CH620915A5

CH620915A5 -

Info

Publication number: CH620915A5
Application number: CH268177A
Authority: CH
Inventors: Marcel Descamps; Charles Goldenberg
Original assignee: Labaz
Priority date: 1976-03-08
Filing date: 1977-03-03
Publication date: 1980-12-31
Also published as: FR2343736B1; ES456610A1; FR2343736A1; NL7702275A; DE2710047A1; DE2710047C2; BE852141A; JPS52116446A; US4117151A; GB1521932A; JPS6056714B2

Description

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2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un dérivé de Sulfonamide répondant à la formule:

0

Ar-S02-N

■C-A

Ar-S02-NH

fi

C-A

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de nouveaux Sulfonamides et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

Ces composés répondent à la formule générale I :

5 Ö

(I)

—21-<Z> _c*A

(I)

(CH.)

I 2 n

Am ainsi que de ses sels d'addition non toxiques, formule dans laquelle Ar représente un groupement phényle substitué ou non ou un groupement hétérocyclique, Am représente un groupement dialkyl-amino ou un groupement hétérocyclique saturé, A représente un groupement benzofuryl-3 ou benzo-[b]-thiényl-3, substitué en position 2 par une chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et éventuellement substitué en position 5 par un atome d'halogène ou un groupement alkoxy inférieur, et n représente 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on condense en milieu alcalin un composé de formule:

(II)

avec une alkylamine halogénée de formule :

Hai—(CH2)n — Am (III)

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, pour obtenir le dérivé voulu de formule I, lequel est, si on le désire, mis à réagir avec un acide approprié pour former un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un radical p-chlorophényle, p-méthylphényle, p-méthoxy-phényle, p-nitrophényle ou pyridyle.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Am est un radical diméthylamino, diéthylamino, di-n-propyl-amino, di-n-butylamino, pipéridino ou méthyl-4 pipérazino.

4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de n-butyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne et ses sels d'addition non toxiques.

5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de n-butyl-2 [N-(di-n-propylamino-3 propyl) N-(nitro-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne et ses sels d'addition non toxiques.

6. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de n-butyl-2 [N-(di-n-butylamino-3 propyl) N-(méthoxy-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne et ses sels d'addition non toxiques.

7. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de n-propyl-2 [N-(di-n-butylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4-benzoyl]-3 benzofuranne et ses sels d'addition non toxiques.

8. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'iso-propyl-2 [N-(di-n-butylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne et ses sels d'addition non toxiques.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu alcalin est une solution de dichloro-1,2 éthane et d'eau contenant du carbonate de potassium.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'atome d'halogène dans la formule III est un atome de chlore.

(CH,)

|2n

Am dans laquelle Ar représente un groupement phényle, un groupement phényle substitué tel que, par exemple, un groupement 15 p-chlorophényle, p-méthylphényle, p-méthoxyphényle ou p-nitro-phényle, ou un groupement hétérocyclique tel que, par exemple, un groupement pyridyle, Am représente un groupement dialkylamino tel que, par exemple, un groupement diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino ou di-n-butylamino, ou un groupement hétérocyclique saturé tel que, par exemple, un groupement benzo-furyl-3 ou benzo[b]thiényl-3, substitué en position 2 par une chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué en position 5 par un atome d'halogène ou un groupement alkoxy inférieur tel que, par exemple, méthoxy, et n vaut 2 ou 3.

Les composés de formule I sont préparés en condensant, en milieu alcalin, un dérivé substitué de Sulfonamide répondant à la formule générale:

ß

20

Ar-SO,

rNH-<

.-C-A

(II)

dans laquelle Ar et A ont les mêmes significations que dans la 35 formule I, avec une alkylamine halogénée de formule générale :

Hai—(CH2)n—Am

(III)

dans laquelle Am et n ont les mêmes significations que dans la formule I et Hai représente un atome d'halogène tel que, par 4o exemple, le chlore, pour former le composé voulu de formule I, lequel est, si on le désire, transformé, par réaction avec un acide approprié, en un sel pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule II peuvent être préparés par une réaction de Friedel-Crafts entre un chlorure d'acide de formule 45 générale: q

Ar-SO.

-NH- / \ -C-cl

! S /

(IV)

so dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule I, et un benzofuranne ou un benzo-[b]-thiophène convenablement substitué.

Les composés de formule IV soit sont connus, ayant été décrits par D.I. Weisblat, B.G. Margelein, A.P. Hanze, D.R. Myers et 55 S.T. Rolfson dans «J. A,. Chem. Soc.», 75, 3625 (1953), soit peuvent être préparés par des méthodes connues à partir des acides correspondants dont les méthodes de préparation sont connues, ayant été décrites par B. J. Margelein et D.I. Weisblat dans «J. Am. Chem. Soc.», 76, 1702 (1954), par H.K. Hall Jr. dans 6o «J. Am. Chem. Soc.» 78, 2570 (1976) ou par F.E. Reinhart dans «J. Franklin Inst.», 236, 316 (1943).

Les benzofurannes et benzo-[b]-thiophènes que l'on fait réagir avec les composés de formule IV sont connus, ayant été décrits par A. Areschka et al. dans «Ind. Chim. Belg.», 37, 89 (1972), par 65 M. Bisagni, N.P. Buu-Hoi et R. Royer dans « J. Chem. Soc.», 3688 (1955), par C. Hansch et A. Blondon dans « J Am. Chem. Soc.», 70, 1561 (1948) et par N. Kucharczyk et V. Horak dans «Coll. Czech. Chem. Comm.», 33, 92 (1968), ou peuvent être préparés

3

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par des méthodes analogues à celles décrites dans les publications ci-dessus.

On a découvert que les composés préparés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre très intéressants pour le traitement des troubles pathologiques du cœur. Plus particulièrement, on a découvert qu'ils possédaient des propriétés susceptibles de les rendre très utiles pour le traitement de l'angine de poitrine. C'est un fait bien connu que les troubles pathologiques du cœur sont très difficiles à maîtriser.

Cela est particulièrement vrai pour l'angine de poitrine, essentiellement parce qu'il y a de nombreux facteurs qui peuvent déclencher une crise d'angor.

On a étudié à fond depuis plusieurs années ces facteurs responsables de la crise d'angor et on peut maintenant définir leurs caractéristiques avec précision, et par conséquent énumérer les conditions qu'un agent antiangineux doit remplir pour être efficace dans la plupart des cas.

D'après R. Charlier, dans «La Nouvelle Presse Médicale», 3, 2407-10, 1974, un agent antiangineux idéal devrait:

1) réduire la consommation d'oxygène du myocarde,

2) augmenter l'apport d'oxygène au myocarde,

3) posséder des propriétés antiadrénergiques et donc combattre, au moins partiellement, la tachycardie et l'augmentation de la pression artérielle résultant de la stimulation du système nerveux sympathique,

4) ne pas déprimer la performance du muscle cardiaque en ce qui concerne son rôle hémodynamique; celui-ci doit en fait être stimulé dans une certaine mesure.

Parmi les agents antiangineux utilisés jusqu'à présent, il y en a très peu qui possèdent les quatre qualités qui sont, d'après les connaissances médicales actuelles, requises pour combattre efficacement les troubles angineux.

Par exemple, les nitrites augmentent l'apport d'oxygène au myocarde sans déprimer le fonctionnement cardiaque, mais ils ne réduisent pas la fréquence cardiaque. Les vasodilatateurs coronariens, tels que la prénylamine, le dipyridamole, etc. —, augmentent l'apport d'oxygène au myocarde et ne dépriment pas la fonction cardiaque, mais ils ne réduicent pas les besoins en oxygène du myocarde et n'inhibent pas les manifestations cardiovasculaires d'origine adrénergique. Les agents ß-bloquants, tels que le pro-panolol, le practolol, etc., réduisent de manière appréciable la fréquence cardiaque et diminuent de ce fait les besoins en oxygène du myocarde. Ils exercent aussi un effet antiadrénergique, mais ils diminuent l'apport d'oxygène au myocarde et dépriment la fonction cardiaque. Un autre agent, plus récent, est le maléate de perhexilline, qui cumule les qualités suivantes : il augmente l'apport d'oxygène au myocarde et diminue en même temps la fréquence cardiaque et, de ce fait, diminue les besoins en oxygène du myocarde. De plus, le maléate de perhexilline n'exerce apparemment pas d'effets dépressifs sur le fonctionnement cardiaque. Cependant, cette substance ne possède aucune propriété antiadrénergique.

L'amiodarone est depuis quelques années déjà largement utilisé en clinique comme agent antiangineux très efficace. Il possède les quatre qualités qui sont actuellement reconnues comme étant nécessaires à un médicament antiangineux utile et efficace. Cependant, l'amiodarone présente, en plus de son activité anti-angineuse, certains effets secondaires qui prennent la forme de microdépôts cornéens et, dans quelques cas assez rares, une pigmentation ardoisée de la peau. Ces effets secondaires sont réversibles par suspension du traitement ou, dans certains cas, par réduction de la posologie. Ils impliquent néanmoins une surveillance constante du patient sous traitement. De plus, l'amiodarone peut provoquer, lorsqu'il est utilisé pour le traitement de fond de l'angine de poitrine, un disfonctionnement de la glande thyroïde, et une surveillance constante du patient à ce point de vue est également nécessaire, surtout lorsqu'il s'agit d'un patient ayant des antécédents thyroïdiens.

On a trouvé également qu'une série de composés, chimiquement proches de l'amiodarone, possède les quatre propriétés pharmacologiques indiquant une potentialité antiangineuse. Des exemples de tels composés peuvent être trouvés dans les brevets français N°s 2100806, 2143250, 2242087 et 2279395. Cependant, aucun de ces composés ne s'est révélé, lors des essais cliniques, aussi intéressant que l'amiodarone et leur étude a de ce fait été abandonnée.

Cette série de composés du genre amiodarone, qui peut être représentée par la formule générale:

A-°-<T/-Y-to dans laquelle A représente un groupement benzofuryl-3 ou benzo-[b]-thiényl-3 substitué, Xi représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyl inférieur, Y représente un atome d'oxygène et Am une chaîne aminoalkyle N-substituée, a été par la suite développée, tout d'abord en préparant des composés de formule générale V dans laquelle Y représente un groupement —NH—, les autres substituants étant inchangés. En dépit de l'analogie chimique bien connue entre les atomes d'azote et d'oxygène, tous les composés obtenus ainsi sont pharmacologiquement inactifs.

De plus, les composés de formule générale V dans laquelle Y

représente un groupement >N—^—Ar représentant un radical aryle, ont également été trouvés inactifs.

On a découvert, de manière très surprenante, que les composés de formule I, qui peuvent être considérés comme des composés de formule V dans laquelle Y représente un groupement >N—SO2—Ar, Ar représentant un radical aryle, possèdent des propriétés pharmacologiques très utiles.

On a réalisé une première série de tests qui constituent une première approche des possibilités pharmacologiques des molécules testées. Ces tests représentent également un moyen valable de sélectionner des substances susceptibles d'être utiles pour le traitement des troubles pathologiques du cœur et en particulier de l'angine de poitrine.

Ces tests sont au nombre de 4 et portent les références A, B, C et D.

Test A.

Une dose du composé à étudier a été administrée par voie intraveineuse à un chien normal, en vue de réduire la fréquence cardiaque. Cette réduction de la fréquence cardiaque est exprimée en pourcentage de la fréquence initiale.

Dans le tableau des résultats, les pourcentages de réduction sont exprimés suivant l'échelle ci-dessous :

10 à 19%: 1 20 à 29%: 2 30 à 35%: 3 36 à 40%: 4

Test B.

Le but de ce test est de déterminer la réduction de la pression artérielle obtenue en administrant par voie intraveineuse à un chien normal le composé à étudier. Cette réduction de la pression artérielle est exprimée en pourcentage de la pression initiale, selon l'échelle ci-dessous :

5 à 9%: 1 10 à 15%: 2 16 à 20%: 3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

Test C.

Le but de ce test est de déterminer le pourcentage de la réduction de l'accélération de la fréquence cardiaque induite par l'iso-prénaline, en administrant le composé à l'étude à un chien ayant reçu au préalable une dose intraveineuse de 1 mg/kg de sulfate d'atropine. La différence entre la fréquence cardiaque accélérée maximale et la fréquence cardiaque initiale fut notée et exprimée en pourcentage de cette dernière.

Pour plus de facilité, ce pourcentage sera appelé X. Après disparition de l'effet de l'isoprénaline, une dose du composé à étudier fut administrée par voie intraveineuse. L'animal a reçu alors la même quantité d'isoprénaline qu'auparavant et on a observé que l'accélération de la fréquence cardiaque était moindre que celle enregistrée au préalable. Cette nouvelle différence de fréquence cardiaque fut notée et convertie en pourcentage du chiffre de fréquence cardiaque enregistrée avant la seconde administration d'isoprénaline. Le dernier pourcentage sera appelé Y. Enfin, Y fut soustrait de X et le résultat exprimé en pourcentage de X, selon l'échelle ci-dessous :

20 à 29%: 1 30 à 39%: 2 40 à 44%: 3 45 à 50%: 4

Test D.

Le but de ce test est de déterminer la capacité qu'ont les composés de l'invention de réduire l'augmentation de la pression artiérielle provoquée par l'épinéphrine chez des chiens ayant reçu au préalable une dose intraveineuse de 1 mg/kg de sulfate d'atropine. On a suivi le même processus que dans le test C pour ce qui concerne le calcul du pourcentage de la réduction obtenue de la pression. Les résultats sont notés suivant la même échelle.

On a testé les composés énumérés ci-dessous, sous la forme d'un sel d'addition d'acide, et les résultats obtenus sont repris dans le tableau I.

1) Ethyl-2 [N-(di-n-butylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

2) Ethyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(méthoxy-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

3) Ethyl-2 [N-(diéthylamino-2 éthyl) N-(méthoxy-4 benzènesul-fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

4) Ethyl-2 [N-(di-n-propylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

5) n-Butyl-2 [N-(diéthylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

6) n-Butyl-2 [N-(di-n-propylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

7) n-Butyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

8) n-Propyl-2 [N-(di-n-propylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

9) n-Propyl-2 [N-(di-n-butylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

10) n-Butyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

11) Isopropyl-2 [N-(di-n-butylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

12) Ethyl-2 [N-(diéthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesul-fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-thiophène

13) n-Butyl-2 [N-(di-n-propylamino-3 propyl) N-(nitro-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

14) n-Butyl-2 [N-(di-n-butylamino-3 propyl) N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

On a obtenu les résultats ci-dessous après une injection intraveineuse de 10 mg/kg du composé à tester:

Tableau I

Composés

Test A

Test B

Test C

TestD

1

3

2

3

2

3

2

4

3

2

3

5

3

2

3

6

3

2

7

3

8

3

2

9

3

10

2

3

2

11

2

3

2

12

2

3

2

13

3

14

3

2

Il faut préciser que, dans les essais A et B, les chiffres de réduction obtenus sont optimaux. Il est en effet évident qu'il existe une limite en dessous de laquelle il n'est pas conseillé de descendre lorsqu'il est question de pression artérielle et de fréquence cardiaque. De telles réductions sont, d'après les connaissances médicales actuelles, essentielles lorsqu'il est nécessaire de diminuer le travail du cœur en vue de soulager les déficiences cardiaques mais, comme dit plus haut, on ne peut aller en dessous d'une certaine limite sans provoquer des effets secondaires indésirables.

Ainsi, on peut affirmer que dans ces tests les composés selon l'invention ont montré qu'ils possèdent à un point remarquable les qualités requises pour le but auquel ils sont destinés.

De plus, ces composés ont montré (tests C et D) qu'ils possédaient des propriétés antiadrénergiques, c'est-à-dire qu'ils remplissent la troisième des conditions requises pour un agent antiangineux idéal.

D'autres tests ont été réalisés avec le composé préféré préparé selon l'invention, à savoir le n-butyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne (composé N" 7) qui fut utilisé sous la forme de son chlorhydrate:

1) La capacité du composé N° 7 d'accroître l'irrigation sanguine du myocarde, et ainsi d'augmenter l'apport en oxygène à ce muscle, a été déterminée suivant la technique décrite par

R. Charlier et J. Bauthier dans «Arzneimittel Forschung», «Drug Research» 23,1305-1311 (1973).

On a effectué 7 expériences sur 7 chiens, en injectant par voie intraveineuse 10 mg/kg du composé N° 7.

On a mesuré le débit sanguin artériel coronaire (ml/mn) pour chaque animal et on a découvert que l'effet du composé N° 7 était approximativement le même pour tous les animaux, l'augmentation maximale de l'irrigation sanguine du myocarde étant d'environ 94% après 3 mn. L'augmentation de l'irrigation était régulière et le retour aux valeurs de contrôle se fit progressivement en l'espace d'une vingtaine de minutes.

Ce test permet d'arriver à la conclusion que le composé N° 7 augmente de manière appréciable l'apport d'oxygène au myocarde et donc remplit la seconde des conditions requises pour un agent antiangineux idéal.

2) On a réalisé une série de tests en vue de montrer que le composé N° 7 ne déprime pas la performance du muscle cardiaque.

On a respecté les mêmes conditions expérimentales que ci-dessus et on a mesuré les paramètres suivants:

a) Débit cardiaque

Il augmente de 70% 2,5 mn après le début de l'injection et de 50% après 5 mn. Il revient ensuite progressivement vers la normale dans les 20 mn qui suivent l'injection.

5

10

15

20

25

30

35

.40

45

50

55

60

65

5

620 915

b) Fréquence cardiaque

La fréquence cardiaque diminue de manière hautement significative durant 60 mn, c'est-à-doire durant toute l'expérience.

c) Débit systolique s A l'heure actuelle, il n'existe aucun moyen reconnu de mesurer le débit systolique, mais par contre le débit cardiaque et la fréquence cardiaque peuvent être mesurés avec précision. En conséquence, pour déterminer l'influence d'une substance quelconque sur le débit systolique, il suffit de diviser le débit cardiaque par le nombre de battements du cœur par minute.

On a obtenu les résultats ci-dessous à partir d'une valeur initiale de 100%.

Tableau II

Temps (mn) 2,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Débit systolique (%) 213 200 172 152 143 136 137 138 127 127 130 120 117

Le débit systolique a augmenté de manière appréciable (plus de 100%) durant les 5 premières minutes de l'expérience, diminuant alors progressivement, mais restant toujours supérieur aux valeurs de contrôle. 20

A partir de cette série de tests, on peut conclure que le composé N° 7 ne déprime pas la performance du muscle cardiaque, et même stimule cet aspect extrêmement important du fonctionnement cardiaque.

Le composé N° 7 remplit donc la quatrième des conditions 25 requises pour un agent antiangineux idéal.

On a également réalisé un test pharmacologique pour montrer que le composé N° 7 remplit la première des conditions requises pour un agent antiangineux idéal.

Vu la particulière importance de cet essai, on a réalisé un test 30 comparatif avec le composé N° 7 et l'amiodarone, lequel est un des agents antiangineux les plus efficaces utilisés jusqu'à présent.

Cet essai comparatif a pour but de déterminer les capacités respectives qu'ont les deux substances de réduire la consommation en oxygène du myocarde. On a mesuré cette propriété par une 35 méthode indirecte, connue comme la méthode du double produit qui fournit un index hémodynamique précis et largement utilisé des besoins en oxygène du myocarde.

Cette méthode exige la mesure simultanée de deux paramètres cardio-vasculaires, à savoir la pression sanguine systolique 40

moyenne dans l'aorte et la fréquence cardiaque.

Le double produit est obtenu en multipliant le nombre de battements du cœur par minute par la pression sanguine systolique moyenne dans l'aorte. On obtient ainsi un index de la consommation totale en oxygène du myocarde pendant 1 mn. Comme cet 45 index donne une indication précise de la consommation en oxygène du myocarde, toute diminution du double produit indique une chute correspondante de la consommation en oxygène du myocarde.

La validité de ce système de mesure est clairement exposée, par so exemple, par B. Robinson dans «Circulation 35», 1073 (1967).

Ces tests ont été effectués sur des chiens qui avaient été préalablement anesthésiés au pentobarbital sodique (30 mg/kg par voie intraveineuse).

Le composé N° 7 et l'amiodarone ont été tous les deux admi- 55 nistrés par voie intraveineuse, à raison de 10 mg/kg, le composé N° 7 sous la forme d'une solution aqueuse à 2% de son chlorhydrate, et l'amiodarone sous celle d'une solution aqueuse à 5% du même sel.

Dans les deux cas, l'injection se fit en 2 mn. 60

On a obtenu les résultats suivants :

Voir Tableau III

A partir de ces résultats, on peut conclure que le composé préféré selon l'invention est manifestement supérieur à l'amiodarone pour 65 ce qui est de la diminution de la consommation en oxygène du myocarde.

Finalement, on a effectué des tests de toxicité aiguë sur des rats

Tableau III

Consommation en oxygène

Intervalle des mesures

compose amio-

N° 7

darone

Avant administration du produit

100

Nombre de minutes

après l'administration:

2,5

54,4

80,9

5

57,8

79,1

10

63,5

81,7

15

64,8

79,7

20

64,8

79,6

25

65,2

80,4

30

65,6

80,2

35

66,0

79,6

40

66,8

79,6

45

67,2

79,6

50

67,6

80,9

55

68,9

80,9

60

68,9

79,1

et des souris avec le composé N° 7, et sur des rats avec les composés Nos 13 et 14, les animaux étant maintenus en observation pendant 12 j après l'administration unique du composé testé.

On a obtenu les résultats ci-dessous:

( Voir tête de la colonne suivante )

L'étude pharmacologique ci-dessus a montré que le composé N° 7 remplit les quatre conditions requises pour un agent antiangineux et que l'on peut donc considérer ce composé comme étant de valeur appréciable pour le traitement des troubles pathologiques du cœur.

De plus, les valeurs de toxicité se comparent très favorablement à la dose active (10 mg/kg) dont les effets sont décrits ci-dessus et montrent qu'il y a une très grande marge de sécurité entre les doses toxique et thérapeutique du composé préféré de l'invention.

Pour l'usage thérapeutique, les composés selon l'invention seront administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé de formule I, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, associé à un excipient approprié.

Pour l'usage clinique, les composés selon l'invention seront administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques convenant au mode d'administration désiré. Ainsi, l'unité d'administration peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule pour l'administration orale, d'une solution pour l'injection ou d'un suppositoire pour d'administration rectale.

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6

a) Composé N" 7

Animal

Voie . d'administration

DL-0 (mg/kg)

DL-50 (mg/kg)

DL-95 (mg/kg)

Rat Souris intrapéritonéale intragastrique intrapéritonéale intragastrique

160 800 50 550

600 1600 275 2100

1400 2400 900 5000

b) Composé N° 13

Animal

Voie d'administration

DL-0

(mg/kg)

DL-50 (mg/kg)

DL-95 (mg/kg)

Rat intrapéritonéale

180

1000

3000

c) Composé N" 14

Animal

Voie d'administration

DL-0

(mg/kg)

DL-50

(mg/kg)

DL-95 (mg/kg)

Rat intrapéritonéale

200

1000

3000

Quelle que soit la forme de la composition pharmaceutique, celle-ci comprendra au moins un composé de formule I, ou un de ses sels d'addition d'acide non toxiques en association avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrroli-done, acide alginique, silice colloïdale ou un agent édulcorant.

Les exemples ci-dessous illustrent d'une manière non limitative les procédés de préparation selon l'invention.

Exemple 1 :

Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-

(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne.

a) Préparation du n-butyl-2 [N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4

benzoyl]-3 benzofuranne.

Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome, on dissout 26 g (0,15 mol) de n-butyl-2 benzofuranne et 54 g (0,175 mol) de chlorure de (méthyl-4 benzènesul-fonyl)amino-4 benzoyle dans 600 ml de dichloro-1,2 éthane anhydre.

On ajoute à température ambiante 33 ml (0,28 mol) de tétrachlorure d'étain et on agite le mélange pendant 90 mn, toujours à température ambiante. On ajoute alors progressivement 500 ml d'eau et on sépare les phases organique et aqueuse par décantation. On lave deux fois la phase organique avec 500 ml d'eau et on la sèche sur du sulfate de calcium anhydre.

On évapore le solvant et on recristallise le résidu dans de l'isopro-panol pour obtenir 35 g de n-butyl-2 [N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)-amino-4 benzoyljbenzofuranne. Rendement: 55%. Point de fusion: 154° C.

Par le procédé décrit ci-dessus mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a également préparé:

Point de fusion (°C) 135

(isopropanol)

162

(isopropanol)

157

(isopropanol)

[N-(chloro-4 benzènesulfonyl)amino-4 137-139

benzoyl]-3 éthyl-2 benzofuranne (méthanol)

Ethyl-2 [N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) 182-184

amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne (éthanol)

s Ethyl-2 [N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)- 163-166 amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne (éthanol)

"Chloro-5 éthyl-2 [N-(méthyl-4 benzène- 174

sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo- (isopropanol) furanne io n-Propyl-2 [N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)- 163-165

amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne (isopropanol)

Isopropyl-2 [N-(méthyl-4 benzènesul- 155-157

fonyl)amino-4benzoyl]-3 benzofuranne (isopropanol) n-Butyl-2 (N-benzènesulfonylamino-4 128

15 benzoyl)-3 benzofuranne (isopropanol)

n-Butyl-2 [N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)- 132

amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne (isopropanol)

n-Butyl-2 [N-(nitro-4 benzènesulfonyl)- 167-171 amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne (isopropanol)

20

b) Préparation du chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne.

Dans un ballon de 21 muni d'un agitateur mécanique et d'un 25 réfrigérant, on introduit 44,7 g (0,1 mol) de n-butyl-2 [N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne, 60 g (0,45 mol) de carbonate de potassium et 800 ml de dichloro-1,2 éthane contenant 15 ml d'eau.

On chauffe au reflux sous agitation pendant 3 Vi h et on ajoute 30 alors 14,4 g (0,1 mol) de chlorhydrate de chloro-1 diméthylamino-2 éthane.

On chauffe ensuite au reflux sous bonne agitation durant 6 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris à l'éther, lavé trois fois à l'eau et séché sur du sulfate de calcium 35 anhydre.

Le chlorhydrate, obtenu par addition d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther anhydre, est recristallisé dans 600 ml d'acétate d'éthyle complètement dissous à l'ébullition dans du méthanol pour donner 28,6 g de chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne. Rendement: 51%. Point de fusion: 198° C.

Par le procédé décrit ci-dessus, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a également préparé:

Point de fusion (°C) 134

(acétate d'éthyl/ isopropanol)

150

(acétate d'éthyle)

40

Composé

(N-benzènesulfonylamino-4 benzoyl)-3

méthyl-2 benzofuranne [N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 méthyl-2 benzofuranne Ethyl-2 (N-benzènesulfonylamino-4 benzoyl)-3 benzofuranne

45

Composé

Oxalate acide de méthyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) benzènesulfonyIamino-4 benzoyl]-3 benzofuranne so Oxalate acide de méthyl-2 [N-(diéthyl-amino-2 éthyl) N-benzènesulfonylamino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de méthyl-2 [N-(diméthyl- 95

amino-3 propyl) N-benzènesulfonyl- (acétate d'éthyle) 55 amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de méthyl-2 [N-(diéthyl- 93

amino-3 propyl) N-benzènesulfonyl- (acétate d'éthyle) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de méthyl-2 [N-(di-n-propyl- 80 60 amino-3 propyl) N-benzènesulfonyl- (isopropanol) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de méthyl-2 [N-(di-n-butyl- 106

amino-3 propyl) N-benzènesulfonyl- (acétate d'éthyle) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne 65 Chlorhydrate de méthyl-2 [N-(diméthyl- 203-205

amino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzène- (isopropanol) sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

7

620 915

Oxalate acide de méthyl-2 [N-(diéthyl- 140

amino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzène- (acétate d'éthyle) sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-3 92

propyl) N-benzènesulfonylamino-4 (acétate d'éthyle) benzoyl]-3 benzofuranne

Sesquioxalate d'éthyl-2 [N-(di-n-propyl- 1-23

amino-3 propyl) N-benzènesulfonyl- (acétate d'éthyle) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(di-n-butyl- 181

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(diméthyl- 217-223

amino-2 éthyl) N-(chloro-4 benzènesul- (acétate d'éthyl/

fonyl)amino-4benzoyl]-3 benzofuranne méthanol)

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-2 151-156

éthyl) N-(chloro-4 benzènesulfonyl)- (acétate d'éthyle) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(diméthyl- 180-188

amino-3 propyl) N-(chloro-4 benzène- (acétate d'éthyle/

sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo- méthanol) furanne

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-3 103-107

propyl) N-(chloro-4 benzènesulfonyl)- (acétate d'éthyle) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(di-n-propyl- 130-134

amino-3 propyl) N-(chloro-4 benzène- (acétate d'éthyle) sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(di-n-butyl- 119-121

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(diméthyl- 152-158

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-2 147-150,5

éthyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)- . (isopropanol) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(di-n-propyl- 136-139

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(di-n-butyl- 63-67

amino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzène- (éther) sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Dichlorhydrate d'éthyl-2 [N-(méthyl-4 218-223

pipérazino)-2 éthyl N-(méthyl-4 ben- (méthanol) zènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(diméthyl- 149-154

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (isopropanol) sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-3 80-83

propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)- (acétate d'éthyle) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(di-n-propyl- 118-122

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (acétate d'éthyle) sulfonyl)amino-4 benzoylj-3 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyle-2 [N-(di-n-butyl- 90-101

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (acétate d'éthyle) sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(pipéridino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)-amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(diméthyl-5 amino-2 éthyl) N-(méthoxy-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-2 éthyl) N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)-amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-3 propyl) N-(méthoxy-4 benzènesul-fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne 15 Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-3 propyl) N-(méthoxy-4 benzènesul-fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(di-n-propyl-amino-3 propyl) N-(méthoxy-4 ben-20 zènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(di-n-butyl-amino-3 propyl) N-(méthoxy-4 ben-zènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 25 benzofuranne

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(pipéridino-3 propyl) N-(méthoxy-4 benzènesul-fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Chlorhydrate de chloro-5 éthyl-2 [N-30 (diméthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Chlorhydrate de chloro-5 éthyl-2 [N-3J (diéthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de chloro-5 éthyl-2 [N-(diméthylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 40 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de chloro-5 éthyl-2 [N-(diéthylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 45 benzofuranne

Oxalate acide de chloro-5 éthyl-2 [N-(di-n-propylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzyol]-3 benzofuranne so Oxalate acide de chloro-5 éthyl-2 [N-(di-n-butylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 ben-zènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Chlorhydrate de n-propyl-2 [N-(diméthyl-55 amino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Chlorhydrate de n-propyl-4 [N-(diéthyl-amino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesul-60 fonyl)amino-4benzoyl]-3 benzofuranne Chlorhydrate de n-propyl-2 [N-(diméthyl-amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

65 Chlorhydrate de n-propyl-2 [N-(diéthyl-amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

97-99

(acétate d'éthyle)

170-174 (isopropanol)

131-133,5 (isopropanol)

150-155 (isopropanol)

109-114

(acétate d'éthyle) 63-65

(acétate d'éthyle)

86-88

(isopropanol)

85-87

(acétate d'éthyle)

231-235 (isopropanol)

110-113 (acétone/éther)

140-143 (isopropanol)

124-125 (isopropanol)

75-78

(isopropanol)

78-80

(isopropanol)

207-214

(acétate d'éthyle/ méthanol)

86-89

(isopropanol)

143-145 (isopropanol)

133-136 (isopropanol)

620 915

Oxalate acide de n-propyl-2 [N-(di-n- 70-77

propylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 (acétate d'éthyle/ benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 éther) benzofuranne Oxalate acide de n-propyl-2 [N-(di-n-butyl- 87-89

Chlorhydrate d'isopropyl-2 [N-(diméthyl- 207-210 amino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzène- (isopropanol) sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'isopropyl-2 [N-(diéthyl- 137-141 amino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzène- (isopropanol) sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide d'isopropyl-2 [N-(diméthyl- 131-139

Oxalate acide d'isopropyl-2 [N-(diéthyl- 139-143

Oxalate acide d'isopropyl-2 [N-(di-n- 68-70

propylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 (acétate d'éthyle) benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide d'isopropyl-2 [N-(di-n- 89-91

butylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 ben- (acétate d'éthyle) zènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diméthyl- 119

amino-2 éthyl) N-benzènesulfonyl- (acétate d'éthyle)

amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diéthyl- 142

amino-2 éthyl) N-benzènesulfonyl- (isopropanol)

amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diméthyl- 138 amino-3 propyl) N-benzènesulfonyl- (éthanol) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diéthyl- 117

amino-3 propyl) N-benzènesulfonyl- (acétate d'éthyle) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(di-n-propyl- 117

amino-3 propyl) N-benzènesulfonyl- (acétate d'éthyle) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(di-n-butyl- 102

amino-3 propyl) N-benzènesulfonyl- (acétate d'éthyle) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diéthyl- 143

amino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesul- (acétate d'éthyle) fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diméthyl- 146

Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(di-n-propyl- 127

Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diéthyl- 113

Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(di-n-butyl- 116

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (acétate d'éthyle)

sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(pipéridino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)-5 amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diméthyl-amino-2 éthyl) N-(méthoxy-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diéthyl-amino-2 éthyl) N-(méthoxy-4 benzène-sulfonyI)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

15 Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diméthyl-amino-3 propyl) N-(méthoxy-4 ben-zènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate de n-butyl-2 [N-(diéthylamino-3 20 propyl) N-(méthoxy-4 benzènesul-

fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(di-n-propyl-amino-3 propyl) N-(méthoxy-4 ben-zènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 25 benzofuranne

Oxalate de n-butyl-2 [N-(di-n-butyl-amino-3 propyl) N-(méthoxy-4 ben-zènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

30

Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diméthyl-amino-2 éthyl) N-(nitro-4 benzènesul-fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diéthyl-amino-2 éthyl) N-(nitro-4 benzènesul-fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diméthyl-amino-3 propyl) N-(nitro-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzolo furanne

Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diéthyl-amino-3 propyl) N-(nitro-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

45 Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(di-n-propyl-amino-3 propyl) N-(nitro-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(di-n-butyl-50 amino-3 propyl) N-(nitro-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide de méthyl-2 [N-(diméthyl-amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène-55 sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Oxalate acide de méthyl-2 [N-(diéthyl-amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-60 furanne

Sesquioxalate de méthyl-2 [N-(di-n-propylamino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne 65 Oxalate acide de méthyl-2 [N-(di-n-butyl-amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène-sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

35

105

(acétate d'éthyle) 172

(isopropanol)

138

(acétate d'éthyle)

128

(acétate d'éthyle/ isopropanol)

81-82

(acétate d'éthyle) 80

(acétate d'éthyle)

126-127

(acétate d'éthyle)

219-222 (isopropanol)

155-158 (isopropanol)

176-179 (isopropanol)

96-100

(acétate d'éthyle)

73-75

(isopropanol)

118-122 (isopropanol)

118-120

(acétate d'éthyle)

149

(acétate d'éthyle/ isopropanol)

144-150

(acétate d'éthyle)

112

(acétate d'éthyle)

9

620 915

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(diméthyl- 133

amino-2 éthyl) N-benzènesulfonyl- (acétate d'éthyle/

amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne isopropanol)

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-2 146

éthyl) N-benzènesulfonylamino-4 (acétate d'éthyle/

benzoyl]-3 benzofuranne isopropanol)

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(diméthyl- 143

amino-3 propyl) N-benzènesulfonyl- (isopropanol) amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Exemple 2:

Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoylJ-3 benzo-[b]-thiophène.

a) Préparation du n-butyl-2 [N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoylJ-3 benzo-[b]-thiophène.

On dissout dans un ballon de 11 équipé d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome, 19 g (0,1 mol) de n-butyl-2 benzo-[b]-thiophène et 32 g (0,105 mol) de chlorure de (méthyl-4 benzènesul-fonyl)amino-4 benzoyle dans 350 ml de dichloro-1,2 éthane.

Par l'ampoule à brome, on ajoute rapidement et goutte à goutte 25 ml (0,21 mol) de tétrachlorure d'étain et on agite le mélange pendant 1 h à température ambiante, puis on ajoute progressivement 300 ml d'eau. Les phases aqueuse et organique sont séparées par décantation et la phase organique est lavée deux fois avec 300 ml d'eau et séchée sur du sulfate de calcium.

En évaporant le solvant sous pression réduite et en recristallisant le résidu dans de l'isopropanol, on obtient 26 g de n-butyl-2 [N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-thio-phène. Rendement: 60%. Point de fusion : 128° C.

Lorsque l'on ajoute le tétrachlorure d'étain à 10° C, on obtient un rendement de 81 %.

Point de fusion (°C) 116

(isopropanol)

Composé

Ethyl-2 [N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)-amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-thio-phène b) Préparation du chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoylJ-3 benzo-[b]-thiophène.

On introduit dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant 4,3 g (0,0092 mol) de n-butyl-2 [N- ' (méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-thio-phène, 3 g (0,023 mol) de carbonate de potassium et 100 ml de dichloro-1,2 éthane contenant 1 ml d'eau.

Tout en agitant, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h et on ajoute 1,45 g (0,01 mol) de chlorhydrate de chloro-1 diméthylamino-2 éthane. On continue l'agitation et le reflux pendant 3 h et on évapore le solvant sous pression réduite.

On reprend le résidu dans de l'éther et on lave la phase organique trois fois à l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de calcium anhydre. On prépare le chlorhydrate en ajoutant une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'éther anhydre, et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 2 g de chlorhydrate et de n-butyl-2 [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-thiophène. Rendement: 37,8%. Point de fusion: 185°C. 1

Composé

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(diméthyl-amino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzènesul-fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-thiophène

Point de fusion (°C) 238

(éthanol)

Chlorhydrate d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-2 113

éthyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)- (acétate d'éthyle)

amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-thio-

phène

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(diméthyl- 156

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (méthanol)

sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-

thiophène

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(diéthylamino-3 96-100

propyl) N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)- (acétate d'éthyle)

amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-thio-

phène

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(di-n-propyl- 124

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (acétate d'éthyle/ sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]- isopropanol) thiophène

Oxalate acide d'éthyl-2 [N-(di-n-butyl- 94

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (acétate d'éthyle)

sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-

thiophène

Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diéthyl- 162

amino-2 éthyl) N-(méthyl-4 benzène- (acétate d'éthyle)

sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-

thiophène

Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diméthyl- 90

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (acétate d'éthyle)

sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-

thiophène

Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diéthyl- 122

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (acétate d'éthyle)

sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-

thiophène

Chlorhydrate de n-butyl-2 [N-(di-n-propyl- 104

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (acétate d'éthyle)

sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-

thiophène

Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(di-n-butyl- 100

amino-3 propyl) N-(méthyl-4 benzène- (isopropanol)

sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzo-[b]-

thiophène

Exemple 3:

Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diéthylamino-2 éthyl) N-(pyridyl-3 sulfonyl)amino-4 benzoylJ-3 benzofuranne.

a) Préparation du chlorure de (pyridyl-3 sulfonamido)-4 benzoyle. On introduit dans un ballon de 500 ml, muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant, 26 g (0,093 mol) d'acide (pyridyl-3 sulfonamido)-4 benzoïque et 180 ml de chlorure de thionyle, puis quelques gouttes de diméthylformamide comme catalyseur.

On chauffe progressivement le mélange jusqu'à ébullition, que l'on maintient pendant 3 h.

Après refroidissement, on ajoute de l'éther de pétrole (bouillant de 40° à 80° C) jusqu'à la fin de la précipitation.

On filtre et on recueille 29,5 g de chlorure de (pyridyl-3 sulfonyl-amido)-4 benzoyle. Rendement: 95,2%. Point de fusion : 170°C.

b) Préparation du n-butyl-2 [N-(pyridyl-3 sulfonyl) amino-4 benzoylJ-3 benzofuranne.

On introduit dans un ballon de 1 1 muni d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant 65 g (0,195 mol) de chlorure de (pyridyl-3 sulfonamido)-4 benzoyle, 250 ml (2,5 mol) de chlorure d'étain et 300 ml de dichloro-1,2 éthane. A la température ambiante et en agitant, on ajoute 34 g (0,195 mol) de n-butyl-2 benzofuranne et on poursuit l'agitation pendant 4 Vz h.

On verse le milieu réactionnel sur un mélange d'acide chlorhydrique et de glace. On poursuit l'agitation pendant 5 h et on filtre le précipité formé, puis on l'ajoute à une solution aqueuse de bicarbonate de soude.

620 915

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En ajoutant de l'éther, l'excès de chlorure de (pyridyl-3 sulfon-amido)-4 benzoyle précipite à l'interface des phases aqueuse et éther et est filtré. La phase éther est évaporée et le résidu recristallisé dans du méthanol pour donner 26,3 g de n-butyl-2 [N-(pyridyl-3 sul-fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne. Rendement: 31%. Point 5 de fusion: 130°C.

c) Préparation de VOxalate acide de n-butyl-2 [N-(diéthyIamino-2 éthyl) N-(pyridyl-3 sulfonyl)amino-4 benzoylJ-3 benzofuranne.

On introduit dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur io mécanique et d'un réfrigérant 6,5 g (0,015 mol) de n-butyl-2 [N-(pyridyl-3 sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne, 12 g (0,09 mol) de carbonate de potassium et 100 ml de dichloro-1,2 éthane.

Tout en agitant, on chauffe le mélange à reflux pendant 1 h et on 15 ajoute 2,6 g (0,015 mol) de chlorhydrate de chloro-1 diéthylamino-2 éthane, le reflux et l'agitation étant maintenus pendant 3 h. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau et on sépare les phases aqueuse et organique. La phase organique est séchée sur du sulfate de calcium anhydre et on évapore le solvant. 20

On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice, avec l'acétone comme solvant et la base purifiée est dissoute dans de l'éther anhydre. On recristallise l'oxalate, obtenu en ajoutant une solution saturée d'acide oxalique dans de l'éther, dans de l'isopropanol, pour obtenir 3 g d'oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diéthylamino-2 éthyl) N-(pyridyl-3 sulfonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne. Rendement: 32%. Point de fusion: 141-146°C.

Par le procédé décrit ci-dessus et en utilisant les produits de départ appropriés, on a également préparé:

Composé

Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diméthyl-amino-2 éthyl) N-(pyridyl-3 sulfonyl)-amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diméthyl-amino-3 propyl) N-(pyridyl-3 sulfonyl)-amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(diéthyl-amino-3 propyl) N-(pyridyl-3 sulfonyl)-amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(di-n-propyl-amino-3 propyl) N-(pyridyl-3 sulfonyl)-amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne Oxalate acide de n-butyl-2 [N-(di-n-butyl-amino-3 propyl) N-(pyridyl-3 sul-fonyl)amino-4 benzoyl]-3 benzofuranne

Point de fusion (°C)

169-171 (isopropanol)

122-124

(acétate d'éthyle) 77-79

(acétate d'éthyle) 55-57

(acétate d'éthyle) 81-84

(purification par Chromatographie)