NO145842B

NO145842B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolizinderivater

Info

Publication number: NO145842B
Application number: NO770547A
Authority: NO
Inventors: Jean Gubin; Gilbert Rosseels
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1976-02-19
Filing date: 1977-02-18
Publication date: 1982-03-01
Also published as: FI61030C; GR59328B; IT1085862B; YU225183A; JPS52125193A; ES467441A1; FI770318A; AR211887A1; DK142622C; YU42888B; PT66199B; SE420314B; DE2707048C2; IE44941B1; DK142622B; FR2341578A1; DE2707048A1; JPS5519234B2; AU2239477A; YU42791B

Description

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye indolizinderivater.

Indolizinderivatene som fremstilles i henhold til fore-liggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel:

og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, for eksem-

pel et oksalat, hydroklorid eller metansulfonat, hvor R betyr et forgrenet eller lineært alkylradikal med fra 1 til 5 karbon-

atomer, et fenylradikal, et monofluor-, monoklor- eller monobrom-fenyl-radikal, et difluor-, diklor- eller dibrom-fenyl-radikal,

et metoksyfenylradikal eller et metylfenylradikal som eventuelt er substituert på den aromatiske del med et fluor-, klor- eller bromatom, og og R2, som er forskjellige, betyr et hydrogen-

atom eller en gruppe med formelen:

hvor R^ og R^, som er identiske, hver betyr et hydrogenatom eller et metylradikal, Am betyr en dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, di-n-butylamino- eller morfolino-gruppe, og n er et helt tall fra 2 til 6.

Man har funnet at indolizinderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er i besittelse av nyttige farmakologiske egenskaper som gir dem en betydelig verdi ved behandling av visse patologiske eller på annen måte unormale hjertetilstander, og mer spesielt ved tilfeller av sinus tachykardi av forskjellige opprinnelser.

Forbindelser som er fremstilt innen omfanget av oppfinnelsen, har også blitt funnet å være nyttige ved behandling av angina pectoris.

På lignende måte har forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen også blitt funnet å være nyttige for behandling av hjerte-arytmi av forskjellige opprinnelser.

Daglige doser vil fortrinnsvis utgjøre fra 100 til 300 mg med aktivt grunnelement ved oral administrering, og fortrinnsvis fra 2 til 3 mg med aktivt grunnelement ved parenteral administrasjon til et menneske med en vekt på

60 kg.

Forbindelsene med formelen I kan fremstilles, i henhold til oppfinnelsen, ved å kondensere, fordelaktig i et inert medium så som f.eks. aceton eller metyletyketon, et alkalimetallsalt, fortrinnsvis et kalium- eller natriumsalt, av et passende substituert indolizin som svarer til den generelle formel:

hvor R har samme betydning som i formel I, og R^ og R^, som er forskjellige, betyr hydrogen eller et benzoylradikal med formelen:

hvor R3 og R^ har de samme betydninger som i formel I, med et dibromalkan med den generelle formel:

Br-(CH2)n-Br III

hvor n har de samme betydninger som i formel I, for å danne et substituert bromalkoksy-benzoyl-indolizin med den generelle

formel:

hvor R har samme betydning som i formel I, og R7 og Rg, som er forskjellige, betyr hydrogen eller et benzoylradikal med den generelle formel:

hvor R3, R4 og n har de samme betydninger som i formel I, og å kondensere en forbindelse med formelen IV med et sekundært amin

med den generelle formel:

hvor Am har samme betydning som i formel I, hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel så som for eksempel benzen eller toluen, for å danne det ønskede indolizinderivat med formel I, hvilket om ønskes omsettes med en passende organisk eller uorganisk syre for å tilveiebringe et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav. De forbindelser med formel I hvor n er 2 eller 3, kan alternativt fremstilles ved å kondensere, hensiktsmessig i et aprotisk løsningsmiddel så som for eksempel aceton eller metyletylketon, et alkalimetallsalt, fortrinnsvis et kalium- eller natriumsalt, av et passende substituert indolizinderivat med den generelle formel II, med et alkylaminoderivat med den generelle formel:

eller et.syreaddisjonssalt derav, hvor Z betyr et halogenatom eller en p-toluensulfonyloksygruppe og Am har samme betydning som i formel I, for å gi det ønskede indolizinderivat, som om ønskes omsettes med en passende organisk eller uorganisk syre for å tilveiebringe et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.

Forbindelsene med formel II kan erholdes ved i et alkalisk medium å hydrolysere et indolizinderivat med den generelle formel: hvor R har samme betydning som i formel I, og Rg og R]_qi som er forskjellige, betyr hydrogen eller et 4-tosyloksy-radikal med den generelle formel:

hvor R- og R^ har de samme betydninger som i formel I og Ts betyr en p-toluensulfonylgruppe.

Forbindelsene med formelen VII kan erholdes ved to forskjellige fremgangsmåter i henhold til deres kjemiske struktur, nemlig:

a) Når Rg betyr et radikal med formelen VII A og R^Q betyr hydrogen, ved i nærvær av aluminiumklorid å omsette et 3-acetyl-2-R-indolizin, hvor R har samme betydning som i formel i, med et benzoylklorid-derivat med den generelle formel:

hvor Rg, R^ og Ts har de ovenfor angitte betydninger, hydrolysere det således dannede kompleks for å erholde det tilsvarende diketon og derefter på selektiv måte fjerne acetyl-gruppen ved hjelp av konsentrert saltsyre for å oppnå den ønskede forbindelse med formel VII.

Denne fremgangsmåte er beskrevet av ROSSEELS et al. i Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 579. b) Når Rg betyr hydrogen og R1Q betyr et radikal med formelen VII A, ved i et aprotisk medium å kondensere et benzoylklorid-derivat med formelen VIII med et 2-R-indolizin hvor R har samme betydning som i formel I, i samsvar med den fremgangsmåte som er beskrevet av D.O. HOLLAND og J.M.C. NAYLER i J. Chem. Soc. 1955, 1504.

Benzoylklorid-derivatet med formel VIII hvor R^ og R4 hver betyr hydrogen, er en kjent forbindelse som er blitt publi-sert i J. Amer. Chem. Soc, 78_, 2543 (1956). Den annen forbindelse med formel VIII, nemlig den hvor R3 og R4 hver betyr metyl, kan erholdes i samsvar med den fremgangsmåte som er beskrevet i den forannevnte referanse.

De ovennevnte 3-acetyl-2-R-indoliziner kan fremstilles ved å omsette de tilsvarende 2-R-indoliziner med eddiksyreanhydrid i nærvær av natriumacetat, ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet av E.T. BORROWS et al. i J. Chem. Soc. 1946, 1069.

Blant de ovennevnte 2-R-indoliziner er 2-alkyl-derivatene kjente forbindelser som er blitt beskrevet enten av DAINIS et al. i Austr. J. Chem. 1972, 25., 1025, eller av ROSSEELS et al. i Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 579. De kan fremstilles fra l-etoksykarbonylmetyl-2-metyl-pyridinum-klorid, et passende natriumsalt med formelen R-COONa og et anhydrid med formelen (R-C0)20 hvor R betyr et alkylradikal som angitt i formel I.

Med hensyn til 2-aryl-indolizinene så er noen av disse forbindelser kjent idet de er omtalt av ROSSEELS et al. i den forannevnte publikasjon i Eur. J. Med. Chem. De andre kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. De angjeldende 2-aryl-indoliziner kan for eksempel erholdes ved først å omsette 2-pikolin og et l-R-2-brom-etanon og derefter ringslutte det således erholdte pikolinium-derivat ved hjelp av natrium-hydrogen-karbonat.

Det er allerede kjent heterocykliske forbindelser med en alkylaminoalkoksybenzoyl-kjede som er nyttige ved behandling av patologiske hjertetilstander. I denne forbindelse kan nevnes de britiske patentskrifter nr. 995.367 og nr. 1.357.212 som om-handler henholdsvis dialkylaminoalkoksybenzoyl-benzofuraner og dialkylaminoalkoksybenzoyl-benzotiofener. De karakteristiske egenskaper til slike forbindelser er at de inneholder en basisk heterocyklisk kjerne i deres molekyl, idet heteroatomet er et oksygen- eller svovelatom. Det er videre blitt iakttatt at dialkylaminoalkylbenzoyl-indoler og -pyridiner ikke har noen som helst farmakologisk styrke som det er sannsynlig vil gjøre dem nyttige ved behandling av hjertesvikt. Det er for eksempel blitt utført farmakologiske tester med mer enn 75 indolderivater med ovennevnte kjemiske struktur, og de er funnet å være totalt in-aktive som antianginale midler.

Det skulle således være nærliggende å tro at å erstatte benzofuranyl- eller benzotienyl-delen i dialkylaminoalkoksybenzoyl-benzofuraner eller -benzotiofener med et vanlig anvendt nitrogenholdig heterocyklisk radikal, så som indol eller pyridin, ikke vil føre til farmakologiske forbindelser som er nyttige ved behandling av angina pectoris.

Det er nå ganske overraskende blitt funnet at erstat-ningen av den heterocykliske del av dialkylaminoalkoksybenzoyl-benzofuraner og -benzotiofener med en nitrogenholdig heterocyklisk forbindelse, nemlig indolizin, er i stand til å tilveiebringe forbindelser med kraftige farmakologiske egenskaper som er nyttige ved behandling av hjertesvikt. Denne iakttagelse er enda mer uventet når man tar i betraktning at indolizin-delen praktisk talt ikke er anvendt på det farmasøytiske område. Den idé å fremstille indolizinderivatene i henhold til oppfinnelsen, og også deres farmakologiske aktivitet, kunne således ikke på noen som helst måte forutsies fra teknikkens stilling.

Som nevnt ovenfor har man funnet at indolizinderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har farmakologiske egenskaper som er nyttige ved behandling av sinus-tachykardi, angina pectoris og hjertearytmi.

Sinus-tachykardi skyldes øket rytmisitet av sinusknuten som hovedsakelig oppstår av forminsket vågal tonus eller stimulasjon av de sympatetiske nerver. Eksempler på slik sinus-tachykardi er for eksempel funnet i tilfeller av hypertyroidisme og hyposympatikotoniske tilstander ved hvilke reduksjon av hjerte-hastigheten er sterkt ønsket av hensyn til pasientens helse. Det er derfor åpenbart at en forbindelse som er i stand til effektivt å bekjempe tachykardi, vil utgjøre et verdifullt supplement til de terapeutiske midler som er tilgjengelige for legen for behandling av patologiske og forøvrig unormale hjertetilstander.

Av de medikamenter som vanligvis anvendes med henblikk på å redusere tachykardi, kan hevnes y3-reseptor-blokkerings-midlene. Disse produkter nedsetter imidlertid forsyningen av oksygen til hjertemuskelen og nedsetter hjerteytelsen, og dette er det sannsynlig vil forårsake uønskede bivirkninger så som hjerte-dekompensasjon og depresjon.

Med forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen vil man derimot, siden de ikke har kardio-depressive egenskaper, unngå slike uønskede bivirkninger, og disse vil derfor utgjøre et merkbart fremskritt sammenlignet med de nevnte blokkeringsmidler.

På det området som gjelder angina pectoris, er det blitt iakttatt, som angitt av R. CHARLIER i Nouvelle Presse Medicale, 1974, 3, s. 2407-2410, at klinisk har det kardio-vaskulære system til en anginal pasient følgende svakheter:

1) Myokardiet til en anginal person forbruker for meget oksygen under et angrep av angina pectoris sammenlignet med en normal person. 2) Strømmen av blod til myokardiet er redusert hos den anginale person sammenlignet med en normal person. 3) Angrepet av angina pectoris er i mer enn 95% av tilfellene fremkalt av en total stimulasjon av det sympatetiske nerve-system. 4) Ytelsen til hjertemuskelen er hemmet med hensyn til dens hemodynamiske rolle, dvs. hjerteproduksjonen, både under angrepet og ved hvile.

I betraktning av de ovenfornevnte kliniske data er det logisk å kreve at et antianginalt middel skal være i stand til å helbrede eller i det minste lindre alle disse forstyrrelser av de hemodynamiske funksjoner som er karakteristisk for det anginale syndrom.

Det er blitt iakttatt at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen oppfyller slike kriterier.

Derfor vil slike forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen være blant de mest nyttige midler for bekjempelse av angina pectoris og for langvarig behandling av anginale tilstander.

Blant de forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen som har fremvist de mest fremragende antianginale styrker, kan følgende forbindelser spesielt nevnes: 2-etyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin i form av en fri base eller som et farmasøytisk godtagbart syre-addis j onssalt , så som for eksempel et hydroklorid eller et metansulfonat.

Denne forbindelse vil herefter bli referert til som forbindelse A. Farmakologiske tester har vist at denne forbindelse A har det fullstendige spekter av egenskaper som kreves for å helbrede eller lindre de fire vesentlige svakheter som karakteriserer det anginale syndrom.

Forbindelse A er således i stand til å:

- redusere forbruket av oksygen i myokardiet siden den samtidig nedsetter hjertefrekvensen og det arterielle blodtrykk

- øke strømmen av blod til hjertemuskelen

- utøve anti-adrenergiske egenskaper som er karakterisert ved en partiell inhibering av de hemodynamiske forstyrrelser indusert ved stimulering av a- og /3-reseptorene, dvs. hypertensjon, tachykardi og økning av oksygenbehovene til myokardiet - unngå senkning av hjertefunksjonen, men derimot temporært stimulere den.

Blant de midler som ofte anvendes og som har de kvali-teter som kreves for å bekjempe angina pectoris og for langvarig behandling av anginale tilstander, kan 2-n-butyl-3-(3, 5-dijod-4-/3-N-dietylaminoetoksy-benzoyl) -benzofuran, også kjent som amiodaron, nevnes. Denne forbindelse er av ubestridelig verdi på det området som gjelder angina pectoris.

Sammenlignende tester utført med forbindelse A og amiodaron har vist at i visse henseender kan forbindelse A betraktes som bedre enn amiodaron, for eksempel med hensyn til reduksjon av oksygenforbruket i myokardiet.

Som nevnt ovenfor har forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen også blitt funnet å være verdifulle antiarytmiske midler.

Farmakologiske tester har vist at slike forbindelser er i stand til å undertrykke eller hindre forskjellige eksperimen-telle typer av arytmi, for eksempel: a) Multifokale ventrikulære ektopiske slag indusert ved intrave-nøs injeksjon av epinefrin eller bariumklorid i en bedøvet

hund.

b) Ventrikulære ekstrasystoler .som forekommer efter ligering av den foranliggende interventrikulære koronære pulsåre i en

bedøvet hund.

c) Aurikulær fibrillasjon indusert i en bedøvet hund ved til-førsel av en løsning av acetylcholin til den foranliggende

vegg av høyre forkammer.

d) Ventrikulær tachykardi indusert enten ved anbringelse av en krystall av akonitin-nitrat på den foranliggende vegg av den

høyre ventrikkel på en bedøvet hund, eller ved intravenøs injeksjon av en stor dose med strofantin i en morfinisert eller bedøvet hund.

Som antiarytmisk middel utgjør forbindelse A, i form av den fri base eller som et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, en foretrukken forbindelse for anvendelse ved denne indika-s j on.

Under forløpet av farmakologiske undersøkelser foretatt med forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, ble det utført sammenlignende tester med forbindelse A og amiodaron som er velkjent for dens antiarytmiske egenskaper.

Resultatene av slike undersøkelser på hunder har vist at den effektive dose av forbindelse A mot arytmi foranlediget av strofantin, bariumklorid, akonitin-nitrat, acetylcholin eller av ligering av den foranliggende interventrikulære koronære pulsåre, var fra 5 til 10 mg/kg ved intravenøs administrasjon, mens den effektive dose av amiodaron var 10 mg/kg.

Når det dreier seg om ventrikulære ekstrasystoler indusert i hunder med epinefrin, var på lignende måte den effektive dose av forbindelse A 2 mg/kg ved intravenøs administrasjon, mens den effektive dose av amiodaron var fra 3 til 5 mg/kg.

Resultatene av farmakologiske tester utført for å bestemme de bradykardiske, antianginale og antiarytmiske egenskaper til forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er angitt nedenfor.

I. Bradykardiske egenskaper

Ved anvendelse av normale hunder som på forhånd var bedøvet, ble den bradykardiske effekt demonstrert efter administrasjon av en intravenøs dose på 10 mg/kg av forbindelsen som ble undersøkt, og den resulterende reduksjon av hjertefrekvens ble nedskrevet som prosent av den opprinnelige hjertehastighet. De forbindelser som ble testet i samsvar med denne fremgangsmåte, var de følgende, og disse ble fortrinnsvis anvendt i form av deres hvdroklorider eller oksalater.

Dose; 10 mg/ kg

Dose: 10 mg/ kg

II Antianqinale egenskaper

1) Indre og anti-adrenergiske egenskaper

Allerede den første serie av fire tester som ble utført, var tilstrekkelig til å muliggjøre en utvelgelse av de forbindelser som det var sannsynlig ville være nyttige ved behandling av patologiske hjertetilstander og spesielt angina pectoris.

Disse testene benevnes herefter A, B, C og D. Testene A og B var til hjelp ved bestemmelse av de indre egenskaper til de forbindelser som skulle undersøkes med hensyn til det normale hjerte til dyret, og testene C og D var til hjelp ved vurdering av de anti-adrenergiske egenskaper til disse forbindelser.

Test_A£

En dose av forbindelsen som skulle undersøkes, ble administrert intravenøst til en normal hund med det formål å redusere hjertefrekvensen. Reduksjonen av hjertefrekvensen ble nedskrevet som prosent av den opprinnelige hjertehastighet.

Test B:

Formålet med denne test var å bestemme reduksjonen av arterielt blodtrykk erholdt ved intravenøs administrasjon til en normal hund, av en dose av forbindelsen som skulle undersøkes. Reduksjonen i arterielt blodtrykk ble nedskrevet som prosent av det opprinnelige trykk.

Test_Cj_

Formålet med denne test var å bestemme den prosent hvormed en dose av forbindelsen som ble undersøkt, reduserte den isoprenalin-akselererte hjertehastighet i en hund som på forhånd hadde mottatt en intravenøs dose på 1 mg/kg med atropin-sulfat. Forskjellen mellom den maksimalt akselererte hjertehastighet og den opprinnelige hjertehastighet ble nedskrevet og uttrykt som en prosent av den sistnevnte. Denne prosent blir, for å forenkle, referert til som X. Efter at virkningen av isoprenalinet var forsvunnet, ble det intravenøst administrert en dose av den forbindelse som skulle undersøkes. Dyret mottok så samme mengde isoprenalin som tidligere, og det ble iakttatt at graden av maksimal akselerasjon av hjertefrekvens var mindre enn den som tidligere var nedskrevet. Denne nye differanse ble nedskrevet og omdannet til en prosent av hjertehastighets-tallet, nedskrevet før den andre administrasjon av isoprenalin. Denne siste prosent blir her referert til som Y. Til sist ble Y trukket fra X, og resultatet ble registrert som en prosent av X.

Test D:

Formålet med denne test var å bestemme kapasiteten til de forbindelser som ble undersøkt med hensyn til å redusere epinefrin-øket blodtrykk i en hund som på forhånd hadde mottatt en intravenøs dose på 1 mg/kg med atropin-sulfat. Den samme fremgangsmåte ble fulgt som i test C med hensyn til beregningen av den prosent trykkreduksjon som ble oppnådd.

I samsvar med de ovenfor beskrevne fremgangsmåter ble de følgende forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, undersøkt, fortrinnsvis i form av deres hydroklorider eller oksalater, og de erholdte resultater er angitt nedenfor: 2-etyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin

(Forbindelse A)

2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin

(Forbindelse B)

2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin

(Forbindelse C)

2-n-butyl-3-t 4-(3-di-n-propylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin

(Forbindelse D)

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin

(Forbindelse E)

2-etyl-3-[4-(4-di-n-propylaminobutoksy)-benzoyl]-indolizin

(Forbindelse F)

2-etyl-3-[4-(4-di-n-butylaminobutoksy)-benzoyl]-indolizin

(Forbindelse G)

2-etyl-3-f 4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-3,5-dimetyl-benzoyl]-indolizin (Forbindelse H)

2-etyl-l-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-3,5-dimetyl-benzoyl]-indolizin (Forbindelse i)

2-n-penty1-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin

(Forbindelse J)

2-(4-klor-fenyl)-3[4-(3-di-n-propylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin (Forbindelse K)

2-(4-brom-fenyl)-3-f 4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin (Forbindelse L)

2-(4-brom-fenyl)-3-[4-(3-dietylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin

(Forbindelse M)

2-(4-fluor-fenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin (Forbindelse N)

2-(2-brom-fenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin (Forbindelse P)

2-(2-brom-fenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin (Forbindelse Q)

2-(2-brom-fenyl)-3-[4-(3-dietylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin

(Forbindelse R)

2-(3,4-diklor-fenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin (Forbindelse S)

2- (3,4-diklor-fenyl)-3-[4-(3-dimetylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin (Forbindelse T)

Det ble foretatt ytterligere undersøkelser med forbindelse A sammenlignet med amiodaron.

Ved utførelse av disse undersøkelser ble både forbindelse A og amiodaron administrert intravenøst med en dose på 10 mg/kg. I begge tilfeller ble det anvendt en 5%-ig vandig løsning av hydrokloridsaltet, og injeksjonen tok 2 minutter.

2) Effekt på forbruket av oksygen ved myokardiet

Denne egenskap ble målt ved den indirekte metode kjent som "dobbeltprodukt". Dette "dobbeltprodukt" erholdes ved å multiplisere det gjennomsnittlige systemiske systoliske arterielle blodtrykk med antall hjerteslag pr. minutt. Dette tilveiebringer en indeks for den totale mengde oksygen som anvendes av myokardiet i løpet av 1 minutt. Da denne indeks representerer en nøyaktig indikasjon på oksygenforbruket til myokardiet, representerer enhver nedsettelse av nevnte "dobbeltprodukt" et tilsvarende fall i oksygenforbruket til myokardiet.

Gyldigheten av dette målesystem er blitt undersøkt av MONROE [Circul. Res., 14, 294 (1964)], KITAMURA et al.

[Circulation, 42., 173 (1970)] og ROBINSON [Circulation, 35_, 1073 (1967)]. Testen ble utført på hunder som på forhånd var bedøvet med 30 mg/kg med pentobarbital ved intravenøs administrasjon og inkubert med en luftrørs-kanyle. Den an-vendte metode til å måle de nødvendige parametrer var beskrevet av R. CHARLIER og J. BAUTHIER i Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 23., n° 19, 1305-1311 (1973).

De erholdte resultater ved denne spesielle test viser at forbindelse A utøver en markert bedre effekt som reduksjons-middel for oksygenforbruket til myokardietVenn det som oppnås med amiodaron, og de sammenlignende resultater var som følger:

Oksygenforbruk

3) Effekt på blodstrømmen til myokardiet

Denne test ble utført for å bestemme evnen til forbindelse A og til amiodaron til å øke blodstrømmen til myokardiet og således opptrappe forsyningen av oksygen til denne muskel. Den ble utført i samsvar med den teknikk som er beskrevet av R. CHARLIER og J. BAUTHIER i den ovenfor siterte referanse Arzneimittel-Forschung "Drug-Research".

Testen ble foretatt på hunder som mottok den substans som ble undersøkt, i en intravenøs dose på 10 mg/kg.

Det ble funnet at effekten til forbindelse A var langt bedre enn effekten til amiodaron 1 minutt efter administrering, idet økningen i blodstrøm til myokardiet var 123% med forbindelse A og 36% med amiodaron.

4) Kardiodepressiv effekt

Tester utført på hunder har vist at 90 sekunder efter in-travenøs injeksjon av 10 mg/kg av forbindelse A, ble hjerteproduksjonen øket med 74%, mens den samme dose av amiodaron ved lignende forhold bare øket hjerteproduksjonen med 25%. Med hensyn til systolisk produksjon ble det registrert en økning på 160% 90 sekunder efter administrasjon av 10 mg/kg av forbindelse A på intravenøs vei, mens den samme dose med amiodaron under samme forhold bare øket den systoliske

produksjon med 48%.

Disse resultater viser at hverken forbindelse A eller amiodaron har kardiodepressive egenskaper, og forbindelse A er endog bedre enn amiodaron med hensyn til å øke hjerte-produksjon og systolisk produksjon.

III Antiarytmiske egenskaper

De antiarytmiske egenskaper til forbindelse A ble testet ved å gå frem efter forskjellige fremgangsmåter.

Ved disse tester var de arytmi-fremkallende midler bariumklorid, norepinefrin, strofantin og acetylcholin.

Det ble fremkalt ventrikulære ekstrasystoler i en bedøvet hund ved intravenøs injeksjon av 5 mg/kg med bariumklorid, ved å følge teknikken til VAN DONGEN (Arch. Int. Pharmacodyn, 1936, 53, 80-88). 90 sekunder efter avslutning av denne injeksjon ble det administrert en intravenøs dose på 5 mg/kg av forbindelse A i løpet av en periode på 60 sekunder.

Det ble ved slutten av denne injeksjon iakttatt at rytmen igjen var normal og ble værende slik i minst 3 timer.

Det ble også registrert en markert forbedring efter injeksjon av en så liten dose som 2,5 mg/kg av forbindelse A.

En sammenligning utført med amiodaron, viste at sinusrytmen også var gjenopprettet ved slutten av en injeksjon på 10'mg/ kg av denne forbindelse. Men effekten var forsvunnet efter 4 minutter.

Det ble også utført en lignende test ved anvendelse av 0,01 mg/kg med norepinefrin i stedet for bariumklorid. Denne dose fremkalte ventrikulære ekstrasystoler i 3 minutter. Da rytmen spontant vendte tilbake til det normale, ble det i løpet av en periode på 30 sekunder administrert en intravenøs injeksjon på 2 mg/kg av forbindelse A.

Den samme dose med norepinefrin ble så administrert 10, 20, 30 og 60 minutter efter forbindelse A. Den beskyttende effekt til forbindelse A var fullstendig siden norepinefrinet ikke lenger påvirket sinusrytmen.

Den samme test ble utført med 0,005 mg/kg med norepinefrin og 2 mg/kg med amiodaron. Ti minutter efter injeksjonen av amiodaron ble den andre dose på 0,005 mg/kg med norepinefrin administrert. Rytmen som var normal før den andre injeksjon av norepinefrin, ble igjen opprevet 45 sekunder efter denne andre injeksjon.

Da hjerterytmen igjen var blitt normal, ble det administrert en ytterligere dose med 5 mg/kg amiodaron, og 10 minutter senere ble det injisert en ytterligere dose med norepinefrin. Denne siste dose påvirket ikke rytmen under de 10 observa-s j ons-minuttene-.

Det ble også frembrakt ventrikulær tachykardi ved injeksjon av en intravenøs dose av 0,1 mg/kg med strofantin i en be-døvet hund som på forhånd var behandlet med 5 mg/kg morfin ad subkutan vei, ved å følge teknikken til HARRIS (Circulation, 1954, 9, 82).

Ved denne test ble den ventrikulære tachykardi undertrykket med 5 mg/kg av forbindelse A ad intravenøs vei, siden sinusrytmen kom tilbake 12 minutter efter avsluttet injeksjon og ble værende i mer enn 4 timer.

Det ble også foretatt en test av aurikulær fibrillasjon, indusert i en bedøvet hund ved anvendelse av en 5%-ig løsning av acetylcholin på den foranliggende vegg av det høyre forkammer, ved å følge teknikken til SCHERF et al. (Proe. Soc. Exp.. Biol. and Med., 1950 a, 73. < 650).

En intravenøs injeksjon av 10 mg/kg av forbindelse A administrert i 2 minutter, gjenopprettet sinusrytme efter 6 minutter, og denne ble værende uforandret i minst 20 minutter, endog efter to ytterligere anvendelser av acetylcholin 15 til 17 minutter efter injeksjonen av forbindelse A.

Ved en lignende test utført med 10 mg/kg med amiodaron, kom ikke normal rytme tilbake før 8 minutter efter injeksjonen. Alle disse resultater tilsammen viser at forbindelse A kan betraktes som bedre enn amiodaron som antiarytmisk middel.

IV Toksisitet

Det ble utført en sammenligning mellom de antiarytmiske og de arytmiske doser av både forbindelse A og amiodaron.

Det ble funnet at den arytmiske dose av forbindelse A var 63 mgAg ved intravenøs vei til hunder, mens den for amiodaron

var 83 mg/kg.

Imidlertid er forbindelse A bedre enn amiodaron med hensyn til sikkerhetsmarginen mellom de antiarytmiske og de arytmiske doser.

Den dose av forbindelse A som er aktiv mot ventrikulære ekstrasystoler indusert i hunder med epinefrin, er i virkelig-heten 2 mg/kg ad intravenøs vei, mens den gjennomsnittlige dose av amiodaron i dette tilfelle er 4 mg/kg.

En sammenligning mellom de antiarytmiske og arytmiske doser av begge forbindelser viser at den arytmiske dose, når det dreier seg om forbindelse A, er 31 ganger større enn den antiarytmiske dose, mens den arytmiske dose av amiodaron bare er 20,7 ganger større enn den gjennomsnittlige antiarytmiske

dose.

Med hensyn til den gjennomsnittlige antiarytmiske dose av forbindelse A mot arytmi fremkalt av strofantin, bariumklorid, akonitin-nitrat, acetylcholin eller ved ligering av den foranliggende interventrikulære koronære pulsåre, nemlig 7,5 mg/kg ved intravenøs vei til hunder, kan det sees at den arytmiske dose er 8,4 ganger større, mens den arytmiske dose av amiodaron er 8,3 ganger større enn den antiarytmiske dose, dvs. 10 mg/kg.

Det vil forstås at for terapeutisk anvendelse vil forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen vanligvis admini-streres i form av et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat, som kan være i en dosisenhetsform som er egnet for den ønskede administrasjonsmåte.

Det farmasøytiske eller veterinærmedisinske preparat kan således være i en dosis-enhetsform som er egnet for oral administrasjon, for eksempel en belagt eller ikke-belagt tablett, en hård- eller myk-gelatinkapsel, et pakket pulver, en suspensjon eller en sirup. Preparatet kan alternativt ha form av et suppositorium for rektal administrasjon, eller form av en løsning eller suspensjon for parenteral administrasjon. Når preparatet er i dosis-enhetsform, kan det for eksempel innehold fra 15 til 50 vekt% av den aktive ingrediens pr. dosis-enhet for oral administrasjon, fra 3 til 15% av den aktive ingrediens pr. dosis-enhet for rektal administrasjon og fra 3 til 5% aktiv ingrediens pr. dosis-enhet for parenteral administrasjon.

Uten hensyn til den form preparatet skal ha, vil det farma-søytiske eller veterinærmedisinske preparat i henhold til oppfinnelsen vanligvis fremstilles ved å bringe sammen minst én av forbindelsene med formelen I, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, med en passende farma-søytisk bærer eller et inert formgivningsmiddel, for eksempel en eller flere av følgende substanser: melkesukker, stivelse, talkum, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre, kolloidalt silisiumdioksyd, destillert vann, benzoylalkohol eller aroma-stoffer.

For å oppnå den best mulige resorpsjon i den person som blir behandlet, vil forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, når de anvendes ad oral vei, fortrinnsvis admini-streres sammen med et middel som er i stand til å modifisere nivået av mave-sekresjoner, for eksempel ved å stimulere disse sekresjoner og/eller fortynne mavesyren. Et slikt middel kan være et næringsstoff, for eksempel fett kjøtt, karbohydrater eller endog autoemulgerende oljer eller fett som har hydroløselige og lipoløselige egenskaper, unntatt slike som har enten en lipoløselig eller en hydroløselig egenskap som er betraktelig større enn den andre. Som autoemulgerende oljer som er nyttige i dette tilfelle, kan nevnes polyoksyetylen-oleiniske triglycerider.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1

2- etyl- 3-[ 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy)- benzoyl]- indolizin og salter derav

a) l-etoksykarbonylmetyl-2-metyl-pyridinum-klorid

I en 4-liters kolbe ble en blanding av 372 g (4 mol)

2-pikolin og 493,2 g (4 mol) etylkloracetat i 2 1 isopropanol til-bakeløpsbehandlet i 20 timer. Ved slutten av omsetningen ble løs-ningsmidlet avdampet og residuet ble malt sammen med aceton og

ble anbrakt i et kjøleskap. Det ble derefter suge-filtrert og tørket.

Ved denne metode erholdt man 662 g 1-etoksykarbonyl-metyl-2-metyl-pyridinium-klorid, hvilket representerer et utbytte på 76,5%.

Smp. 120-121°C.

b) 2-etyl-indolizin

I en 20-liters kolbe ble en blanding av 1620 g (7,5 mol)

med l-etoksykarbonylmetyl-2-metyl-pyridinium-klorid, 10 1 (7,5 mol) propionsyreanhydrid og 1850 g (22,5 mol) med vannfritt natriumacetat tilbakeløpsbehandlet i 20 timer. Ved slutten av omsetningen ble overskuddet av anhydrid avdestillert under vakuum, og residuet ble tatt opp i 7,5 liter vann. Løsningen ble nøytrali-sert med natriumkarbonat, ekstrahert med benzen og vasket med vann.

Løsningsmidlet ble så avdampet og residuet ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer sammen med 3 liter konsentrert saltsyre. Blandingen ble avkjølt, nøytralisert med en 30%-ig natriumhydroksydløsning, og det således erholdte produkt ble suge-filtrert ved 10°C. Efter tørking ble produktet destillert ved en temperatur på 12 6-128°C under et trykk på 15 mm Hg.

Ved denne metode erholdt man 828 g med 2-etyl-indolizin, hvilket representerer et utbytte på 76,2%.

Smp. 42-44°C.

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, men ved anvendelse av passende utgangsforbindelser, ble forbindelsene oppført i listen nedenfor, fremstilt:

c) 2.2etYl-3-X4-to<s>Yi°lS5YZ^£D52Yiliindolizin

Til en 4-liters kolbe inneholdende en løsning av 411 g

(2,83 mol) med 2-etyl-indolizin i 2500 ml benzen, ble det ved en temperatur på 15 til 20°C satt 965 g (3,11 mol) med 4-tosyloksy-benzoyl-klorid, dvs. 4-p-toluensulfonyl-benzoyl-klorid. Blandingen ble rørt i 12 timer og ble så hellet inn i en løsning av 5600 g kaliumkarbonat i 8000 ml vann.

Blandingen ble rørt i 1 time og det faste produkt som ble dannet, ble suge-filtrert, og dette ga en første fraksjon av den ønskede forbindelse.

Benzen-fasen ble avdekantert, vasket med vann til nøytral tilstand og løsningsmidlet ble avdampet. En andre fraksjon av det ønskede produkt var således oppnådd.

Ved denne metode erholdt man tilsammen 1050 g med 2-etyl-3-(4-tosyloksy-benzoyl)-indolizin, og dette representerer et utbytte på 88%.

Smp. 165°C.

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, men ved anvendelse av passende utgangsforbindelser, erholdt man forbindelsene oppført i listen nedenfor:

d) 2-etyl-3-(4-hydroksy-benzoyl)-indolizin

I en 20-liters kolbe ble en suspensjon av 1050 g

(2,5 mol) 2-etyl-3-(4-tosyloksy-benzoyl)-indolizin i en løsning av 420 g (10,5 mol) natriumhydroksyd oppløst i 8 liter etanol og 4 liter vann, tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Ved slutten av omsetningen ble blandingen avkjølt, fortynnet med 2,5 liter vann, nøytralisert med saltsyre, og det ønskede produkt fikk anledning til å krystallisere under omrøring. Produktet ble så suge-filtrert og tørket under vakuum i en tørkeovn som ble holdt ved 70°C.

Ved denne metode erholdt man 560 g 2-ety1-3-(4-hydroksy-benzoyl) -indolizin, hvilket representerer et utbytte på 84,5%. Smp. 179-180°C.

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, men ved anvendelse av passende utgangs forbindelser, ble forbindelsene oppført i listen nedenfor, fremstilt:

e) 2-etyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin

I en 2-liters kolbe ble en blanding av 98,5 g

(0,37 mol) 2-etyl-3-(4-hydroksy-benzoyl)-indolizin, 103,5 g (0,74 mol) kaliumkarbonat og 770 ml aceton omrørt i 30 minutter. Til dette reaksjonsmedium ble det så satt 370 g (1,85 mol) med 1,3-dibrom-propan og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Efter avkjøling ble mineralsaltene filtrert ut og vasket med aceton. Acetonet ble avdampet og residuet ble satt til 700 ml petroleter (40-60°C). En del av residuet krystalliserte mens en annen del dannet en svakt løselig olje. På denne måte erholdt man en første fraksjon på 18,6 g av det ønskede produkt i krystall-form, med smeltepunkt på 70-71°C. Den uoppløste olje ble så omkrystallisert fra 350 ml metanol, og dette tilveiebrakte en annen fraksjon på 92,1 g av det ønskede produkt med smeltepunkt på 68-70°C.

Ved denne metode erholdt man 2-ety1-3-[4-(3-brom-propyl) -oksy-benzoyl] -indolizin med et samlet utbytte på 77,6%.

f) 2-etyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin

I en 3-liters kolbe ble en løsning av 159 g (0,41 mol)

2-etyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin, 159 g (1,23 mol) N,N-di-n-butylamin og 1650 ml benzen tilbakeløps-behandlet i 3 timer. Ved slutten av omsetningen ble reaksjonsmediet hensatt for å avkjøles, det ble vasket med vann og løs-ningsmidlet ble avdampet.

Ved denne metode erholdt man 2-etyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) -benzoyl] -indolizin i fri base-form.

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble forbindelsen nedenfor fremstilt:

g) 2-etyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin-_hydroklorid

Den urensede base,erholdt som beskrevet ovenfor, ble renset ved omsetning med oksalsyre for å oppnå et oksalat som så ble omkrystallisert fra benzen. Basen ble så isolert fra dens salt og ble oppløst i diisopropyl-eter, og hydrokloridet ble dannet ved tilsetning av en løsning av saltsyre i diisopropyl-eter.

Ved denne metode erholdt man 34 g 2-etyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) -benzoyl]-indolizin-hydroklorid efter omkrystallisering fra aceton, og dette representerer et utbytte på 58,5%. Smp. 112,5-113,5°C.

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, men

ved anvendelse av passende utgangs forbindelser, ble forbindelsene oppført i listen nedenfor, fremstilt:

h) 2-etyl-3-[ 4- (3-di-n-butylaminopropoksy) -benzoyl ]_-indolizin-metansulfonat

I en kolbe ble 11,2 g (0,026 mol) 2-etyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) -benzoyl] indolizin oppløst i 250 ml isopropanol. Til dette reaksjonsmedium ble det satt en løsning av 3,4 g (0,025 mol) metansulfonsyre i vann, titrerer 69,25%. Blandingen ble rørt i 30 minutter og inndampet til tørrhet.

Det således erholdte residuum ble tatt opp i 100 ml isopropanol og løsningen ble inndampet. Disse siste operasjoner ble utført 3 ganger. Derefter ble 200 ml isopropyleter satt til residuet og blandingen ble finfordelt, rørt, dekantert og det ble tilsatt ytterligere 200 ml isopropyleter. Blandingen ble hensatt i 12 timer, og man erholdt 13 g av et mykt, fast stoff som ble krystallisert i 90 ml etylacetat ved avkjøling til 0 til

-5°C. Krystallene ble så filtrert ut.

Ved denne metode erholdt man 6,5 g 2-etyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) -benzoyl]-indolizin-metansulfonat.

Smp. 51-53°C.

Eksempel 2

2- etyl- 3-[ 4-( 2- di- n- butylaminoetoksy)- benzoyl]- indolizin- surt oksalat

Til en løsning av 7,7 g (0,018 mol) 2-etyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoetoksy) -benzoyl]-indolizin-base, fremstilt som i eksempel 1, i 80 ml etyleter, ble det ved romtemperatur satt 2,8 g (0,022 mol) oksalsyre i 200 ml etyleter. Det sure oksalat som ble utfelt, ble suge-filtrert, vasket med etyleter og tørket.

Ved denne metode erholdt man 9,1 g 2-etyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoetoksy) -benzoyl] -indolizin-surt oksalat efter omkrystallisering fra en benzen/dikloretan-blanding.

Smp. 115,5-116,5°C.

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble forbindelsene oppført i listen nedenfor, fremstilt:

Eksempel 3

2- n- propyl- 3-[ 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy)- benzoyl]- indolizin-hydroklorid

I en 250-ml's kolbe ble en suspensjon av 10 g

(0,036 mol) 2-n-propyl-3-(4-hydroksy-benzoyl)-indolizin og 9,9 g (0,072 mol) kaliumkarbonat i 60 ml aceton omrørt i 30 minutter. Efter dette ble det satt 8,8 g (0,040 mol) med l-klor-3-di-n-butylamino-propan til reaksjonsmediet som så ble tilbakeløps-behandlet i 20 timer. Efter avkjøling ble de organiske salter filtrert ut og løsningsmidlet ble avdampet. Overskuddet av halogenamin ble avdestillert under et vakuum på 0,2 torr.

Den således erholdte base ble renset ved eluerings-kromatografi på en kolonne, hvorefter den ble oppløst i eter, og hydrokloridet ble dannet ved tilsetning av en løsning av saltsyre i eter.

Ved denne metode erholdt man 1,51 g 2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin-hydroklorid efter omkrystallisering fra en blanding av etylacetat og eter, og dette representerer et utbytte på 68%.

Smp. 78-80°C.

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble forbindelsene nedenfor fremstilt:

Eksempel 4

2- n- propyl- l-[ 4-( 3- di- n- propylaminopropoksy)- benzoyl]- indolizin-hydroklorid

a) 3-acetyl-2-n-propyl-indolizin

I en 1-liters kolbe ble en blanding av 68,5 g

(0,43 mol) med 2-n-propyl-indolizin, 404 ml eddiksyreanhydrid og 56,5 g natriumacetat oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Ved slutten av omsetningen ble overskuddet av eddiksyreanhydrid avdampet under vakuum, og til det således erholdte residuum ble det satt etanol og vann. Den resulterende acetylerte forbindelse ble ekstrahert med dikloretan og den organiske løsning ble vasket med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og så med vann.

Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum, og det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra petroleter (40-60°C).

Ved denne metode erholdt man 74,5 g 3-acetyl-2-n-propyl-indolizin, hvilket representerer et utbytte på 86,2%.

Smp. 71-72°C.

b) 3-acetyl-2-n-propyl-l-(4-tosyloksy-benzoyl)-indolizin I en kolbe ble en løsning av 50,3 g (0,25 mol) med 3-acetyl-2-n-propyl-indolizin i 75 ml dikloretan avkjølt til mellom 0 og 5 C. Efter dette ble det stykkevis tilsatt 66,5 g (0,5 mol) aluminiumklorid. Til denne suspensjon ble det satt en løsning av 77,6 g (0,25 mol) 4-tosyloksy-benzoyl-klorid i 50 ml dikloretan under omrøring, og reaksjonsmediet ble så hensatt for å oppnå romtemperatur. Det ble opprettholdt røring i 12 timer,

og blandingen ble hydrolysert med en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 250 g is. Det ble opprettholdt røring i ytterligere en time, og efter dette ble blandingen ekstrahert med dikloretan, vasket med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og så med vann. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og residuet ble omkrystallisert fra metanol.

Ved denne metode erholdt man 37 g 3-acetyl-2-n-propyl-1-(4-tosyloksy-benzoyl)-indolizin, hvilket representerer et utbytte på 31,2%.

Smp. 125-126°C.

c) 2-n-propyl-1-(4-tosyloksy-benzoyl)-indolizin

I en kolbe ble en suspensjon av 30,5 g (0,064 mol) med

3-acetyl-2-n-propyl-1-(4-tosyloksy-benzoyl)-indolizin i 300 ml konsentrert saltsyre omrørt i 5 timer ved romtemperatur.

Løsningen ble fortynnet med 500 ml vann og produktet, som ble utfelt, ble separert ved dekantering og så omkrystallisert fra metanol.

Ved denne metode erholdt man 25,1 g 2-n-propyl-1-(4-tosyloksy-benzoyl)-indolizin, hvilket representerer et utbytte på 90,3%.

Smp. 95-97°C.

d) 2-n-propyl-1-(4-hydroksy-benzoyl)-indolizin

I en kolbe ble en løsning av 27 g (0,062 mol) 2-n-propyl-1-(4-tosyloksy-benzoyl)-indolizin, 10 g (0,25 mol) natriumhydroksyd, 68 ml vann og 34 ml etanol tilbakeløpsbehand-let under omrøring i 6 timer. Ved slutten av omsetningen ble blandingen avkjølt, surgjort med saltsyre, og det således erholdte produkt ble sugefiltrert og omkrystallisert fra metanol.

Ved denne metode erholdt man 14,4 g 2-n-propyl-1-(4-hydroksy-benzoyl)-indolizin, hvilket representerer et utbytte på 83,2%.

Smp. 210-214°C.

e) 2-n-propyl-1-[ 4-(^3-brom-propyl)_-oksy-benzoyl] -indolizin

Til en suspensjon av 20 g (0,071 mol) 2-n-propyl-l-(4-hydroksy-benzoyl)-indolizin i 160 ml vannfri aceton ble det satt 19,5 g (0,142 mol) kaliumkarbonat. Blandingen ble rørt i 30 minutter, og så ble det tilsatt 36 ml (0,355 mol) med 1,3-dibrom-propan. Reaksjonsmediet ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer og derefter ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble tatt opp i kloroform, de uløselige salter ble frafiltrert og løsningen ble inndampet til tørrhet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble renset ved kromatografi på en tørr kolonne ved anvendelse av silisiumdioksyd som adsorberingsmiddel og kloroform som løsningsmiddel.

Ved denne metode erholdt man 2-n-propyl-1-[4-(3-brom-propyl) -oksy-benzoyl] -indolizin i urenset form.

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, men ved anvendelse av passende utgangsforbindelser, ble forbindelsen nedenfor fremstilt:

f) 2-n-propyl-l-[4-(3-di-n-propylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin-hydroklorid

Til en løsning av 5 g (0,0125 mol) med 2-n-propyl-l-[4-(3-brom-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin i 60 ml benzen ble det satt 5,1 ml (0,0375 mol) di-n-propylamin. Blandingen ble til-bakeløpsbehandlet i 20 timer og ble så vasket med vann. Benzen-fasen ble inndampet til tørrhet, og det således erholdte residuum ble renset ved kromatografering på en tørr kolonne ved anvendelse av silisiumdioksyd som adsorberingsmiddel og etylacetat som løs-ningsmiddel. Den således rensede base ble oppløst i vannfri etyleter, og en løsning av saltsyre i eter ble så tilsatt for å ut-felle hydrokloridet.

Ved denne metode erholdt man 2-n-propyl-1-[4-(3-di-n-propylaminopropoksy) -benzoyl]-indolizin-hydroklorid med et utbytte på 28%.

Smp. 126-129°C.

Eksempel 5

2- fenyl- 3-[ 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy)- benzoyl]- indolizin- surt oksalat

a) 2-fen<y>^-3-^4-tosy^oksY-benzoYl)_-indolizin

Til en kolbe som inneholdt en løsning av 6,5 g

(0,044 mol) med 2-fenyl-indolizin i 100 ml dikloretan, ble det ved romtemperatur satt 12,4 g (0,04 mol) med 4-tosyloksy-benzoyl-klorid. Blandingen ble rørt i 12 timer og ble så hellet inn i en 10%-ig løsning av natriumkarbonat. Produktet som ble utfelt, ble vasket til nøytral tilstand og omkrystallisert fra karbon-

tetraklorid. På denne måte erholdt man 2-fenyl-3-(4-tosyloksy-benzoyl) -indolizin med et utbytte på 52, 3%.

Smp. 177-178°C.

Ved å følge samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, men ved anvendelse av passende utgangsforbindelser, ble forbindelsene oppført i listen nedenfor, fremstilt:

b) 2-fenyl-3-(4-hydroksy-benzoyl)-indolizin

I en kolbe ble en suspensjon av 30,8 g (0,066 mol) med

2-fenyl-3-(4-tosyloksy-benzoyl)-indolizin i en løsning av 11,2 g (0,28 mol) med natriumhydroksyd oppløst i 204 ml metanol og 102 ml vann tilbakeløpsbehandlet i 12 timer. Derefter ble blandingen avkjølt og surgjort med saltsyre inntil nøytral tilstand. Utfeiningen som ble dannet, ble så suge-filtrert.

På denne måte erholdt man 2-fenyl-3-(4-hydroksy-benzoyl) -indolizin med et utbytte på 85,2%.

Smp. 179°C.

c) 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin-surt oksalat

I en kolbe ble en blanding av 6,25 g (0,02 mol) med 2-fenyl-3-(4-hydroksy-benzoyl)-indolizin, 5,7 g (0,04 mol) kaliumkarbonat og 100 ml metyletylketon omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Til dette reaksjonsmedium ble det så satt 20 g (0,1 mol) med 1,3-dibrompropan, og blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 12 timer. Efter avkjøling ble mineralsaltene filtrert ut og ble vasket på filteret med metyletylketon. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og residuet ble finfordelt med en mini-mal mengde isopropanol, og ble delvis renset ved kolonne-kromatografi. På denne måte erholdt man 2-fenyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin i urenset form.

Til en løsning av 2,6 g (0,006 mol) med 2-fenyl-3-[ 4-(3-brom-propyl)-oksy-benzoyl]-indolizin, oppnådd på denne måte,

i 50 ml toluen, ble det ved romtemperatur satt 4 g (0,031 mol) med N ,N-di-n-butylamin. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer og derefter vasket med vann- Toluen-skiktet ble inndampet til tørrhet for å gi et oljeaktig residuum som ble renset ved eluerings-kromatografi (adsorberingsmiddel: silisiumdioksyd). Den således rensede base ble tatt opp i vannfri eter, hvortil det ble satt en eterisk løsning av oksalsyre. Det ønskede salt ble utfelt og omkrystallisert fra benzen.

På denne måte erholdt man 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) -benzoyl] -indolizin-surt oksalat med et utbytte på 64,4%.

Smp. 92-93,5°C.

Eksempel 6

2-( 4- klor— fenyl)- 3-[ 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy- benzoyl]-indolizin- surt oksalat

I en kolbe ble en suspensjon av 4,1 g (0,012 mol) med 2-(4-klor-fenyl)-3-(4-hydroksy-benzoyl)-indolizin og 3,3 g

(0,024 mol) med kaliumkarbonat i 30 ml metyletylketon omrørt i 30 minutter. Efter dette ble det til reaksjonsmediet satt 3,9 g (0,018 mol) med l-klor-3-di-n-butylamino-propan, og det ble så tilbakeløpsbehandlet i 12 timer. Efter avkjøling ble de organiske salter filtrert ut og vasket med aceton. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved eluerings-kromatografi. Den således rensede base ble tatt opp i vannfri eter, hvortil det ble satt en eterisk løsning av oksalsyre. Den utfelning som ble dannet, ble omkrystallisert fra isopropanol.

På denne måte erholdt man 2-(4-klor-fenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy -benzoyl]-indolizin-surt oksalat med et utbytte på 50,6%.

Smp. 144-145°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmakologisk aktivt indolizin-derivat med formelen: og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor R betyr et forgrenet eller lineært alkylradikal med fra 1 til 5 karbonatomer, et fenylradikal, et monofluor-, monoklor- eller monobrom-fenyl-radikal, et difluor-, diklor- eller dibromfenyl-radikal, et metoksyfenylradikal eller et metylfenylradikal som eventuelt er substituert på den aromatiske del med et fluor-, klor-eller bromatom, og R^ og R2, som er forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en gruppe med formelen: hvor R^ og R^, som er identiske, hver betyr et hydrogenatom eller et metylradikal, Am betyr en dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, di-n-butylamino- eller morfolino-gruppe, og n er et helt tall fra 2 til 6, karakterisert ved at a) et substituert bromalkoksy-benzoyl-indolizin med den generelle formel: hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R7 og Rg, som er forskjellige, betyr hydrogen eller et benzoylradikal med den generelle formel: hvor R^, R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med et sekundært amin med formelen: hvor Am har den ovenfor angitte betydning, hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel, eller b) et alkalimetallsalt av et passende substituert indolizin-derivat med den generelle formel: hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R^ og R^, som er forskjellige, betyr hydrogen eller et benzoylradikal med formelen: hvor R, og R^ har den ovenfor angitte betydning, kondenseres, hensiktsmessig i et aprotisk oppløsningsmiddel, med et alkyl-amino-derivat med formelen: eller et syreaddisjonssalt derav, hvor Z betyr et halogenatom eller en p-toluensulfonyloksygruppe, og Am har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omsettes det dannede indolizin-derivat med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-etyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-indolizin, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R betyr etyl, R^ resp. R^ betyr hydrogen, R^ og R^ betyr hver hydrogen, n betyr 3 og Am betyr di-n-butylamino.