CH617690A5

CH617690A5 -

Info

Publication number: CH617690A5
Application number: CH1494176A
Authority: CH
Inventors: Jean Buendia; Jeanine Schalbar
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1975-11-26
Filing date: 1976-11-26
Publication date: 1980-06-13
Also published as: JPS5265252A; US4097494A; DK530176A; BE848753A; SE421307B; IE44671L; IE44671B1; DE2653604C2; DE2653604A1; JPS6032617B2; LU76259A1; DK157675B; DK157675C; SE7611702L; FR2332971B1; FR2332971A1; NL7613113A; GB1525543A

Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouveaux dérivés de la cyclopentanone de formules:

CH2-CH-CH2-OH

y ai)

alc'O^Ç

\

.Cl-li-O.

^0'

(VI)

s à l'action du dihydropyranne, en présence d'un acide, pour obtenir le produit de formule:

10

\£/ 2

(III)

-0

colale

OHpOH

OCII,

COgalc

CJIO

^CC^alc

CH2-OR

(VII)

xs que l'on traite par un acétyl acétate d'alkyle de formule:

CHaCO-CTfeCOzalc aie ayant la signification donnée ci-dessus, en présence d'une 20 base forte, pour obtenir un produit de formule:

alc02c

25

dans laquelle le trait ondulé signifie que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles sur le carbone auquel il est lié, produit de formule IV que ( VI II) l'on traite par un réactif d'oxydation, pour obtenir un produit 35 de formule:

alcOgC

40

(I)

45 que l'on traite par une base, pour obtenir le produit de formule VI.

On traite le composé de formule VI, le cas échéant, par l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour obtenir un produit de formule:

dans lesquelles aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 50 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou un radical a-tétrahydropyrannyle.

Parmi les valeurs du radical aie, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert-butyle. ss

L'invention a plus particulièrement pour objet la préparation

(I')

- du 2-(a-tétrahydropyrannyloxy méthyl) 5-oxo 1-cyclopen- produit de formule l'que l'on traite, le cas échéant, par un tène carboxylate de méthyle, 60 acide, pour obtenir un produit de formule:

- du 2-oxo 5-(a-tétrahydropyrannyloxy méthyl) cyclopentane carboxylate de méthyle, C

- et du 2-oxo 5-hydroxyméthyl cyclopentane carboxylate de méthyle.

Le procédé de préparation des produits de formule VI, telle que définie ci-dessus, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet le produit de formule:

65

.C02alc d")

0-1-1

617 690

4

Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus décrit, l'acide que l'on utilise pour transformer le produit de formule II en produit de formule III est l'acide paratoluène sulfonique. On peut cependant utiliser d'autres acides, tels que l'acide acétique ou l'acide oxalique.

La base forte que l'on utilise pour transformer le produit de formule III en produit de formule IV est, de préférence, le mélange hydrure de sodium - butyl lithium, mais on peut également utiliser le butyl lithium seul, le teramylate de potassium ou des amidures encombrés, tels que le diisopropyl ami-dure de lithium ou un mélange de diisopropyl amidure de lithium et d'hydrure de sodium.

Le réactif d'oxydation, que l'on utilise pour transformer les produits de formule IV en produits de formule V est, de préférence, le complexe acide chromique/pyridine. On peut cependant utiliser l'acide chromique dans la triéthylamine ou dans une collidine.

La base que l'on utilise pour transformer les produits de formule V en produits de formule VI est, de préférence, le bicarbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases, telles que le bicarbonate de sodium ou les carbonates de sodium ou de potassium.

Le catalyseur en présence duquel on conduit, le cas échéant, l'hydrogénation des produits de formule VI pour donner les produits de formule l'est, de préférence, la palladium sur charbon. On peut cependant utiliser ou bien le palladium sur sulfate de baryum, ou sur carbonate de strontium, ou bien le nickel de Raney.

L'acide que l'on utilise pour transformer, le cas échéant, les produits de formule l'en produits de formule I" est, de préférence, l'acide oxalique, mais on peut également utiliser les acides acétique, chlorhydrique ou sulfurique.

Le procédé de l'invention permet d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires pour la préparation des produits de formule I, les produits de formule:

H OH \/

peuvent exister:

— soit sous la forme indiquée ci-dessus;

— soit sous la forme de produits de formule IV a:

C02alc

20

25

30

(IV a)

Les produits obtenus et notamment les produits de formule I présentent un grand intérêt industriel. Ils permettent, en effet, de réaliser de nouvelles synthèses de certains dérivés des Prostaglandines, nouvelles synthèses qui se révèlent plus avantageuses que celles qui étaient connues pour préparer les mêmes produits.

Par rapport aux procédés de l'art antérieur, les synthèses utilisant les produits de formules ci-dessus comme intermédiaires sont plus faciles à mettre en œuvre car elles nécessitent notamment des purifications moins poussées des produits intermédiaires. De plus, ces synthèses permettent d'obtenir de meilleurs rendements globaux.

Les produits de formule I permettent notamment de préparer de façon améliorée les Prostaglandines à squelette dihydro-10,11 PGA2.

Ainsi, on peut utiliser notamment les produits de formule I à la préparation des produits de formule A:

alcO^C

13 ^

NO

(a)

dans laquelle aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et B représente soit un atome d'oxygène, soit un groupement:

45 A cette fin, on soumet un produit de formule I" à l'action du diazométhane, pour obtenir un produit de formule:

H O

V

OH

dans lequel les traits ondulés signifient que le groupement hydroxyle et l'atome d'hydrogène peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des configurations possibles sur l'atome de carbone auquel ils sont liés.

Il est entendu que les produits de formule IV, qui correspondent aux produits de formule:

alc02c

50

55

C02alc ch2oh

(vii)

que l'on traite par un agent d'oxydation, pour obtenir un produit de formule:

eo

65

C02alc

(viii)

dans laquelle B représente un groupement:

CIIO

5

617 690

on peut ensuite traiter par un phosphonate de formule: (alciO)2-P-CH2-C-(CH2)4-CH3

I II

O O

dans laquelle alci représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule IX:

OCH

O

que l'on peut traiter par un agent réducteur, pour obtenir les produits de formule:

OCH

dans laquelle le trait ondulé signifie que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles sur le carbone auquel il est lié, produit de formule X que l'on peut traiter par un acide, pour obtenir un produit de formule A.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, l'agent d'oxydation auquel on soumet le produit de formule VII, pour obtenir le produit de formule VIII est le complexe oxyde de chrome/pyridine. On peut également utiliser ou bien l'oxyde de chrome dans la triéthylamine ou dans une collidine.

Dans le brevet français 2 085 652, on a décrit la préparation des produits de formule E:

à partir des produits de formule A.

Dans le brevet français 2 085 654, on a décrit l'utilisation des produits de formule E à la préparation des dérivés de l'acide prostanoïque ayant le squelette de la dihydro-10,11 pga2 et possédant d'intéressantes propriétés pharmacologi-ques.

Il a également été trouvé que les produits des formules ci-dessus, notamment les produits de formule I, constituaient des intermédiaires utiles pour la synthèse de dérivés du cyclopen-tanol ayant des propriétés pharmacologiques intéressantes. Par rapport à la synthèse antérieurement décrite dans une demande de brevet déposée en France le 29 août 1975, sous le numéro 75-26616, synthèse qui consistait à traiter un produit de formule. A obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français no 2 085 652 par le diazométhane, puis à oxyder le produit ainsi obtenu par un agent oxydant, tel que le silicate d'argent, la synthèse utilisant les produits de formule I est plus courte.

De plus, elle évite un stade d'oxydation et est, de ce fait,

plus facile à mettre en œuvre.

La synthèse, à partir des produits de formule IX, de dérivés du cyclopentanol possédant des propriétés pharmacologiques intéressantes, a été décrite dans une demande de brevet déposée en France le 29 août 1975, sous le numéro 75-26616.

Dans cette demande de brevet, les produits de formule IX:

Cil sont traités par un dérivé organométallique ou organométallo-ïdique de formule:

R'MgX

dans laquelle R' représente un radical alcoyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule générale:

CH

HO

que l'on traite par un acide, tel que l'acide chlorhydrique, pour obtenir un produit de formule:

HO

produit que l'on traite:

- soit par un agent réducteur, tel que le borhydrure de sodium dans des conditions douces, pour obtenir un produit de formule générale C:

HO

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

617690

- soit par le dihydro 2,3-pyranne, pour obtenir un produit de formule générale:

.0

que l'on traite par un agent réducteur, tel que le borhydrure de sodium, dans des conditions douces, pour obtenir un produit de formule générale D:

oh

XX^alc dans le mélange. On agite une demi-heure, puis maintient à — 70°C.

La solution est introduite en 45 minutes dans une solution à 0°C contenant 5,8 g de 1,2-époxy 3-a-tétrahydropyrannyloxy s propane préparé au stade A et 16 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 3 heures 30. On verse dans un excès d'une solution concentrée et glacée de phosphate monosodique, agite 10 minutes, puis extrait à l'acétate d'éthyle et lave jusqu'à neutralité. Après évaporation du solvant, on obtient 16,9 g d'huile, io purifie ensuite sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4). On récupère 8,02 g de produit pur. Rf = 0,15.

Stade C

3,6-dioxo 7-a-tétrahydropyrannyloxy is heptanoate de méthyle

On introduit lentement 6 g d'acide chromique dans une solution de 9,7 cm3 de pyridine, dans 148 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 15 minutes. On introduit ensuite 1,1 g du produit obtenu au stade B en solution dans 10 cm3 de chlorure 20 de méthylène. Après 15 minutes, on rajoute 150 cm3 d'éther, filtre le précipité, lave à l'éther et évapore les solvants. On obtient 1,3 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 8-2). On obtient 473 mg de produit pur. Rf = 0,45.

25

(d)

30

Les produits de formules générales C et D obtenus dans la demande de brevet 75-26616 à partir des produits de formule IX donnée ci-dessus, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Us présentent notamment une activité 35 antagoniste des Prostaglandines. Ils sont doués de propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et relaxantes du muscle lisse.

Ils sont utilisables en thérapeutique, par exemple, dans le traitement des douleurs affectant les muscles lisses et les articulations, dans les algies, les affections rhumatismales et les affections résultant d'une hyperactivité de certains muscles lisses.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1

2-(a-tétrahydropyrannyloxy méthyl) 5-oxo 1-cyclopentène carboxylate de méthyle:

Stade A

1,2-époxy 3-a-tétrahydropyrannyloxy propane On chauffe à 40°C une solution de 3,9 g de glycidol (2,3-époxy 1-propanol), 18,5 cm3 de dihydropyranne et 150 mg d'acide paratoluène sulfonique.

Après 30 minutes, on rajoute 150 mg d'acide paratoluène sulfonique, puis, après 15 minutes, on neutralise à température ambiante par du carbonate de potassium. On filtre, lave à l'acétate d'éthyle, chasse les solvants sous pression réduite. On obtient 8,48 g de produit attendu.

Rf = 0,6 (cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2).

Stade B 60

3-céto 6-hydroxy 7-a-tétrahydropyrannyloxy heptanoate de méthyle On ajoute en 30 minutes une solution renfermant 8 cm3 d'acétyl acétate de méthyle et 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre dans une suspension maintenue à 0°C de 3,554 g 6s d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile, dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.

On introduit en 30 minutes à 0°C, 39 cm3 de butyl lithium

Stade D

2-(a-tétrahydropyrannyIoxy méthyl) 5-oxo 1-cyclopentène carboxylate de méthyle On agite vigoureusement 291 mg de bicarbonate de potassium en solution dans 72 cm3 d'eau distillée et 220 mg de produit brut obtenu au stade C en solution dans 2,4 cm3 de chlorure de méthylène. Après une demi-heure, on acidifie à pH 3 par l'acide oxalique, puis sature au chlorure de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation, on obtient 205 mg de produit attendu.

Exemple 2

(1RS,5SR) 2-oxo 5-(a-tétrahydropyrannyloxy méthyl) cyclopentane carboxylate de méthyle 40 On agite sous atmosphère d'hydrogène, une solution renfermant 215 mg de produit obtenu à l'exemple 1,10 cm3 de méthanol et 21 mg de palladium à 10% sur charbon. Le volume théorique est absorbé en 40 minutes, on filtre, lave à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 172 mg d'une 45 huile que l'on Chromatographie sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50). On obtient 122 mg de produit attendu.

Exemple 3

(1RS,5SR) 2-oxo 5-hydroxyméthyl cyclopentane so carboxylate de méthyle

On porte à 60°C sous agitation pendant 3 heures, un mélange de 43 g de produit obtenu à l'exemple 2, 860 cm3 de méthanol, 86 cm3 d'eau et 12,7 g d'acide oxalique. On concentre sous pression réduite à 40°C, reprend par du chloro-55 forme, lave à l'eau et sèche. Le solvant est évaporé et on obtient 29,2 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 2-8). On récupère 14 g d'huile pure. Spectre de R. M. N. dans CDCb 90 MHz.

•2,04 - 2,16' ppm nco0-ch,\_ 2 SS^2,5

<S2)-Q@1

ppm ppm mobile

7

Exemple 4

(5RS) 2-méthoxy 5-hydroxyméthyl 1-cyclo pentène carboxylate de méthyle

On agite à température ambiante pendant 4 heures, 4 g de P-céto ester obtenu à l'exemple 3,10 cm3 de chlorure de 5

méthylène et 50 cm3 de diazométhane en solution dans le chlorure de méthylène.

On évapore le solvant et le diazométhane en excès et obtient 4,3 g d'une huile jaune utilisée brute dans la réaction io suivante.

617690

Exemple 5

(5 RS) 2-méthoxy 5-formyl 1-cyclopentène carboxylate de méthyle On introduit, par petites fractions, 25,5 g d'oxyde de chrome dans une solution, maintenue de 15 à 20°C, de 41 cm3 de pyridine dans 400 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On agite un quart d'heure, puis refroidit la solution obtenue à -15°C et ajoute les 4,3 g de produit obtenu à l'exemple précédent, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Après une heure trente, on introduit 50 g de célite et 100 cm3 d'éther, filtre, lave à l'éther et évapore les solvants à 30°C.

B

Claims

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2

(X')

io dans laquelle ale représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on prépare par le V * X ) procédé selon la revendication 1 des composés de formule VI ci-dessus et l'on traite lesdits composés par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.

dans laquelle aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 îs 3. Procédé de préparation des composés de formule: atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet le produit de formule: 0

CH2-ÇH-CH2-OH

(ii)

20

à l'action du dihydropyranne, en présence d'un acide, pour obtenir le produit de formule:

25

(I")

cn2-cn~cii2-o-^0

0-

(m)

30

dans laquelle aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 2 des composés de formule V ci-dessus et l'on traite lesdits composés par un acide.
4. Procédé de préparation des composés de formule:

que l'on traite par un acétyl acétate d'alkyle de formule:

CHsCO—CHzCChalc aie ayant la signification ci-dessus, en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule:

alcOgC

OOH

) 0?alc

(vx:c)

dans laquelle le trait ondulé signifie que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possi- so bles sur le carbone auquel il est lié, produit de formule IV que l'on traite par un réactif d'oxydation, pour obtenir un produit de formule:

'"Hp0H

dans laquelle aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 3 des composés de formule 1" ci-dessus et l'on soumet lesdits composés à l'action du diazo-méthane.
5. Procédé de préparation des composés de formule:

OCII^

55

ilcO

CO^alc

(Vili)

que l'on traite par une base, pour obtenir le produit de formule VI désiré.
2. Procédé de préparation des composés de formule:

mo dans laquelle aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 4 des composés de formule VII ci-dessus et l'on traite lesdits composés par un agent d'oxyda-65 tion.

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