 137-13S

3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizin-hydro- (acetone) chlorid 2-Ethyl-3-[4-(3-diethylaminopropoxy)-3,5- 1&3-1&5 dimethyl-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (2-propanol) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)- 133,5-135 3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizin-hydro- (acetone) chlorid 142622 29

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 169-171 3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizin-hydro- (acetonitril) chlorid 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)- 134-136 3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (acetone) 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 154-I56 3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) h) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-methansulfonat I en kolbe blev 11,2 g (0,026 mol) 2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylamino-propoxy)-benzoyl]-indolizin opløst i 250 m^ 2-propanol. Til dette reaktionsmedium blev der sat en opløsning af 3,4 g (0,025 mol) methansulfonsyre i vand med titrering 69,25$· Blandingen blev omrørt i 30 minutter og inddampet til tørhed. Den således opnåede remanens blev optaget i 100 ml 2-propanol,og opløsningen blev inddampet. Disse sidstnævnte operationer blev udført tre gange. Derefter blev 200 ml isopropylether sat til remanensen,og blandingen blev tritue-ret, omrørt og dekanteret, og yderligere 200 ml isopropylether blev tilsat. Blandingen henstod i 12 timer, og der opnåedes 13 g af et blødt fast stof, som krystalliseredes i 90 ml ethylacetat ved afkøling til 0 til -5°G. Krystallerne blev derefter filtreret fra.

Ved denne fremgangsmåde opnåedes 6,5 g 2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butyl-aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-methansulfonat. Smp. 51-53°C.

Eksempel 2.

2-Ethyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen-oxalat.___- _f _

Til en opløsning af 7,7 g (0,0lS mol) 2-ethyl-3-t4-(2-di-n-butyl-aminoethoxy)-benzoyl]-indolizinbase, fremstillet som i eksempel 1, i SO ml ethylether, blev der ved stuetemperatur sat 2,S g (0,022 mol) oxalsyre i 200 ml ethylether. Hydrogenoxalatet der bundfældede, blev frafiltreret under sugning, vasket med ethylether og tørret.

142622 30

Ved denne fremgangsmåde fik man 9,1 g 2-ethyl-3-[4-(2-di-n-butyl-aminoethoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat efter omkrystallisation fra en benzen/dichlorethan-blanding. Smp. 115,5-116,5°C.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Ethyl-3-[4-(5-di-n-propylaminopentoxy)- 117,5-119 benzoyl]-indplizin-hydrogenoxalat (benzen) 2-Ethyl-3~[4-(5-di-n-butylaminopentoxy)- 115-116 benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (benzen] 2-Isopropyl-3-r4-(3 -di-n-butylaminopropoxy)- 90-92 benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (benzen) 2-Ethyl-3-[4-(6-di-n-propylaminohexoxy)- 13&-139 benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (benzen/dichlorethan) 2-Ethyl-3-[4-(4-di-n-p ropylaminobutoxy)- 114-115 benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (benzen) 2-Ethyl-3-[4-(4-di-n-butylaminobutoxy)- 92-94 benzoyl]-indolizin-hydrogenOxalat (benzen) 2-n-Pentyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 92-93 benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (benzen) 2-n-Pentyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 97,5-99 propoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (benzen) 2-n-Butyl-3-[4-(3 -di-n-propylamino- 143 propoxy)-3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin- (benzen) hydrogenoxalat 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 90-92 3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (benzen) oxalat 2¾^ 2-Ethyl-3-Γ4-(6-di-n-butylaminohexoxy)- 95-96 bénzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (benzen) U2622 31

Eksempel 3.

2- n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydroehlorid.

I en 250 ml kolbe blev en suspension af 10 g (0,036 mol) 2-n->propyl- 3- (4-hydroxy-benzoyl)-indolizin og 9,9 g (0,072 mol) kaliumcarbonat i 60 ml acetone omrørt i 30 minutter. Efter denne operation blev δ,8 g (0,040 mol) l-chlor-3-di-n-butylaminopropan sat til reaktionsblandingen, som derefter blev kogt under tilbagesvaling i 20 timer. Efter afkøling blev de organiske salte filtreret fra, og opløsningsmidlet blev afdampet. Overskuddet af halogenaminer blev destilleret af under vakuum på 0,2 mm Hg.

Den således opnåede base blev renset ved søjlekromatografi, hvorefter den blev opløst i ether, og hydrochloridet blev dannet ved tilsætning af en opløsning af hydrogenchlorid i ether.

Ved denne fremgangsmåde opnåede man 1,31 g 2-n-propyl-3-[4-(3-di-nr butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid efter omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og ether, hvilket giver et udbytte på 6S$. Smp. 78-S0°C.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 113 benzoyl]-indolizin-hydrochlorid 2-n-Butyl-l-t4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- Sl-83 benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (benzen/dichlorethan)

Eksempel 4· 2-n-Propyl-l-[4- (3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-r hydro chlorid. _________,·, a) 3-Acetyl-2-n-propyl-indolizin 32 142622 I en 1-liters kolbe blev en blanding af 68,5 g (0,43 mol) 2-n-propyl-indolizin, 404 ml eddikesyreanhydrid og 56,5 g natriumacetat opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. Efter endt reaktion, hvor det overskydende eddikesyreanhydrid blev afdampet under vakuum, blev der sat ethanol og vand til den således opnåede remanens. Den resulterende acetylerede forbindelse blev ekstraheret med di-chlorethan og den organiske opløsning vasket med en vandig opløsning af natrium-hydrogencarbonat og derefter med vand. Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, og det således opnåede produkt blev omkrystalliseret fra petroleumsether {40-60°C).

Ved denne fremgangsmåde fik man 74,5 g 3-acetyl-2-n-propyl-indolizin, hvilket giver et udbytte på 86,2%. Smp. 71-72°C.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

3-Acetyl-2-methyl-indolizin 80 3-Acetyl-2-ethyl-indolizin 60-62 (petroleumsether 40-60° C)

3-Acetyl-2-isopropyl-indolizin kp. 110-120°C

(0,05 mm Hg) 3-Acetyl-2-n-butyl-indolizin 61-62 (petroleumsether 40-60°C) b) 3-Acetyl-2-n-propyl-l-(4-tosyloxy-benzoyl)-indolizin I en kolbe blev en opløsning af 50,3 g (0,25 mol) 3-aeetyl-2-n-propyl-indolizin i 75 ml dichlorethan afkølet til mellem 0 og 5°C. Efter denne operation blev der tilsat 66,5 g (0,5 mol) aluminiumehlorid stykke for stykke. Til denne suspension blev der sat en opløsning af 77,6 g (0,25 mol) 4-tosyloxy-benzcyl-chlorid i 50 ml dichlorethan under omrøring, og man lod reaktionsblandingen vende tilbage til stuetemperatur. Omrøringen blev fortsat i 12 timer, og blandingen blev hydrolyseret med en blanding af 50 ml koncentreret saltsyre og 250 g 142622 33 is. Omrøringen blev fortsat i endnu en time, hvorefter blandingen blev ekstraheret med dichlorethan og vasket med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og derefter med vand. Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum og remanensen omkrystalliseret fra methanol .

Ved denne fremgangsmåde fik man 37 g 3-acetyl-2-n-propyl-l-(4-tosyl-oxy-benzoyl)-indolizin, hvilket giver et udbytte på 31,2$. Snap, 125-126°C.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

3-Acetyl-2-methyl-l-(4-tosyloxy- 150-153 benzoyl)-indolizin (2-propanol) 3-Acetyl-2-ethyl-l-(4-tosyloxy- 126-127 benzoyl)-indolizin (carbontetrachiorid) 3-Acetyl-2-isopropyl-l-(4-tosyloxy- 15S-100 benzoyl)-indolizin (methanol) 3-Acetyl-2-n-butyl-1-(4-tosyloxy- 122-123 benzoyl)-indolizin (carbontetrachiorid) 3-Acetyl-2-ethyl-l-(4-tosyloxy- 175-176 3,5-dimethyl-benzoyl)-indolizin (carbontetrachiorid) c) 2-n-Propyl-l-(4-tosyloxy-benzoyl)-indolizin I en kolbe blev en suspension af 30,5 g (0,064 mol) 3-acetyl-2-n-propyl-1-(4-tosyloxy-benzoyl)-indolizin i 300 ml koncentreret saltsyre omrørt i 5 timer ved stuetemperatur. Opløsningen blev fortyndet med 500 ml vand, og produktet, som udfteldede, blev skilt fra ved dekantering og derefter omkrystalliseret fra methanol.

Ved denne fremgangsmåde fik man 25,1 g 2-n-propyl-l-(4-tosyloxy-benzoyl) -indolizin, hvilket giver et udbytte på 90,3$· Smp. 95-97°C.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet: 34 U2622

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Methyl-l-(4-tosyloxy-benzoyl)- 143-144 indolizin (methanol) 2-Ethyl-l-(4-tosyloxy-benzoyl)- 112-113 indolizin (methanol) 2-Isopropyl-l^· (4-tosyloxy-benzoyl) - 121-123 indolizin (2-propanol) 2-n-Butyl-l-(4-tosyloxy-benzoyl)- 133-134 indolizin (2-propanol) 2-Ethyl-l-(4-tosyloxy-3,5-dimethyl- 116-11$ benzoyl)-indolizin (methanol) d) 2-n-Propyl-l-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin I en kolbe blev en opløsning af 27 g (0,062 mol) 2-n-propyl-l-(4-tosyloxy-benzoyl)-indolizin, 10 g (0,25 mol) natriumhydroxid, 6$ ml vand og 34 ml ethanol kogt under tilbagesvaling og omrøring i 6 timer. Efter endt reaktion blev blandingen afkølet og gjort surt med saltsyre, og det således opnåede produkt blev frafiltreret under sugning og omkrystalliseret med methanol.

Ved denne fremgangsmåde fik man 14> 4 g 2-n-propyl-l-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, hvilket giver et udbytte på $3,2$. Smp. 210-214°C.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Methyl-l-(4-hydroxy-benzoyl)- 197-200 indolizin (methanol) 2-Ethyl-l-(4-hydroxy-benzoyl)- 159-160 indolizin (dichlorethan) 2-Isopropyl-l-(4-hydroxy-benzoyl)- 157-159 indolizin (benzen) U 2622 35

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-n-Butyl-l-{4-hydroxy-benzoyl)- 1S6-167 indolizin (methanol) 2-Ethyl-l-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 136-187 benzoyl)-indolizin (methanol) e) 2-n-Propyl-l-[4-(3-brompropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin

Til en suspension af 20 g (0,071 mol) 2-n-propyl-l-(4-hydroxy-benzoyl) -indolizin i I60 ml vandfrit acetone blev sat 19,5 g (0,142 mol) kaliumcarbonat. Blandingen blev omrørt i 30 minutter, hvorefter der blev tilsat 36 ml (0,355 mol) 1,3-dibrom-propan. Reaktionsmidlet blev kogt under tilbagesvaling i 6 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Den således opnåede remanens blev optaget i chloroform, de uopløselige salte blev filtreret fra,og opløsningen blev inddampet til tørhed. Den således opnåede olieagtige remanens blev renset ved kromatografi på en tør søjle med silicium som adsorbent og chloroform som opløsningsmiddel.

Ved denne fremgangsmåde fik man 2-n-propyl-l-[4-(3-brom-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin i rå form.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelse fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Ethyl-l-[4-(3-brom-propyl)-oxy-3,5- 87-88 dimethyl-benzoyl]-indolizin (methanol) f) 2-n-Propyl-l-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid

Til en opløsning af 5 g (0,0125 mol) 2-n-propyl-l-[4-(3-brom-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin i 60 ml benzen blev sat 5,1 ml (0,0375 mol) di-n-propylamin. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 20 timer og derefter vasket med vand. Benzenfasen blev inddampet til tørhed, og den således opnåede remanens blev renset ved kromatografi på 142622 36 en tør søjle med silicium som adsorbent og ethylacetat som opløsningsmiddel, Den således rensede base blev opløst i vandfrit ethyl-ether, og der blev derefter tilsat en opløsning af hydrogenchlorid i ether for at bundfælde hydrochloridet.

Ved denne fremgangsmåde fik man 2-n-propyl-l-[4~(3-di-n-propylamino-propoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid i et udbytte på 28%. Smp.

126-129°G. .

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Ethyl-l-[4-(3-di-n-propylaminopropoxy)- 99,5-104,5 benzoyl]-indolizin-sesquioxalat (dichlorethan) 2-Ethyl-l- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy)- 83-85 benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (dichlorethan/benzen) 2-Ethyl-l-[4“(3-di-n-butylaminopropoxy)- 180 3.5- dimethyl-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (acetonitril) oxalat 2-Ethyl-l-[4-{3-di-n-propylaminopropoxy)- 134-135 3.5- dimethyl-benzoyll-indolizin-hydrogen- {benzen/dichlorethan) oxalat

Eksempel 5« 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen-oxalat._______ a) 2-Phenyl-3-(4-tosyloxy-benzoyl)-indolizin

Til en kolbe indeholdende en opløsning af 6,5 g {0,044 mol) 2-phenyl-indolizin i 100 ml dichlorethan blev sat 12,4 g (0,04 mol) 4-tosyl-oxy-benzoyl-chlorid ved stuetemperatur. Blandingen blev omrørt i 12 timer og derefter hældt i en 10%1s opløsning af natriumcarbonat. Det bundfældede produkt blev vasket til neutralitet og omkrystalliseret fra carbontetrachlorid. På denne måde fik man 2-phenyl-3-(4-tosyloxy- 37 142622 benzoyl)-indolizin i et udbytte på 52,3%· Smp. 177-173°C.

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-tosyloxy-benzoyl)- 175 indolizin (2-propanol) 2-(4-Chlor-phenyl)-3-(4-tosyloxy-benzoyl)- 215-217 indolizin (dichlorethan) 2-(4-Brom-phenyl)-3-(4-tosyloxy-benzoyl)- 210 indolizin (2-propanol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-tosyloxy- lBl benzoyl)-indolizin (2-propanol) 2-(2-Brom-phenyl}-3-(4-tosyloxy-benzoyl)- 195 indolizin (ethylacetat) 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(4-tosyloxy- 191 benzoyl)-indolizin (ethylacetat) 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-tosyloxy-benzoyl)- 131 indolizin 2-(3-Chlor-4-niethyl-phenyl )-3-( 4-tosyl- 179 oxy-benzoyl)-indolizin (ethylacetat) 2-(4-Methyl-phenyl)-3-(4-tosyloxy- 176-179 benzoyl)-indolizin (carbontetrachlorid) b) 2-Phenyl-3-(4-*hydroxy-benzoyl)-indolizin I en kolbe blev en suspension af 3°}3 g (0,066 mol) 2-phenyl-3-(4-tosyloxy-benzoyl)-indolizin i en opløsning af 11,2 g (0,2# mol) natriumhydroxid opløst i 204 ml methanol og 102 ml vand kogt under tilbagesvaling i 12 timer. Derefter blev blandingen afkølet og indstillet neutral med saltsyre. Det således dannede bundfald blev derefter frafiltreret under sugning. På denne måde fik man 2-phenyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin i et udbytte på 35,2$. Smp. 179°C.

142622 38

Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °G

2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-hydroxy~ 228 benzoyl)-indolizin (dichlorethan) 2-(4-Chlor-phenyl)-3-(4-hydroxy- 249-250 benzoyl)-indolizin (2-propanol) 2-(4-Brom-phenyl)-3-(4-hydroxy- 253 benzoyl)-indolizin (methanol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-hydroxy- 214 benzoyl)-indolizin (dichlorethan) 2-(2-Brom-phenyl)-3-(4-hydroxy- 198 benzoyl)-indolizin (2-propanol) 2-(3,4-Bichlor-phenyl)~3-(4-hydroxy- 207-209 benzoyl)-indolizin (2-propanol) 2-(3-Brom-phenyl) -3-(4-hydroxy- _108-110 benzoyl)-indolizin (2-propanol) 2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4- 1&3 hydroxy-benzoyl)-indolizin (methanol) 2-(4-Methyl-phenyl)-3-(4-hydroxy- 209-210 benzoyl)-indolizin (benzen) c) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat I en kolbe blev en blanding af 6,25 g (0,02 mol) 2-phenyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 5,7 g (0,04 mol) kaliumcarbonat og 100 ml methylethylketon omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur. Til denne reaktionsblanding blev der derefter sat 20 g (0,1 mol) 1,3-dibrom-propan,og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 12 timer. Efter afkøling blev mineralsaltene filtreret fra og vasket på filteret med methylethylketon. Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, og remanensen blev tritureret med et minimum 2-propanol og delvis renset ved søjlekromatografx. På denne måde fik man 2-phenyl-3-[4- U2622 39 (3-brom-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin i rå form.

Til en opløsning af 2,6 g (0,006 mol) af det således opnåede 2-phenyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin i 50 ml toluen blev der ved stuetemperatur sat 4 g (0,031 mol) N,N-di-n-butylamin. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 20 timer og derefter vasket med vand. Toluenlaget blev inddampet til tørhed, hvorved der opnåedes en olieagtig remanens, som blev renset ved elueringskroma-tografi (adsorbent: silicium). Den således rensede base blev optaget i vandfri ether, hvortil der blev sat en etherisk opløsning af oxalsyre. Det ønskede salt bundfældede og omkrystalliseredes fra benzen.

På denne måde fik man 2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyll-indolizin-hydrogenoxalat i et udbytte på 64,4$. Smp. 92-93,5°C.

Ved at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor, men med anvendelse af de passende udgangsprodukter, blev følgende forbindelser fremstillet:

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 170-171 propoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (dichlorethan) oxalat 2-Phenyl-3-[4-(3-diethylaminopropoxy)- 133 benzoyll-indolizin-hydrogenoxalat (2-propanol) 2~Phenyl-3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)- 189 benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (2-propanol) 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 120 aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(4-Fluor-phenyl)-3-C4-(3-di-n-propyl- 145 amino-propoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(4-Fluor-phenyl)~3-[4-(3-diethylamino- 151 propoxy)-benzoyll-indolizin-hydrogen- (methanol) oxalat 40 1A2622

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-dimethyl- 175 aminopropoxy)-benzoyll-indolizin-hydrogen- (methanol) oxalat 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 144-145 aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 129-130 aminopropoxy)-benzoyll-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-diethylamino- 165-166 propoxy)-benzoyll-indolizin-hydrogen- (methanol) oxalat 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-dimethylamino- lS6 propoxy)-benzoyl1-indolizin-hydrogenoxalat (2-propanol) 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-3-di-n-butylamino- 139 propoxy)-benzoyll-indolizin-hydrogenoxalat (2-propanol) 2-(4-Brom-phenyl)-3-C4-(3-di-n-propyl- 133 aminopropoxy)-benzoyll-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-diethylamino- 159 propoxy)-benzoyl1-indolizin-hydrogenoxalat (methanol) 2-(4-Brom-phenyl)-3-C4-(3-dimethylamino- 204 propoxy)-benzoyl1-indolizin-hydrogenoxalat (methanol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 143 aminopropoxy)-benzoyll-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 121-123 aminopropoxy)-benzoyll-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-diethylamino- 15$ p rop oxy)-benzoy11-indoliz in-hydrogenoxalat (methanol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-dimethylamino- 13$ propoxy)-benzoyl1-indolizin-hydrogenoxalat (methanol) U2622 41

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-(2-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 100 aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- oxalat 2-(2-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 157 aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(2-Brom-phenyl)-3-[4-(3-diethylamino- 149 propoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (methanol) oxalat 2-(2-Brom-phenyl)-3-[4-(3-dimethyl- 142 aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (methanol) oxalat 2-(3,4“Dicillor-Plieny1)-3-U-(3-di-n- 145-146 butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin- (2-propanol) hydrogenoxalat 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 144-145 aminop rop oxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(3,4-Di chlor-phenyl)-3-[4-(3-diethyl- 187-188 aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(3,4-Di chlor-phenyl)-3-[4-(3-dimethyl- 163-165 aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 134 propoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (2-propanol) 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 135-136 aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-diethylamino- 167-168 propoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (2-propanol/methanol) 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-dimethylamino- 182 propoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (2-propanol) 42 142622

Forbindelse Smeltepunkt °C

2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3*-[4-(3-di- 91 n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin- (2-propanol) hydrogenoxalat 2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-[4-(3-di- 150-151 n-propylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin- (2-propanol) hydrogenoxalat 2-(3-Ghlor-4-methyl-phenyl)-3~[4-(3-di= 171-172 ethylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin- (methanol) hydrogenoxalat 2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-[4-(3-di- 158-159 me thylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin- (methanol) hydrogenoxalat 2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 148-149 aminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat 2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 141-142 aminoprøpQxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogen- (2-propanol) oxalat " 2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-diethylamino- 140-142 propoxy)-benzoyl)-indolizin-hydrogenoxalat (2-propanol) 2-(4-Methyl-phenyl)-3-r4-(3-dimethylamino- 102-165 propoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (2-propanol/methanol)

Eksempel 6.

2-(4-Chlor-phenyl)-3-(4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat,_ 1 en kolbe blev en suspension af 4>1 g (0,012 mol) 2-(4~chlor-phenyl)-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin og 3,3 g (0,024 mol) kalium-carbonat i 30 ml methylethylketon omrørt i 30 minutter. Efter denne operation blev 3)9 g (0,018 mol) l-ehlor-3-di-n-butylaminopropan sat til reaktionsmidlet, som derefter blev kogt under tilbagesvaling. Efter afkøling blev de organiske salte filtreret fra og vasket med acetone. Opløsningsmidlet blev afdampet,og remanensen blev renset

Claims (1)

142622 43 ved elueringskromatografi. Den således rensede base blev optaget i vandfri ether, hvortil der blev sat en etherisk opløsning af oxalsyre. Det dannede bundfald blev omkrystalliseret fra 2-propanol. På denne måde fik man 2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3“di-n-butylaminoprop-oxy)-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat i et udbytte på 50,6$. Smp. 144-145°C. PATEHKHAV Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolizinderivater med den almene formel R1 yyk-R -ll-R2 (I) hvori R betyder en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en phenylgruppe, en monofluor-, monochlor- eller mono- bromphenylgruppe, en difluor-, dichlor- eller dibromphenylgruppe, en methoxyphenylgruppe eller en methylphenylgruppe, der eventuelt er substitueret i den aromatiske del med et fluor-, chlor- eller 12 bromatom, og R og R er forskellige og betyder et hydrogenatom eller en gruppe med formlen R5 ί j-1 -C-<^ ^,-0-(CH2)n-Am 4 R^ -5 4 hvori R^ og R er ens og hver for sig betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, Am betyder en dime thyl aminodiethylamino-, di-n-propylamino-, di-n-butylamino-, morpholino-, piperidino-, pyrrolidino-eller 4-methylpiperazinogruppe, og n er et helt tal på 2-6, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) et substitueret bromalkoxy-benzoyl-indolizin med den almene formel 44 1*2622 R? y\^\~R —il-R8 (iv) n o hvori R. har den ovenfor angivne betydning, og R' og R er forskellige og hver for sig betyder hydrogen eller en benzoylgruppe med den almene formel r5 o I II ^—k -0-<ζ_X-0-(CH2)n-Br I4 R^ % Z|_ hvori R , R og n har den ovenfor angivne betydning, kondenseres med en sekundær amin med formlen Η-Am (V) hvori Am har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis i et inaktivt opløsningsmiddel, eller b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori n er 2 eller 35 et alkalimetalsalt af et substitueret indolizinderivat med formlen s8 AA-a -U-R6 (II) c c hvori R har den ovenfor angivne betydning, og RJ og R , der er for-.skellige, betyder hydrogen eller en benzoylgruppe med formlen r3 -C-^ ^>-0H R4