FR2862646A1 - Nouveaux composes antidiabetiques contenant des derives benzofuranes, benzothiophenes - Google Patents

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Abstract

L' invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et X sont tels que définis dans la revendication 1.Ces composés sont utilisables dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.

Description

R5 R4 R3
La présente invention concerne des dérivés de benzofuranes et benzothiophènes diversement substitués utiles dans le traitement de pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.
La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) : R5 R4 R3 _ ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables, X=O,S; RI est choisi parmi: - Alk-000H, Alk-C(=O)-(0)n,-Ar, - Alk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)m-Alk, Alk-C(=O)-(0),,-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het; R2 est choisi parmi Alk, -Ar, -Cycloalkyle; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R6: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, - OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, - Het, - NO2; chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AIkAr, -COOH, -C(=O)-(0)mAlk, Alk-C(=O)-(0)m-Alk, -NRR', -Het, -NO2; -S(0)nAr, -S(0)nAlk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou1; à l'exception des composés pour lesquels: 1) R1=-CH2-C(=O)Me, R2 = -Me, X = O, R3, R5 = H et chaque R4, R6 = H ou OMe.
De préférence, dans la formule générale (I) : X= O, S. R1 est choisi parmi: - Alk-COOH, - Alk-C(=O)-(0)m-Ar, - Alk-C(=O)-(0)m-Het, AIk-C(=O)-(0)m-Alk, - Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, - Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het, R2 représente -Ar, -Cycloalkyle.
R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R6: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, - OAlk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, - Het, - NO2; chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, - AIkAr, -COOH, -C(=O)-(0)mAlk, Alk-C(=O)-(0)m-Alk, -NRR', -Het, -NO2; -S(0),,Ar, -S(0),,Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m= 0 ou 1.
De préférence, dans la formule générale (I) : X=S; R1 est choisi parmi: Alk-COOH, - AIk-C(=O)-(0)m-Ar, - AIk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)m-Alk, - Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, - Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het, R2 est choisi parmi Alk, -Ar, -Cycloalkyle.
R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R6: chacun des AIk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, - OAlk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, - Het, -NO2, chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, - Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AIkAr, -COOH, -C(=O)-(0)mAlk, AIk-C(=O)-(0)m-AIk, -NRR', -Het, -NO2; -S(0)r,Ar, -S(0),,Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m= 0 ou 1; De préférence, R3, R4, R5, R6 =H.
De préférence, X=S.
De préférence, R2= Ar éventuellement substitué par CN, -00OH; ou Alkyle éventuellement substitué par COOH.
De préférence, R2 = Phényle éventuellement substitué par CN, -000H, de préférence CN.
De préférence, m = O. De préférence, R1= -CH2-000H, -CH2-C(=O)-(0)m-Ar, CH2-C(=O)-(0)n,-Het, -CH2-C(=O)-(0)m Alk, -CH2-C(=O)NRR', -CH2-(0)m-Ar, CH2-O-Alk, -CH2-O-Alk-Ar, -CH2-O-Het où Ar, de préférence phényle, est éventuellement substitué par ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(0),,-Alk, -Alk-C(=O)-(0)mAlk, 15 -S(0) n-Ar, -S(0)n-Alk, -O-CF3, -CN, -OH, où m=0 ou 1, n=2; Encore plus préférentiellement, R1= - CH2-C(=O)-Ar, - CH2-C(=O)-Alk, -(CH2)m'-(0)m-Ar, où Ar, de préférence phényle, est éventuellement substitué par ou plusieurs groupes 20 choisis parmi Hal, -OAlk, -Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, C(=O)-(0),,-Alk, -AIk-C(=0)-(0)mAlk, -S(0)n-Ar, -S(0)n-AIk, -O-CF3, -CN, OH, où m=0 ou 1, m'=1 ou 2, n=2.
De préférence m'=2 quand m=1.
De façon avantageuse, R1= -CH2-C(=O)-Alk, où de préférence Alk = -CMe3.
De façon avantageuse, RI = -CH2-C(=O)-Phényle ou CH2-Phényle où Phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, -CN, -S02-AIk, -Alk.
Les composés de formule (I) peuvent être notamment choisis parmi: 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-chloro-phényl)-éthanone; 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-phényl-éthanone; 2-(2-Benzoylbenzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2-méthoxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-biphényl-4-yl-éthanone; 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-p-tolyl-éthanone; 2-(2-Benzoylbenzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-méthoxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoylbenzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-fluoro-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(3-méthoxy-phényl)-éthanone; 2(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-3-méthoxy-propionic acid méthyl ester; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2-benzyloxy-phényl)éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-benzyloxy-phényl)éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(3,4-diméthoxy-phényl) -éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-phényl-propan-1-one; 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2,4-diméthoxy-phényl)-éthanone; 1(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-3,3-diméthyl-butan-2-one; 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-naphthalèn-2-yl-éthanone; 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1 -(2,3-dichloro-4-méthoxy-phényl)éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2-benzyloxy-5-fluoro-phényl)éthanone; (3-Hydroxy-benzo[b]thiophène-2-yl)-phényl-méthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-acétamide; {3-[2-(4-Fluorophénoxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-yl}-phényl-méthanone; (3Phenéthyloxy-benzo[b]thiophène-2-yl)-phényl-méthanone; 3-{4-[2-(2-Benzoylbenzo[b]thiophène-3-yloxy)-éthoxy]-phényl}-propionate de méthyle; {3-[2-(Naphthalèn-1-yloxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-yl}-phénylméthanone; {3-[2-(2-Méthoxy-phenoxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-yl}phényl-méthanone; 1-{4-[2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-éthyl]phényl}-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-4-phénylbutyrate d'éthyle; [3-(3-Phénoxy-propoxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phénylméthanone; [3-(4-tert-Butyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phényl-méthanone; [3(2-Benzènesulfonylméthyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phénylméthanone; 4-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxyméthyl)-benzoate de méthyle; Phényl-[3-(4-trifluorométhoxy-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]méthanone; [3-(Biphényl-2-ylméthoxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phénylméthanone; [3-(4-Méthyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phényl-méthanone; (3Benzyloxy-benzo[b]thiophène-2-yl)-phényl-méthanone; [3-(2,3-Difluorobenzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phényl-méthanone; 2-(4-cyano-benzoyl)benzo[b]thiophène-3-olate de sodium; 4-[3-(2-Chloro-4-fluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(3,4-Dichloro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(3-Trifluorométhyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(2-cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(3-cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(4-cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3(3,5-Bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[2-(4-Cyano-benzoyl)-benzo[b]thiophène-3-yloxyméthyl]benzoate de méthyle; 4-[3-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzyloxy)-benzo[b] thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-(3-Pentafluorophénylméthoxy-benzo[b]thiophène-2-carbonyl)-benzonitrile; 4-[3-(2,6-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(4-Trifluorométhyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(2-Chloro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(Biphényl-2-ylméthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(2-Méthyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(3-Chloro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(2-Bromo-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(4-Bromo-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-(3Benzyloxy-benzo[b]thiophène-2-carbonyl)-benzonitrile; 4-[3-(3-Bromobenzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(2,5-Difluorobenzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(3,4-Difluorobenzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(3,5-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(2,4-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(2,3-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(4-Methanesulfonyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(4-lodo-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-{3-[2-(4-Chloro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carbonyl}benzonitriie; 4-[3-(2-Oxo-2-phényl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-{3-[2-(2-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]th iophène2-carbonyl}- benzonitrile; 4-[3-(2-Biphényl-4-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitriie; 4-[3-(2-Oxo-2-p-tolyl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-{3-[2-(4-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène2-carbonyl}- benzonitrile; 4-[3-(2-Adamantan-1-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-{3-[2-(4-Fluoro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carbonyl}benzonitrile; 4-{3-[2-(3-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]th iophène2-carbonyl}- benzonitrile; 4-{3-[2-(2-Benzyloxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b] thiophène-2-carbonyl}benzonitrile; 4-{3-[2-(4-Benzyloxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carbonyl}benzonitrile; 4-{3-[2-(3,4-Diméthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b] thiophène-2-carbonyl}- benzonitrile; 4-{3-[2-(2,4-Diméthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b] thiophène-2-carbonyl}- benzonitrile; 4-[3-(2-Naphthalèn-2-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-{3-[2-(4-Benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-2-oxoéthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carbonyl}-benzonitrile; 4-{3-[2-(2-Benzyloxy-5-fluoro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carbonyl}- benzonitrile; (3-Hydroxy-benzofuran-2-yl)-phényl-méthanone; 2-(2-Benzoyl- benzofuran-3-yloxy)-1-(4-chloro-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran- 3-yloxy)-1-(2-méthoxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)- 1-biphényl-4-yl-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1-p-tolyl-éthanone; 2-(2-Benzoylbenzofuran-3-yloxy)-1-(4-méthoxy-phényl)-éthanone; 1-Adamantan-1-yJ-2-(2benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1(4-fluoro-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-3-méthoxypropionate de méthyle; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1-(2-benzyloxy-phényl)-éthanone; 2-(2Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1-(4-benzyloxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoylbenzofuran-3-yloxy)-1-(3,4-diméthoxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoylbenzofuran-3-yloxy)-1-(2,4-diméthoxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1-naphthalèn-2-yl-éthanone; ainsi que les formes stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, les composés de formule (I) sont choisis parmi: 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-chloro-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2-méthoxy-phényl)-éthanone; 2(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2,4-diméthoxy-phényl)-éthanone; 1-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-3,3-diméthyl-butan-2-one; 4-[3-(2cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(3cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-(3-Benzyloxy-benzo[b]thiophène-2-carbonyl)-benzonitrile; 4-[3-(4Methanesulfonyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4[3-(2-Oxo-2-phényl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4{3-[2-(2-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carbonyl}benzonitrile; 4-[3-(2-Oxo-2-p-tolyl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; ainsi que les formes stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables, Encore plus préférentiellement, les composés de formule (I) sont choisis parmi.
1-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-3,3-diméthyl-butan-2-one; ainsi que ses formes stéréoisomères, ses racémates et sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon la présente invention, le radical -Alk représente un radical alkyle, c'est à dire un radical hydrocarboné et saturé, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone.
On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle.
On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radical alkyle, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3méthylheptyle.
Parmi les atomes d'Halogène, désignés par Hal, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le fluor.
Le radical Cycloalkyle est un radical hydrocarboné mono-, bi- ou tricyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, de 3 à 10 atomes de carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que les cycles correspondants contenant une ou plusieurs insaturations.
Ar désigne un radical Aryle, c'est-à-dire un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone.
Parmi les radicaux Aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par un moins un atome d'halogène.
Parmi les radicaux -AIkAr (-AlkyleAryle), on peut notamment citer le radical 15 benzyle ou phénétyle.
Het représente un radical Hétéroaryle, c'est-à-dire un système aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, de 5 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux Hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle.
Les groupes Hétéroaryle préférés comprennent le thiényle, le pyrrolyle, le quinoxalinyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, l'isoxazolyle, l'isothiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, le thiazolyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle, et les groupes issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement le quinolynyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle.
L'expression sels pharmaceutiquement acceptables fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valerate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthane-sulfonates, benzènesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S. M. Berge et al. Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci, 66:p.1-19 (1977) qui est incorporé ici en référence). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical: ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminomethane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabietylamine, N-éthyl-piperidine, benzylamine, tétra- méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthyl- amine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues.
Les composés de l'invention de formule (I) définis tels que précédemment possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent.
Selon un autre objet, l'invention concerne également la préparation des composés de formule (I) précédemment décrits selon la méthodologie décrite ci-après.
Les composés de formule générale (I) peuvent être notamment préparés selon 20 la voie de synthèse: R6 O R4 XH R3 (II) + Hal
O R3
OR R5 R5 R4
1- Addition d'un dérivé d'acide (thio)salicylique de formule (Il) R6 0 R5
OR
R4 XH R3 (II) dans laquelle R3-R6 et X sont tels que définis précédemment, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, sur un dérivé de 2-halogénoéthanone de formule (III) : HaI/R2 o 5 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et R2 est tel que défini précédemment, dans un solvant polaire tel que l'éthanol, à une température de -20 à 200 C, plus particulièrement 0-20 C, suivi d'une cyclisation dans un solvant polaire tel que le méthanol, l'eau, le DMF, NMP, DMSO, iPrOH, de préférence le DMF à une température de -20 à 200 C, plus particulièrement 0 -200 C, de préférence en présence d'acétate de sodium, 2- Couplage du dérivé obtenu (IV) R5 R2 R4 v X O R3 (IV) sur un dérivé halogéné de formule (V) : Hal-Ri (V) à un équivalent-molaire dans un solvant polaire tel que l'éthanol, le méthanol, l'eau, le DMF, NMP, DMSO, iPrOH, de préférence le DMF, à une température de -20 à 200 C, plus particulièrement 0 -200 C.
Le mode d'addition d'un acide salicylique sur un dérivé 2bromoacétophenone est notamment décrit par Gayral, Buisson et al dans Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; FR; 20; 2; 1985; 187-189. L'étape de couplage a été notamment décrite par Blicke dans J. Am. Chem. Soc. ; EN; 71; 1949; 2856-2858.
Eventuellement, ledit procédé peut également comprendre l'étape consistant à 10 isoler le produit obtenu.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.
II sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. II apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ces isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires.
Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy.
Les sels d'additions acides sont formés avec les composés utiles selon l'invention dans lesquels une fonction de base tels qu'un groupe amino, alkylamino ou dialkylamino est présente. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques, sont préférés. Les sels sélectionnés sont choisis de façon optimale pour être compatibles avec les véhicules pharmaceutiques habituels et adaptés pour l'administration orale ou parentérale. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés par réaction de la base libre avec l'acide approprié, par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemples, les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés soit en dissolvant la base libre dans de l'eau ou dans une solution aqueuse alcoolisée ou des solvants adaptés contenant l'acide approprié et en isolant le sel en évaporant la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Parmi les acides adaptés pour l'usage dans la préparation de ces sels on trouve acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, divers acides carboxyliques et sulfoniques organiques, tels que acide acétique, acide citrique, acide propionique, acide succinique, acide benzoïque, acide tartrique, acide fumarique, acide mandélique, acide ascorbique, acide malique, acide méthanesulfonique, acide toluène- sulfonique, acides gras, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzènesulfonate, benzoate, propionate de cyclopentane, digluconate, dodécylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, sulfate de lauryle, malate, hydroiodide, 2-hydroxy- ethanesulfonate, glycérophosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phényl- propionate, thiocyanate, 2-naphtalene-sulfonate, undécanoate, nicotinate, hémisulfate, heptonate, hexanoate, camphorate, camphersulfonate et autres.
Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir des sels par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition acide par traitement avec un alkali, par exemple une solution de bicarbonate de sodium aqueuse ou une solution d'ammoniac aqueuse.
Les composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par le traitement avec un acide, par exemple un acide chlorhydrique.
Les sels d'addition de base peuvent être formés lorsque le composé utile selon l'invention contient un groupe carboxyle, ou un bioisostère suffisamment acide. Les bases qui peuvent être utilisées pour préparer les sels d'addition de base comprennent de préférence celle qui produisent, lorsqu'elles sont associées à un acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les cations ne sont pas toxiques pour le patient dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les effets inhibiteurs bénéfiques inhérents à la base libre ne soient pas annulés par les effets secondaires imputables aux cations. Les sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant ceux dérivés des sels de métal alcalino-terreux, dans la portée de l'invention comprennent ceux dérivésdes bases suivantes: hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc, ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium et analogues.
Les composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés, ou formés pendant le processus de l'invention, sous forme de solvates (par exemple hydrates). Les hydrates des composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés par la recristallisation d'un mélange de solvant aqueux/organique, en utilisant des solvants organiques tels que dioxan, tétrahydrofuranne ou méthanol.
Les produits de bases ou les intermédiaires peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence ou leurs équivalents chimiques évidents.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) présentent une activité hypoglycémiante. Ils peuvent réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète non-insulino dépendant.
L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (n 14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non-insulino-dépendant (diabète de type II ou NIDDM), la dyslipidémie, l'obésité, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, l'hypertension artérielle, les processus inflammatoires, la macroangiopathie, la microangiopathie, les rétinopathies et les neuropathies.
A ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37, 1988, 15951607; Journal of Diabetes and Its Complications, 1998, 12, 110-119 ou Horm. Res., 1992, 38, 28-32.
Notamment, les composés de l'invention présentent une forte activité hypoglycémiante.
Les composés de formule (I) sont donc utiles dans le traitement des pathologies 20 associées à une hyperglycémie.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.
Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.
Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides.
Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés.
Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés.
La posologie peut varier dans les limites importantes (0.5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet.
Dans le diabète non insulinodépendant, chez l'homme, l'hyperglycémie est la résultante de deux défauts majeurs: une altération de la sécrétion d'insuline et une diminution de l'efficacité de l'insuline au niveau de trois cites (foie, muscles et tissus adipeux).
Les composés de la présente invention, en augmentant la sécrétion insulinique par les cellules béta pancréatiques, sont donc susceptibles d' améliorer la glycémie des patients diabétiques non insulinodépendants.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Préparation des composés de formule (I) Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
A- Exemple de préparation de composé de formule (I) Préparation de (3Hydroxy-benzo[b]thiophène-2-yl)-phényl-méthanone A 25 g (0.162 mol) d'acide thiosalicylique C7H6O2S dans 200 ml d'éthanol sont ajoutés 32.250 g (0.162 mol) de 2-bromoacétophénone et 13,290 g (0.162 mol) d'acétate de sodium. La réaction est mélangée pendant 1 heure à température ambiante. Le mélange est dilué à l'eau et le composé filtré, lavé à l'eau, séché pour obtenir 44,0 g ( 0.160 mol, 99.1 %) d'un solide blanc (utilisé tel quel pour l'étape suivante).
A 44 g (0.162 mol) du produit brut dans 200 ml DMF sont ajoutés 26,580 g (0.324 mol) d'acétate de sodium. La réaction est portée au reflux pendant 30 min. Le mélange est dilué à l'eau et le précipité formé est lavé à l'eau, séché sous vide pour obtenir 36,1 g d'un solide blanc (0.141 mol, 88 %) du composé cyclisé C5H10O2S.
Préparation de 1-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-3,3-diméthyl-butan2-one A 1g (3.932 mmol) de C5H10O2S dans 5 ml de DMF sont ajoutés 188,72 mg (4.718 mmol) de NaH (60% suspension). Le mélange est agité 10 min à température ambiante, puis 581.840 pl (4.325 mmol) de 1-bromopinacolone sont ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures, dilué à l'eau. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, solution saturée NaCl, séchées sur Na2SO4 puis concentrées pour donner 1,38g (3.915 mrnol, 99%) d'une poudre blanche.
A titre d'exemple, les composés listés dans le tableau A ont été préparés selon les modes opératoires décrits ci-avant. On a rassemblé dans le tableau A les formules et caractéristiques des composés de formule (I).
Produits Structure Formule Poids mol. MS Pureté (%) Tr (Min) 1H RMN 200 MHz g.mol' DMSOd6 (S ppm) 1 G C23H15C1O3S 406,89 M+1=407 85,1 4,98 s i 0 o 2 S o C23H16O3S 372,45 M+1=373 89,6 3,34 3 S' 0 O-c C24H1804S 402,47 M+1=403 94,1 3,76 4 o C29H2003S 448,54 M+1= 449 85,7 O CH3 C24H18O3S 386,47 M+ 1=387 89,2 4,36 S ' 0 o CH3 6 S i0 C24H1504S 402,47 M+1=403 85,9 3,41 7 F C23H15FO3S 390,44 M+1=391 82,8 3,54 S ' 8 s ' 0 C24H18O4S 402,47 M+1=403 91,3 3,82 o 9 S ' roc C20H1505S 370,43 M+1=371 81 2,26 o o c s ' 0 o C30H22O4S 478,57 M+1=479 81,3 6,29 11 C30H22O4S 478,57 M+1=479 90,1 8,74 O 12 oCH3 C25H20O5S 432,50 M+1=433 79,8 2,74 o-CH, o o 13 H3C C24H18O3S 386,47 M+1=387 93,9 3,75 S ' 0 o o 14 _CH3 C25H2OO5S 432,50 M+1=433 96 3,87 S ' o_cH, H,C CH3 C21H2003S 352,46 97,5 3,26 CH3 S ' 16 S C27H18O3S 422,51 M+1=423 89,2 6,23 o 17 CI C24H16Cl2O4S 471,36 M+1=471 88,4 6,09 S, a o
O
O O
18 C31 H2405S 508,60 M+1=509 80 5,75 o O 19 S/ o O o C30H21F04S 496,56 M+1=497 82 7,93 O / \ S / OH C15H1002S 254,31 M+1=255 99 7,61 (m,5H) 7,92 (m,4H) 0 21 S ' HZ C17H13NO3S 311,36 M+1=312 99 2,1 0 22 S ' F C23H17F03S 392,45 M+1=393 89,6 5,19 o 23 S / C23H1802S 358,46 M+1=359 87,7 6,13 24 s ' o C27H2405S 460,55 o s i 0/--, C27H20O3S 424,52 o 26 s i o C24H2OO4S 404,49 M+1=405 71,7 4,05 o H3 CH, 27 s i o C25H2003S 400,50 o 28 C27H24O4S 444,55 M+1=445 86,4 6,11 29 s ' C24H2O03S 388,49 M+1=389 73,4 2,55 S ' CH3 C26H24O2S 400, 54 93,4 1,26 CH3 31.So C29H22O4S2 498,62 M+1=499 81,4 3,43 o 32 S ' 0- H, C24H18O4S 402,47 M+1=403 63,1 5,24 0 o 33 F F C23H15F3O3S 428,43 60,6 5,18 S ' 0 ô F 34 s i o C28H2OO2S 420,53 67,1 2,92 o4 s ' 0 C23H 1802S 358,46 62,7 2, 92 o 36 S C22H1602S 344,44 M+1=345 57,3 5,45 o 37 F F C22H14F202S 380,42 M+1=381 5,04 S ' o 38 Na C16H8NNa02S 301,30 14317 7,50 (m, 8H) \N 39 S C23H13CIFNO2S 421,88 M+1=422 97,8 4,6
N
F
S C23H13C12NO2S 438,34 M+1=438 81,1 5,64 5,08(s,2H) 7,11(m,2H) OI 7,90(m,5H) 41 S C24H14F3NO2S 437,44 M+1=438 84,1 4,26 5,16(s,2H) N__ O F F 7,57(m, 6H) F 7,88(m,4H) 8,11(m,2H) 42 s o / C24H14N202S 394,46 M+1=395 99 2,28
N
43 s _ C24H14N202S 394,46 M+1=395 99 2,29
O
44 s C24H14N202S 394,46 5,19(s,2H) N 7,26(m,2H) N 7,89(m,1 0H) _ C25H13F6NO2S 505,44 5,41(s,2H) S F F 7,94(m,11 H) N= F
F F
46 s C25H17N04S 427,48 M+1=428 99 3,31 = O CH, 47 S F F F C24H13F4NO2S 455,43 5,22(s,2H) - 7,85(m,11 H)
-
F
48 s C23H10F5NO2S 459,40 5,40(s,2H) - F 8,15(m,8H)
F
F
49 S o F C23H13F2NO2S 405,43 M+1=406 99 3,28 N=
O F
S C24H14F3NO2S 437,44 5,19(s,2H) _ 7,28(m,2H) N= 7,88(m,1 0H)
F
F F
51 s o a C23H14CINO2S 403,89 M+1=404 99 4,64 N= 52 N S a C29H19NO2S 445,54 M+1=446 99 7,28 53 Br â 0 s C23H13BrFNO2S 466,33 M+1=467 99 5,28
N
54 CH3 C24H17NO2S 383,47 M+1=484 99 4,45
N-
s o G C23H13C12NO2S 438,34 M+1=439 99 4,76
N-
O
56 s o C23H14CINO2S 403,89 M+1=404 99 4,44 N- G 57 B // C23H14BrNO2S 448,34 M+1=449 85,5 5,02 o s o 58 S C23H14BrNO2S 448,34 85,6 5,02
N Br
5,02(s,2H) 6,97(m,2H) 59 C23H15NO2S 369,45 7,31(m,3H) N= 7,55(m,2H) 7,91(m,6H) \\ er O C23H14BrNO2S 448,34 M+1=449 99 5,02 61 s _ C23H13F2NO2S 405,43 M+1=406 91,3 6,4 N- O F
F
62 S C23H13F2NO2S 405,43 M+1=406 99,1 3,45 N- O
F
63 _ C23H13F2NO2S 405,43 M+1=406 86,9 3,42 N= F
F
64 S C23H13F2NO2S 405,43 M+1=4060 99 3,45
N-
_
O F
F
3,27 (s,3H) s 5,20(s,2H) C23H13F2NO2S 405,43 M+1=406 90,1 3,41 7,32(m,2H) N= F 7,56(m,3H) F 7,93(m,7H) 4,91(s,2H) 6,69 66 N= C24H17N04S2 447,54 M+1=448 (m,2H) 7,52 (m,4H) . 7,82(m,6H) s; H3C ' 67 s C23H141NO2S 495,34
N-
68 s a C24H14C1NO3S 431,90 M+1=432 99 3,3
-
69 S C24H15NO3S 397,46 M+1=398 60,2 2,51
-
O
CH3 C25H17N04S 427,48 M+1=428 99 2,86
-
O
71 s C30H19NO3S 473,55 M+1=474 70,5 5,62
O
72 C25H17NO3S 411,48 M+1=412 79 3,03
N- O o
73 3 o o C25H17N04S 427,48 M+1=428 59,7 2,54 N- Fia O o 74 N C28H25NO3S 455,58 M+1=456 99 6,38 S s F C24H14FNO3S 415,45 M+ 1=416 79,3 2,55 O o 76 o-CH3 C25H17N04S 427,48 M+1=428 71,3 2,74 s O O 77 S _ C31 H21 N04S 503,58 M+1=504 99 4,74 o
N-
O O
78 - p C31 H21 N04S 503,58 M+1=504 77,2 5,26
N-
O
79 S - ô C26H19NO5S 457,51 M+1=504 99 2,15 N- O O p-CH3 S ÇH3 - o C26H19N05S 457,51 M+1=458 76,8 1,77
N_ - CH3
81 S - C28H17NO3S 447,52 M+1=448 69,1 1,96
- 0 0
82 s - p C32H23N05S 533,61 M+1=534 43,2 1,89
N
0 p p_cH, 83, C31 H2OFN04S 521,57 M+1=522 99 5,05 N- 0 O F 7,50(s,1 H) 7,58 84 f OH C15H1003 238,25 14377 (m,1 H) 7,91 (m,5H) 8,30(m,3H) 0 o 01 C23H15CI04 390,83 M+1=391 99 4,31 C"3
O
86 C24H1805 386,41 M+1=387 99 3,08 o 87 * C29H2004 432,48 88 o C"3 C24H1804 370,41 M+1=371 99 3,6 89 p o 'cH, C24H18O5 386,41 M+1=387 99 2,9 o e C 27H26O4 414,51 M+1=415.1 84,7 7,05 o 91 - p * F C23H15FO4 374,37 M+1=375.1 99 2,96 o 92 o C30H22O5 462,51 M+1=463.1 85 6,22 93 p Ç H 3 C25H2006 416,43 p _ p 0-CH, 94 p ÇH3 C25H2OO6 416,43 M4-1=417.1 99 3,09 p - p O C27 H 1804 M+1 =407.1 Tableau A: Hewlett Packard LC/MSD (Simple Quad)- Orthogonal Spray Source APCI, Chaine HP Séries 1100 avec barette de diodes II. RÉSULTATS BIOLOGIQUES Test de sécrétion d'insuline selon la méthode décrite dans Endocrinologv,1992 vol.130 (1) pp.167-178 On a rassemblé les activités insulino-sécrétrices dans le tableau B. Les composés selon l'invention ont été testés à une concentration de 10 -5 M. Tableau B: Sec INS correspond au % de sécrétion d'insuline.
Produits SEC INS1 1 206% 3 244% 8 193% 14 287% 207% 42 283% 43 257% 174% 59 229% 66 202% 69 179% 189% 72 185% 86 164% Etude de l'activité sur îlots isolés de rats Effet des composés chimiques sur la sécrétion d'insuline en fonction de la concentration de glucose, in vitro, dans des îlots de Langerhans isolés en incubation statique (tableau C): Les îlots de Langerhans obtenus par digestion du tissu pancréatique exocrine par la collagénase, puis purifiés sur gradient de Ficoll, sont incubés 90 minutes en présence de deux concentrations de glucose (2.8 mM ou 8 mM), en présence ou en l'absence du composé chimique. La sécrétion d'insuline est dosée par RIA dans le milieu d'incubation.
La potentialité des différents composés chimiques à stimuler la sécrétion d'insuline est estimée par le calcul du facteur de stimulation*.
Un composé stimule la sécrétion d'insuline si ce facteur est supérieur ou égal à 130% pour une dose de glucose donnée.
*NB: Facteur de stimulation = (G+Produit)*100 G Oë : o G=Sécrétion d'insuline (pmol/min.îlot) en présence de glucose seul o G+Produit= Sécrétion d'insuline (pmol/min.îlot) en présence de la même concentration en glucose et du composé chimique testé.
Facteur de stimulation de la sécrétion d'insuline Produit Dose Produit+G2, 8m Produit+G8 mM
M
1 10-5 M 98% 135% 10-6 M 125% 183%
-------------------------------------------------- --------------------------------
10-5 M 119% 152% 43 10-5 M 108% 135% Tableau C. Facteur de stimulation de la sécrétion d'insuline.
Les composés selon l'invention sont donc des insulinosécréteurs en réponse au glucose. Ils permettent donc d'éviter le risque d'hypoglycémie; contrairement aux composés hypoglycémiants simples, dont l'effet hypoglycémiant ne dépend pas de la concentration de glucose dans l'organisme.
Etude de l'activité antidiabétique chez le rat NOSTZ EffetlDose du composé 15, in vivo, chez le rat diabétique NOSTZ (Tableau D) : Les rats NOSTZ, rendus diabétiques par injection de Streptozotocine le jour de la naissance (Portha et coll. ; 1974), sont traités, par voie orale, quotidiennement par administration de 50 100 200 mg/kg de poids corporel du composé 15, de 200 mg/kg de Metformine (antidiabétique de référence) ou de Méthyl cellulose (Témoins). Les prélèvements sanguins sont effectués chez l'animal anesthésié 2 heures après le quatrième traitement. La glycémie est mesurée par méthode colorimètrique utilisant la glucose déshydrogénase Traitement Pourcentage de variation de la glycémie par rapport aux témoins Référence: Metformine 200 mg/kg/j - 29%** Composé 15 50 mg/kg/j -13%* Composé 15 100 mg/kg/j -23%** Composé 15 200 mg/kg/j -18%** Tableau D: Effet sur la glycémie de l'administration d'une dose quotidienne répétée pendant 4 jours du composé 15 (50 100 200 mg/kg/j) ou de Metformine 200 10 mg/kg/j, chez le rat diabétique NOSTZ.
% de variation de la glycémie par rapport aux témoins de 5 ou 6 observations.
* p .0,05; * * p<_0,01, par rapport à la valeur des témoins NOSTZ (test F d'analyse de covariance).
On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule (I) par voie oral sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine.
Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par un 20 injection néonatale de streptozotocine.
Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22 C et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 à 19 h) et d'obscurité (de 19 à 7 h). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies ab libitum , à l'exception du jeûne de 2 heures précédent les tests où la nourriture est retirée (état postabsorptif).
Les rats sont traités par voie orale pendant un (JI) ou quatre (J4) jours avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembutal ), un prélèvement sanguin de 300.iL est effectué à l'extrémité de la queue.
A titre d'exemple sont rassemblés dans le tableau D des résultats obtenus. Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule (I) pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques. Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à JI et J4 (nombre de jours de traitement) par rapport à JO (avant le traitement).

Claims (29)

  1. REVENDICATIONS R3
    dans laquelle: X= O, S; RI est choisi parmi: - Alk-COOH, Alk-C(=O)-(0),,-Ar, - Alk-C(=O)-(0),,,-Het, - Alk-C(=O)-(0),-Alk, Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, Alk-O-Alk-Ar, - AIk-O-Het, R2 est choisi parmi AIk, -Ar, -Cycloalkyle; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -AIk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R6: chacun des AIk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, -Het, -NO2; 1. Composés de formule générale (I) : R6 R5 R4 chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Alk, - Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AIkAr, -OOOH, -C(=0)-(0)mAlk, -Alk- C(=O)-(0)n,-Alk, -NRR', -Het, -NO2; -S(0)nAr, -S(0) Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels: 1) RI =-CH2-C(=O)Me, R2 = -Me, X = O, R3, R5 = H et chaque R4, R6 = H ou OMe.
  2. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle: X= O, S; RI est choisi parmi: - Alk-COOH, - Alk-C(=O)-(0)m-Ar, Alk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)m-Alk, - AIk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, - Alk-O-Alk-Ar, - AIk-O-Het, R2 représente -Ar, -Cycloalkyle.
    R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R6: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, - OAIk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -000H, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, - Het, - NO2; chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Alk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AlkAr, -000H, -C(=O)-(0)mAlk, Alk-C(=O)-(0)m-Alk, -NRR', -Het, -NO2; -S(0) Ar, -S(0),Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m= 0 ou 1, ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement 10 acceptables.
  3. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle: X=S; RI est choisi parmi: - Alk-000H, - Alk-C(=O)-(0)m-Ar, Alk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)m-Alk, - Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, - Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het, R2 est choisi parmi Alk, -Ar, -Cycloalkyle; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAIk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R6: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -000H, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, -Het, -NO2, chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Alk, - Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AlkAr, -000H, -C(=0)-(0)mAlk, -Alk- C(=O)-(0)m-Alk, -NRR', -Het, -NO2; -S(0),Ar, -S(0),Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables.
  4. 4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R3, R4, R5, R6 =H.
  5. 5. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle X=S.
  6. 6. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R2=Ar éventuellement substitué par CN, -COOH, ou Alkyle éventuellement substitué par COOH.
  7. 7. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R2 = Phényle éventuellement substitué par CN, -COOH.
  8. 8. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R2 = Phényle substitué par CN.
  9. 9. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle m = O.
  10. 10. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R1= -CH2-COOH, -CH2-C(=0)-(0)m-Ar, -CH2-C(=0)-(0)m-Het, -CH2-C(=O)-(0)m-Alk, -CH2-C(=0)NRR', -CH2-(0)m-Ar, - CH2-O-Alk, - CH2-O-Alk-Ar, - CH2-O-Het où Ar est éventuellement substitué par ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, - Ar, -Alk, - O-Alk-Ar, -C(=0)-(0)m-Alk, -Alk-C(=0)-(0)mAlk, -S(0) -Ar, -S(0)n-Alk, -O-CF3, -CN, -OH, où m=0 ou 1, n=2;
  11. 11. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R1= - CH2-C(=O)-Ar, - CH2-C(=O)-Alk, -(CH2)m'- (0)m-Ar, où Ar est éventuellement substitué par ou plusieurs groupes choisis parmi Hal, -OAlk, - Ar, -Alk, -O-Alk-Ar, -C(=O)-(0)m-Alk, -Alk- C(=O)-(0)mAlk, -S(0) -Ar, -S(0)n-Alk, -O-CF3, -CN, -OH, où m=0 ou 1, m'=1 ou 2, n=2.
  12. 12. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle m'=2 quand m=1.
  13. 13. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R1= -CH2-C(=O)-Alk.
  14. 14. Composés de formule (I) selon la revendication 13, dans laquelle Alk = -CMe3.
  15. 15. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle Ar = phényle.
  16. 16. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R1= -CH2-C(=O)-Phényle ou CH2-Phényle où Phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -CN, -S02-Alk, -Alk.
  17. 17. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis parmi: 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-chloro-phényl)-éthanone; 2(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-phényl-éthanone; 2-(2-Benzoylbenzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2-méthoxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoylbenzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-biphényl-4-yl-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b] thiophène-3-yloxy)-1-p-tolyl-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-méthoxy-phényl)-éthanone; 2(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-fluoro-phényl)-éthanone; 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(3-méthoxy-phényl)-éthanone; 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-3-méthoxy-propionic acid méthyl ester; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2-benzyloxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-benzyloxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1 -(3,4-diméthoxy-phényl)éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-phényl-propan-1-one; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2,4-diméthoxy-phényl)-éthanone; 1-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-3,3-diméthyl-butan-2-one; 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-naphthalèn-2-yl-éthanone; 2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2,3-dichloro-4-méthoxy-phényl)éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-1-(2-benzyloxy-5-fluorophényl)-éthanone; (3-Hydroxy-benzo[b]thiophène-2-yl)-phényl-méthanone; 2(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-acétamide; {3-[2-(4-Fluoro-phénoxy)éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-yl}-phényl-méthanone; (3-Phenéthyloxy-benzo[b]thiophène-2-yl)-phényl-méthanone; 3-{4-[2-(2Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-éthoxy]-phényl}-propionate de méthyle; {3-[2-(Naphthalèn-1-yloxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-yl}-phénylméthanone; {3-[2-(2-Méthoxy-phenoxy)-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-yl}phényl-méthanone; 1-{4-[2-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-éthyl]-phényl}-éthanone; 2(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxy)-4-phényl-butyrate d'éthyle; [3-(3Phénoxy-propoxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phényl-méthanone; [3-(4-tertButyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phényl-méthanone; [3-(2Benzènesulfonylméthyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phényl-méthanone; 4-(2-Benzoyl-benzo[b]thiophène-3-yloxyméthyl)-benzoate de méthyle; Phényl[3-(4-trifluorométhoxy-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-méthanone; [3(Biphényl-2-ylméthoxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phényl-méthanone; [3-(4Méthyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phényl-méthanone; (3-Benzyloxybenzo[b]thiophène-2-yl)-phényl-méthanone; [3-(2,3-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-yl]-phényl-méthanone; 2(4-cyano-benzoyl)-benzo[b]thiophène-3-olate de sodium; 4-[3-(2-Chloro-4fluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(3,4Dichloro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(3-Trifluorométhyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(2-cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(3-cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(4-cyano-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(3,5-Bis-trifluorométhyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[2-(4-Cyano-benzoyl)-benzo[b]thiophène-3-yloxyméthyl]-benzoate de méthyle; 4-[3-(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-(3-Pentafluorophénylméthoxy-benzo[b]thiophène-2-carbonyl)-benzonitrile; 4-[3-(2,6-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(4-Trifluorométhyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(2-Chloro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(Biphényl-2-ylméthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(4-Bromo-2-fluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(2-Méthyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(3-Chloro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4[3-(2-Bromo-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3(4-Bromo-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-(3Benzyloxy-benzo[b]thiophène-2-carbonyl)-benzonitrile; 4-[3-(3-Bromo-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3(2,5-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3(3,4-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3(3,5-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3(2,4-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(2,3-Difluoro-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(4-Methanesulfonyl-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-[3-(4-lodo-benzyloxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]benzonitrile; 4-{3-[2-(4-Chloro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carbonyl}-benzonitrile; 4-[3-(2-Oxo-2-phényl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-{3-[2-(2-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]th iophène-2-carbonyl}benzonitrile; 4-[3-(2-Biphényl-4-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-[3-(2-Oxo-2-p-tolyl-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-{3-[2-(4-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carbonyl}benzonitrile; 4-[3-(2-Adamantan-1 -yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2-carbonyl]- benzonitrile; 4-{3-[2-(4-Fluoro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carbonyl}-benzonitrile; 4-{3-[2-(3-Méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b] th iophène-2-carbonyl}- benzonitrile; 4-{3-[2-(2-Benzyloxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b] thiophène-2-carbonyl}benzonitrile; 4-{3-[2-(4-Benzyloxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b] thiophène-2-carbonyl}- benzonitrile; 4-{3-[2-(3,4-Diméthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2-carbonyl} - benzonitrile; 4-{3-[2-(2,4-Diméthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b] thiophène-2-carbonyl}- benzonitrile; 4-[3-(2-Naphthalèn-2-yl-2-oxo-éthoxy)-benzo[b]thiophène-2carbonyl]-benzonitrile; 4-{3-[2-(4-Benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carbonyl}-benzonitrile; 4-{3-[2-(2-Benzyloxy-5-fluoro-phényl)-2-oxo-éthoxy]-benzo[b]thiophène-2carbonyl}-benzonitrile; (3-Hydroxy-benzofuran-2-yl)-phényl-méthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1-(4-chloro-phényl)-éthanone; 2-(2Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1-(2-méthoxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoylbenzofuran-3-yloxy)-1-biphényl-4-yl-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3yloxy)-1-p-tolyl-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1-(4-méthoxyphényl)-éthanone; 1-Adamantan-1-yI-2-(2-benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-éthanone; 2-(2-Benzoylbenzofuran-3-yloxy)-1-(4-fluoro-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran3-yloxy)-3-méthoxy-propionate de méthyle; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy) -1-(2-benzyloxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1-(4benzyloxy-phényl)-éthanone; 2-(2-Benzoyl-benzofu ran-3-yloxy)-1 -(3,4-diméthoxy-phényl)-éthanone; 2(2-Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1-(2,4-diméthoxy-phényl)-éthanone; 2-(2Benzoyl-benzofuran-3-yloxy)-1-naphthalèn-2-yl-éthanone; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement
    acceptables.
  18. 18. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant l'étape consistant à mettre en oeuvre le composé de formule (IV) : R5 R4 R3 sur un dérivé halogéné (V) : Hal-RI où, dans les formules (IV) et (V), X, R1-R6 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications précédentes, à un équivalent molaire, dans un 15 solvant polaire, à une température comprise entre -20 et 200 C.
  19. 19. Procédé selon la revendication 18, pour lequel ledit composé de formule (IV) est préparé par addition du dérivé de formule (Il) correspondant: R6 O R5
    OR
    R4 XH R3 (Il) dans laquelle R3-R6 et X sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 16, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, sur un dérivé de 2-halogénoéthanone de formule (III) : Hal o (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et R2 est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans un solvant polaire, à une température de -20 à 200 C, suivi d'une cyclisation dans un solvant polaire à une température de -20 à 200 C.
  20. 20. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 18 ou 19, pour lequel ledit solvant polaire est choisi parmi: l'éthanol, le méthanol, l'eau, le DMF, NMP, DMSO, iPrOH. -
  21. 21. Compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) : R6 OR1 R5 R4 R3 dans laquelle: X= O, S; RI est choisi parmi: - Alk-000H, Alk-C(=O)-(0)m-Ar, - Alk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)m-Alk, Alk-C(=O)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=O)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, Alk-O-Alk-Ar, - AIk-O-Net, R2 est choisi parmi Alk, -Ar, -Cycloalkyle; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R6: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -COOH, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, -Het, -NO2; chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi - Hal, -OAlk, -AIk, -Ar, -OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AIkAr, -COOH, -C(=O)-(0)mAlk, AIk-C(=O)-(0)m-AIk, -NRR', -Het, -NO2; -S(0)nAr, -S(0) Alk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1; ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement
    acceptables.
  22. 22. Composition selon la revendication 21 où, dans le composé de formule (I) X, R1-R6 sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 17.
  23. 23. Utilisation d'un composé de formule (I) : R6 OR1 R5 R2 R4 dans laquelle: X=O,S; RI est choisi parmi: - Alk-000H, - AIk-C(=O)-(0)n-Ar, AIk-C(=O)-(0)m-Het, - Alk-C(=O)-(0)m-Alk, R3 - Alk-C(=0)-(0)m-Cycloalkyle, -Alk-C(=0)NRR', - Alk-(0)m-Ar, - Alk-O-Alk, - Alk-O-Alk-Ar, - Alk-O-Het, R2 est choisi parmi Alk, -Ar, -Cycloalkyle; R3, R4, R5, R6 égaux ou différents les uns des autres sont indépendamment choisis parmi H, -Hal, -OH, -Alk, -OAlk, -CN, -CF3, -NRR', -NO2; où dans les définitions de R1-R6: chacun des Alk, égaux ou différents les uns des autres, est éventuellement et indépendamment substitué(s) par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Hal, -OAlk, -Ar, - OAIkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -000H, -NRR', -C(=O)-(0)mAlk, -Het, -NO2; chacun des Ar, égaux ou différents les uns des autres est éventuellement et indépendamment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi - Hal, -OAlk, - Alk, -Ar, -OAlkAr, -OH, -CN,-OAr, -CF3, -AIkAr, -000H, -C(=O)-(0)mAlk, -Alk-C(=O)-(0)m-Alk, -NRR', -Het, -NO2; -S(0)nAr, -S(0)nAlk; R, R' sont choisis indépendamment parmi H, Alk; m=0ou 1, ainsi que leurs stéréoisomères, leurs racémates et sels pharmaceutiquement acceptables.
    pour la préparation d'un médicament pour réduire l'hyperglycémie.
  24. 24. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 23, pour laquelle ledit médicament est pour traiter le diabète.
  25. 25. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 23 ou 24, pour laquelle ledit médicament est pour traiter le diabète non insulino-dépendant.
  26. 26. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 23, 24 ou 25, pour laquelle ledit médicament est pour traiter la dyslipidémie et/ou l'obésité.
  27. 27. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 23 à 26, pour laquelle ledit médicament est pour traiter les complications microvasculaires et macrovasculaires liées au diabète.
  28. 28. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 27, pour laquelle les complications microvasculaires et macrovasculaires sont choisies parmi l'athérosclérose, l'hypertension artérielle, les processus inflammatoires, la macroangiopathie, la microangiopathie, les rétinopathies et les neuropathies.
  29. 29. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 23 à 28, pour laquelle, dans le composé de formule (I), X, R1-R6 sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 17.
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