<EMI ID=1.1>
N- (2-pipéridylméthyl) benzamide:
<EMI ID=2.1>
tion se rapporte également à des composés intermédiaires obtenus au cours de ce procédé.
<EMI ID=3.1>
La structure de ce composé est la suivante:
<EMI ID=4.1>
Le procédé suivant la présente invention est préférable à celui présenté par ce brevet antérieur du
<EMI ID=5.1>
relativement faible des matières de départ, la facilité de mise en oeuvre des phases opératoires de ce procédé et les rendements relativement élevés du produit désiré.
Le procédé suivant la présente invention comprend les phases suivantes:
(1) la réaction d'un composé répondant à la formule:
<EMI ID=6.1>
dans laquelle les symboles X sont identiques et sont choi- <EMI ID=7.1>
métal alcalin pour former un composé répondant à la formules
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
substituée répondant à la formule:
<EMI ID=10.1>
(3) l'une ou l'autre des phases opératoires suivantes: <EMI ID=11.1> dante de la formule:
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1> cétophénone de la formule:
<EMI ID=14.1>
ou
(c) la réaction de 1 ' acétophénone substituée avec un hypochlorite pour former l'acide benzoïque correspondant:
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
re d'acide minéral pour former le chlorure d'acide :
<EMI ID=17.1>
et ensuite
(4) la réaction du produit de la phase 3 (b) ou de la phase 3 (d) soit avec de la 2-(aminométhyl)pipéridine pour former le produit désiré en une seule étape, soit avec de la 2-(aminométhyl)pyridine, et ensuite la réduction pour former le produit désiré, éventuellement la base .. libre de celui-ci.
Les procédés comprenant les phases opératoires:
<EMI ID=18.1>
(3) (b) (3) (a) et (3) (b) ; et (4) constituent des aspects distincts de l'invention dans son ensemble, de même que le sont les composés intermédiaires répondant à la formule:
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
Le procédé d'ensemble suivant l'invention suit
0
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Au cours de la première phase opératoire du procédé, lorsque X représente le radical OH, A est de façon appropriée le groupe -S02CF3 et les réactifs sont chauffés dans un solvant, tel que l'acétone ou le
<EMI ID=23.1>
rence une base faible, telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple du carbonate de potassium ou de sodium..
Lorsque X représente le brome, on fait réagir
<EMI ID=24.1>
late dans un mélange dissolvant fortement polaire à une température allant jusqu'à la température de reflux de la solution en présence de l'ion cuivreux ou cuivrique pour donner avec un bon rendement le produit désiré
<EMI ID=25.1>
l'alcool correspondant par réaction avec une base forte, telle que de l'hydroxyde de sodium ou de préférence de
<EMI ID=26.1>
priés comprennent du sulfoxyde de diméthyle, du N,Ndiméthylacétamide et de préférence du N,N-diméthylformamide, chacun avec environ 10 à 50%, de préférence environ 20%, de 2,2,2-trifluoréthanol. L'ion cuivreux est fourni par exemple par un halogénure cuivreux, tel que
<EMI ID=27.1>
que est fourni par exemple par le bromure cuivrique, le sulfate cuivrique ou l'acétate cuivrique.
Dans la phase (2), le l,4-bis(2,2,2-trifluoréthoxy) benzène II produit dans la première phase est acétylé par réaction, sous des conditions modérées, avec un agent d'acétylation quelconque, tel que du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique, en présence d'un
<EMI ID=28.1>
rure d'étain, du chlorure ferrique ou de préférence du chlorure d'aluminium. L'acétylation est réalisée dans un solvant non réactif approprié, tel qu'un hydrocarbure <EMI ID=29.1>
1,2-dichloréthane, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, etc. Cette réaction donne, de façon inattendue, des rendements élevés de l'acétophénone désirée III.
La réaction de la phase (3) (a) est une simple coloration de l'intermédiaire III dans un solvant approprié, tel que de l'acétate d'éthyle, un hydrocarbure chloré ou de préférence une solution d'acide acétique. Cette réaction est réalisée à une température modérée,
<EMI ID=30.1>
On peut isoler le produit IV si on le désire ou bien on réalise une chloration suivant la phase (3)
(b) pour obtenir l'intermédiaire V par addition d'un agent de tamponnage, par exemple un sel acétate, tel que l'acétate de sodium, et élévation de la température de manière légère, par exemple jusqu'à 80-100[deg.]C, tout en poursuivant la chloration.
La réaction de la phase (3) (c) est réalisée
<EMI ID=31.1>
alcalin ou de métal alcalino-terreux (par exemple d'hydroxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxyde de calcium), qui a été saturée avec du chlore jusqu'au pH 7 (en formant l'hypochlorite correspondant). Cette réaction est facilitée par chauffage du mélange de réaction. On obtient un rendement très élevé de l'acide
<EMI ID=32.1>
Dans la phase (3) (d) , on convertit l'acide en le chlorure d'acyle correspondant par réaction avec un chlorure d'acide minéral, tel que du chlorure de thionyle, du trichlorure de phosphore ou du pentachlorure de phosphore (de préférence du trichlorure de phosphore) au reflux en prévoyant ou non un solvant non réactif approprié, tel que du benzène ou du toluène, ou encore un hy-drocarbure halogène.
<EMI ID=33.1>
rieur dans un solvant inerte, tel que du toluène, du benzène, de l'alcool isopropylique, du cyclohexane,
etc. La réaction se développe particulièrement facilement et avec un rendement élevé lorsque la diamine non réduite est mise en réaction dans un mélange de toluène et de cyclohexane.
Lorsqu'on réalise la phase finale du procédé, en partant du chlorure d'acide formant le produit VII de la phase -(3) (d) , on procède également directement au dé-
<EMI ID=34.1>
de obtenu comme produit de la phase (3) (d) est amené à réagir par chauffage dans un solvant non réactif, tel que du glyme, du benzène, du toluène ou de l'éther diéthylique (de préférence du glyme). A titre de variante, on peut faire réagir la 2-aminomêthylpyridine avec le chlorure d'acide produit suivant la phase (3) (d) en présence d'un solvant non réactif, tel que du toluène ou du benzène. Ce mélange est chauffé au reflux en présence d'un accepteur d'acide (par exemple une amine tertiaire, telle que la triéthylamine). le produit d'addition
<EMI ID=35.1>
le composé V ou le composé VII est réduit en le produit <EMI ID=36.1>
Les Exemples suivants illustrent les procédés de l'invention et la préparation des intermédiaires nais ils ne constituent nullement une limitation quelconque du cadre de l'invention.
Exemple 1
<EMI ID=37.1>
A un mélange de 2,42 moles (334,4 g) de carbonate de potassium et de 2,2 moles (510,6 g) de trifluoro-
<EMI ID=38.1>
sur une période de 2 heures. On chauffe ensuite au reflux pendant 24 heures, on évapore le mélange de réaction et on ajoute au reste 2 litres de chloroforme et 2 litres d'eau. On sépare la couche au chloroforme, La couche aqueuse est lavée deux fois avec 1 litre de chloroforme, et les solutions au chloroforme combinées sont lavées avec 1 litre d'eau. On sèche ensuite sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On ajoute de l'hexane au reste, on recueille le produit solide par filtratioi et on le lave à l'hexane. On recueille une quantité supplémentaire de matière au départ des restes concentrés. On arrive à un rendement de 88%, 241 g, de 1, 4-bis (2, 2, 2trifluoréthoxy) benzène d'un point de fusion de 75-77[deg.]C.
<EMI ID=39.1>
se ensuite la solution dans de l'eau et on sépare le précipité par filtration. On dissout le produit dans de l'éther diéthylique et on filtre, puis on évapore la solution de filtrat pour obtenir un reste solide qui est lavé à l'hexane et séché. Le produit est formé par 7,3 g
<EMI ID=40.1>
de fusion de 77 à 79 [deg.]C.
La réaction est refaite de la manière suivante, en modifiant les conditions et les proportions des constituants et en utilisant du bromure cuivrique comme catalyseur: à un mélange de 4,8 g d'hydrure de sodium
<EMI ID=41.1>
à l'eau glacée. Une acidification avec de l'acide chlorhydrique et une filtration donnent 9,2 g (99%) de 1,4-
<EMI ID=42.1>
re solide blanche. Cette structure est confirmée par une analyse du spectre dans l'infrarouge.
Exemple 3
Phase (2) utilisant de l'anhydride acétique comme agent d'acétylation
A un mélange de 2,43 moles (324 g) de chloru- <EMI ID=43.1>
sa température de reflux et on l'agite au reflux pendant 5 heures. On suit le progrès de la réaction en utilisant une chromatographie en couche mince. On place le mélange de réaction dans un bain de glace et on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique à 10% pour décomposer le complexe de chlorure d'aluminium. On ne permet pas à la
<EMI ID=44.1>
phase organique est séparée et lavée une fois avec 2 litres d'acide chlorhydrique à 10%'et ensuite avec 2 litres d'eau. La phase aqueuse combinée est extraite avec plusieurs litres de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, puis on évapore pour obtenir un reste humide. On ajoute de l'hexane au reste et on recueille la matière solide résultante par filtrat ion et on la lave à l'hexane- Par séchage, on ob-
<EMI ID=45.1>
cristalline d'une couleur jaune pale. Le rendement est de 90% et le point de fusion est de 84-86[deg.]C.
Exemple
Traitement de l'Exemple 3 à plus grande échelle
A un mélange de 4.367 g (32,75 moles) de chlorure d'aluminium et de 8,8 litres de dichlorométhane à O[deg.]C, on ajoute graduellement une solution de 3.267 g de
<EMI ID=46.1>
(13,7 moles) d'anhydride acétique dans 1,3 litre de dichlorométhane. On maintient la température de réaction
<EMI ID=47.1> heures. On chauffe ensuite ce mélange de réaction jusqu'à sa température de reflux et on le maintient au reflux pendant 4 heures. On acidifie ensuite le mélange de réaction avec 8,76 kg d'acide chlorhydrique à 10%, On ajoute de la glace au mélange pour maintenir la tempéra-
<EMI ID=48.1>
rée et les couches aqueuses sont extraites plusieurs fois au dichlorométhane., Les couches organiques sont séchées, puis évaporées pour donner un reste qui est trituré avec de l'hexane pour donner un produit solide de couleur jaune. On obtient deux récoltes de produit, ce qui donne une production totale de 3,088 kg de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)acétophénone d'un point de fusion de 84-88[deg.]C, le rendement étant de 82%.
Exemple 5
Phase (2) utilisant du chlorure d'acétyle comme agent d'acétylation
A un mélange de 0,022 mole (2,8 g) de chlorure d'aluminium et de 100 ml de 1,2-dichloréthane, on
<EMI ID=49.1>
mole (5,6 g) de l,4-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzène et de 0,022 mole (1,7 g) de chlorure d'acétyle dans 20 ml de 1,2-dichloréthane. Après agitation pendant 4 heures, on lave le mélange de réaction à l'eau glacée et avec de l'acide chlorhydrique, puis on sèche la couche organique. Une évaporation donne un reste qui est recristallisé dans de l'hexane pour donner 4,1 g (71%) d'aiguilles de
<EMI ID=50.1>
tophénone (la structure est vérifiée par une analyse du spectre dans l'infrarouge).
Exemple 6
Phase (3) (a)
<EMI ID=51.1> dans 150 ml d'acide acétique. On fait barboter du chlore gazeux dans la solution et on augmente la température graduellement jusqu'à 55[deg.]C. Le taux d'addition de chlore est réglé pour entretenir la température entre 55 et
<EMI ID=52.1>
à décroître, ce qui indique qu'il ne se produit plus de chloration. La quantité totale de chlore ajoutée est de
35,5 g. Le produit résultant est la 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-a,a-dichloracétophénone.
Exemple 7
Phase (3) (b)
Au produit de l'Exemple précédent (sans l'isoler ou le purifier), on ajoute 0,35 mole (28,7 g) d'acétate de sodium. La température augmente jusqu'à environ
<EMI ID=53.1>
de chlore a été fixée et le mélange est versé dans un mélange de glace et d'eau. Le précipité qui se forme est récrits par filtration, rincé à l'eau, dissous dans du dichlorométhane et séché. Une évaporation donne un reste que l'on triture avec de l'hexane pour obtenir une matière solide blanche. On obtient une production de 94 g
<EMI ID=54.1>
Exemple 8
Phase (3) (c)
A une solution de 7,3 moles (292 g) d'hydroxyde de sodium dans 600 ml d'eau, on ajoute de la glace pour amener le volume total à 1,75 litre. On fait passer du chlore gazeux dans la solution tout en entretenant la température en dessous de loge jusqu'à ce que la réaction soit neutre au tournesol, puis on ajoute 2,19 moles
(.87,6 g) d'hydroxyde de sodium dissous dans 200 ml d'eau.
<EMI ID=55.1>
lentement 0,73 mole (230 g) de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy) acétophénone. On agite le mélange de réaction tout en le chauffant jusqu'à ce .qu'une réaction exothermique
<EMI ID=56.1>
le degré de la réaction par une chromatographie en couche mince. L'excès d'hypochlorite est ensuite détruit par addition de 75 g de bisulfite de sodium dans 250 ml
<EMI ID=57.1>
ne pâle par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient un rendement de 94,5% d'acide 2,5-
<EMI ID=58.1>
Exemple 9
Phase (3) (d)
A une solution de 0,688 mole (219 g) d'acide
<EMI ID=59.1>
zène, on ajoute 100 ml de chlorure de thionyle (1,376 M) et ce de manière lente sur une période d'une heure tout
<EMI ID=60.1>
suite chauffé au reflux pendant environ 8 heures, puis on l'évapore pour obtenir le produit désiré, à savoir le chlorure d'acide 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)ben-
<EMI ID=61.1>
par une analyse du spectre dans l'infrarouge.
Exemple 10
Phase (4) réalisée en deux réactions au départ de l'intermédiaire V
A une solution de 0, 05 mole (21,0 g) de 2,5-
<EMI ID=62.1> 60 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,055 mole (6,0 g) de 2-aminométhylpyridine dans 50 ml de cyclohexane et 10 ml de toluène. La réaction est exothermique et un précipité se forme immédiatement. On ajoute une quantité supplémentaire de toluène et de cyclohexane pour obtenir une consistance de mélange permettant l'agitation, et celle-ci est poursuivie pendant 2
<EMI ID=63.1>
séparée par filtration, lavée avec un mélange de toluène et de cyclohexane et séchée pour donner une matière solide blanche. Le produit obtenu est le 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy) -N- (2-pyridylméthyl) benzamide d'un point de
<EMI ID=64.1>
89%.
Un mélange de 0,33 mole (134,7 g) de 2,5-
<EMI ID=65.1>
platine à 5% sur charbon est réduit dans un appareil de Parr à une pression d'environ 20,6 N/cm2 d'hydrogène et
à la température ambiante. La réaction s'achève en 6-7 heures. Le mélange de réaction est filtré et le catalyseur est lavé avec de l'alcool isopropylique. La solution et les liquides de lavage sont évaporés pour donner un reste auquel on ajoute de l'hexane. On récolte la matière solide blanche résultante et on la recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient un rendement de 71% d'acétate de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)N-(2-pipéridylméthyl)benzamide d'un point de fusion de
<EMI ID=66.1>
obtient une quantité supplémentaire de 18% de produit à titre descende récolte, présentant un point de fusion de
148-150 [deg.]C.
<EMI ID=67.1>
forme graduellement en une matière solide sur une période de 30 minutes. On laisse reposer ce mélange pendant
<EMI ID=68.1>
que et 5 ml d'alcool isopropylique, la solution étant ensuite chauffée pour dissoudre la totalité de la matière solide. Au refroidissement, on obtient 3,0 g d'une matière solide blanche. Le filtrat est évaporé et le reste est recristallisé dans de l'alcool isopropylique pour donner une quantité supplémentaire de produit sous forme d'une matière solide blanche. D'après son spectre dans l'infrarouge et son spectre de résonance magnétique nucléaire, le produit est l'acétate de 2,5-bis(2,2,2-tri-
<EMI ID=69.1>
Exemple 12
Phase (4) réalisée en deux réactions au départ
<EMI ID=70.1>
A un mélange de 0,77 mole (83,3 g) de 2-aminomêthylpyridine, de 0,77 mole (106,7 ml) de triéthylamine et de.300 ml de benzène, on ajoute 0,70 mole (236 g) de
<EMI ID=71.1>
que dans 472 ml de benzène sur une période de 1 heure.
On agite le mélange de réaction pendant envi-
<EMI ID=72.1>
heure et on le lave deux fois avec 2 litres d'eau. On lave la phase aqueuse avec 2 litres de benzène et les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, puis évaporées sous vide. Une recristalli- <EMI ID=73.1>
de 1,347 litre d'acide acétique glacial et de 13.5 g d'un catalyseur de platine à 5% sur charbon est réduit
<EMI ID=74.1>
ve en 6-7 heures. Le mélange de réaction est filtré et le catalyseur est lavé avec de l'alcool isopropylique. La solution et les liquides de lavage sont évaporés pour donner un reste auquel on ajoute de l'hexane, la matière solide blanche résultante étant recueillie et recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient un rendement de 71% d'acétate de 2,5-bis(2,2,2-
<EMI ID=75.1>
<EMI ID = 1.1>
N- (2-piperidylmethyl) benzamide:
<EMI ID = 2.1>
tion also relates to intermediate compounds obtained during this process.
<EMI ID = 3.1>
The structure of this compound is as follows:
<EMI ID = 4.1>
The process according to the present invention is preferable to that presented by this prior patent of
<EMI ID = 5.1>
relatively low starting materials, the ease of carrying out the operating phases of this process and the relatively high yields of the desired product.
The process according to the present invention comprises the following phases:
(1) the reaction of a compound corresponding to the formula:
<EMI ID = 6.1>
in which the symbols X are identical and are chosen <EMI ID = 7.1>
alkali metal to form a compound corresponding to the formulas
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
substituted with the formula:
<EMI ID = 10.1>
(3) one or other of the following operating phases: <EMI ID = 11.1> dante of the formula:
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1> ketophenone of the formula:
<EMI ID = 14.1>
or
(c) the reaction of the substituted acetophenone with a hypochlorite to form the corresponding benzoic acid:
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
re mineral acid to form the acid chloride:
<EMI ID = 17.1>
and then
(4) reacting the product of phase 3 (b) or of phase 3 (d) either with 2- (aminomethyl) piperidine to form the desired product in a single step, or with 2- (aminomethyl ) pyridine, and then reduction to form the desired product, optionally the base .. free thereof.
The processes including the operating phases:
<EMI ID = 18.1>
(3) (b) (3) (a) and (3) (b); and (4) constitute distinct aspects of the invention as a whole, as are the intermediate compounds corresponding to the formula:
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
The overall process according to the invention follows
0
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
During the first operational phase of the process, when X represents the OH radical, A is suitably the group -SO2CF3 and the reagents are heated in a solvent, such as acetone or
<EMI ID = 23.1>
contains a weak base, such as an alkali metal carbonate, for example potassium or sodium carbonate.
When X represents bromine, we react
<EMI ID = 24.1>
late in a highly polar dissolving mixture at a temperature up to the reflux temperature of the solution in the presence of the cuprous or cupric ion to give with good yield the desired product
<EMI ID = 25.1>
the corresponding alcohol by reaction with a strong base, such as sodium hydroxide or preferably
<EMI ID = 26.1>
required include dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide and preferably N, N-dimethylformamide, each with about 10 to 50%, preferably about 20%, of 2,2,2-trifluoroethanol. The cuprous ion is supplied for example by a cuprous halide, such as
<EMI ID = 27.1>
that is provided for example by cupric bromide, cupric sulfate or cupric acetate.
In phase (2), the 1,4-bis (2,2,2-trifluorethoxy) benzene II produced in the first phase is acetylated by reaction, under moderate conditions, with any acetylating agent, such as acetyl chloride or acetic anhydride, in the presence of a
<EMI ID = 28.1>
tin rure, ferric chloride or preferably aluminum chloride. Acetylation is carried out in a suitable non-reactive solvent, such as a hydrocarbon <EMI ID = 29.1>
1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc. This reaction unexpectedly gives high yields of the desired acetophenone III.
The reaction of phase (3) (a) is a simple coloration of intermediate III in an appropriate solvent, such as ethyl acetate, a chlorinated hydrocarbon or preferably a solution of acetic acid. This reaction is carried out at a moderate temperature,
<EMI ID = 30.1>
Product IV can be isolated if desired or else chlorination is carried out according to phase (3)
(b) to obtain intermediate V by adding a buffering agent, for example an acetate salt, such as sodium acetate, and raising the temperature slightly, for example up to 80-100 [ deg.] C, while continuing the chlorination.
The reaction of phase (3) (c) is carried out
<EMI ID = 31.1>
alkaline or alkaline earth metal (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide), which has been saturated with chlorine up to pH 7 (forming the corresponding hypochlorite). This reaction is facilitated by heating the reaction mixture. Very high acid yield is obtained
<EMI ID = 32.1>
In phase (3) (d), the acid is converted into the corresponding acyl chloride by reaction with a mineral acid chloride, such as thionyl chloride, phosphorus trichloride or phosphorus pentachloride (from preferably phosphorus trichloride) at reflux, with or without the provision of an appropriate non-reactive solvent, such as benzene or toluene, or even a halogenated hydrocarbon.
<EMI ID = 33.1>
laughing in an inert solvent, such as toluene, benzene, isopropyl alcohol, cyclohexane,
etc. The reaction proceeds particularly easily and in high yield when the unreduced diamine is reacted in a mixture of toluene and cyclohexane.
When the final phase of the process is carried out, starting from the acid chloride forming the product VII of phase - (3) (d), the process is also carried out directly.
<EMI ID = 34.1>
of product obtained from phase (3) (d) is reacted by heating in a non-reactive solvent, such as glyme, benzene, toluene or diethyl ether (preferably glyme). Alternatively, the 2-aminomethylpyridine can be reacted with the acid chloride produced according to phase (3) (d) in the presence of a non-reactive solvent, such as toluene or benzene. This mixture is heated to reflux in the presence of an acid acceptor (for example a tertiary amine, such as triethylamine). the addition product
<EMI ID = 35.1>
compound V or compound VII is reduced to the product <EMI ID = 36.1>
The following examples illustrate the methods of the invention and the preparation of the intermediates, but they in no way constitute any limitation of the scope of the invention.
Example 1
<EMI ID = 37.1>
To a mixture of 2.42 moles (334.4 g) of potassium carbonate and 2.2 moles (510.6 g) of trifluoro-
<EMI ID = 38.1>
over a 2 hour period. It is then heated under reflux for 24 hours, the reaction mixture is evaporated and 2 liters of chloroform and 2 liters of water are added to the remainder. The chloroform layer is separated. The aqueous layer is washed twice with 1 liter of chloroform, and the combined chloroform solutions are washed with 1 liter of water. Then dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Hexane is added to the remainder, the solid product is collected by filtration and washed with hexane. An additional quantity of material is collected from the concentrated remains. We arrive at a yield of 88%, 241 g, of 1,4-bis (2, 2, 2trifluorethoxy) benzene with a melting point of 75-77 [deg.] C.
<EMI ID = 39.1>
then the solution in water and the precipitate is separated by filtration. The product is dissolved in diethyl ether and filtered, then the filtrate solution is evaporated to obtain a solid residue which is washed with hexane and dried. The product is formed by 7.3 g
<EMI ID = 40.1>
from 77 to 79 [deg.] C.
The reaction is carried out as follows, modifying the conditions and the proportions of the constituents and using cupric bromide as catalyst: to a mixture of 4.8 g of sodium hydride
<EMI ID = 41.1>
with ice water. Acidification with hydrochloric acid and filtration gives 9.2 g (99%) of 1,4-
<EMI ID = 42.1>
re solid white. This structure is confirmed by an analysis of the spectrum in the infrared.
Example 3
Phase (2) using acetic anhydride as an acetylating agent
To a mixture of 2.43 moles (324 g) of chloru- <EMI ID = 43.1>
its reflux temperature and stirred at reflux for 5 hours. The progress of the reaction is monitored using thin layer chromatography. The reaction mixture is placed in an ice bath and 10% hydrochloric acid is slowly added to decompose the aluminum chloride complex. We don't allow the
<EMI ID = 44.1>
organic phase is separated and washed once with 2 liters of 10% hydrochloric acid and then with 2 liters of water. The combined aqueous phase is extracted with several liters of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulphate, then evaporated to obtain a wet residue. Hexane is added to the remainder and the resulting solid is collected by filtration and washed with hexane.
<EMI ID = 45.1>
pale yellow crystalline. The yield is 90% and the melting point is 84-86 [deg.] C.
Example
Processing of Example 3 on a larger scale
To a mixture of 4.367 g (32.75 moles) of aluminum chloride and 8.8 liters of dichloromethane at O [deg.] C, a solution of 3.267 g of
<EMI ID = 46.1>
(13.7 moles) of acetic anhydride in 1.3 liters of dichloromethane. The reaction temperature is maintained
<EMI ID = 47.1> hours. This reaction mixture is then heated to its reflux temperature and maintained at reflux for 4 hours. The reaction mixture is then acidified with 8.76 kg of 10% hydrochloric acid. Ice is added to the mixture to maintain the temperature.
<EMI ID = 48.1>
The aqueous layers are extracted several times with dichloromethane. The organic layers are dried and then evaporated to give a residue which is triturated with hexane to give a solid yellow product. Two crops of product are obtained, which gives a total production of 3.088 kg of 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy) acetophenone with a melting point of 84-88 [deg.] C, the yield being 82%.
Example 5
Phase (2) using acetyl chloride as acetylating agent
To a mixture of 0.022 mole (2.8 g) of aluminum chloride and 100 ml of 1,2-dichloroethane,
<EMI ID = 49.1>
mole (5.6 g) of 1,4-bis (2,2,2-trifluorethoxy) benzene and 0.022 mole (1.7 g) of acetyl chloride in 20 ml of 1,2-dichloroethane. After stirring for 4 hours, the reaction mixture is washed with ice water and with hydrochloric acid, then the organic layer is dried. Evaporation gives a residue which is recrystallized from hexane to give 4.1 g (71%) of
<EMI ID = 50.1>
tophenone (the structure is verified by an infrared spectrum analysis).
Example 6
Phase (3) (a)
<EMI ID = 51.1> in 150 ml of acetic acid. Chlorine gas is bubbled through the solution and the temperature is gradually increased to 55 [deg.] C. The chlorine addition rate is adjusted to maintain the temperature between 55 and
<EMI ID = 52.1>
to decrease, which indicates that there is no longer any chlorination. The total amount of chlorine added is
35.5 g. The resulting product is 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy) -a, a-dichloracetophenone.
Example 7
Phase (3) (b)
To the product of the previous Example (without isolating or purifying it), 0.35 mol (28.7 g) of sodium acetate is added. The temperature increases to approximately
<EMI ID = 53.1>
chlorine has been fixed and the mixture is poured into a mixture of ice and water. The precipitate which forms is rewritten by filtration, rinsed with water, dissolved in dichloromethane and dried. Evaporation gives a residue which is triturated with hexane to obtain a white solid. We obtain a production of 94 g
<EMI ID = 54.1>
Example 8
Phase (3) (c)
To a solution of 7.3 moles (292 g) of sodium hydroxide in 600 ml of water, ice is added to bring the total volume to 1.75 liters. Chlorine gas is passed through the solution while maintaining the temperature below the compartment until the reaction is neutral to sunflower, then 2.19 moles are added.
(.87.6 g) of sodium hydroxide dissolved in 200 ml of water.
<EMI ID = 55.1>
slowly 0.73 mole (230 g) of 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy) acetophenone. The reaction mixture is stirred while heating until an exothermic reaction
<EMI ID = 56.1>
the degree of the reaction by thin layer chromatography. The excess hypochlorite is then destroyed by adding 75 g of sodium bisulfite in 250 ml
<EMI ID = 57.1>
not pale by filtration, washed with water and dried. A yield of 94.5% 2.5- acid is obtained
<EMI ID = 58.1>
Example 9
Phase (3) (d)
To a solution of 0.688 mole (219 g) of acid
<EMI ID = 59.1>
zene, 100 ml of thionyl chloride (1.376 M) are added slowly over a period of one hour
<EMI ID = 60.1>
heated at reflux for about 8 hours, then evaporated to obtain the desired product, namely 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy) acid chloride.
<EMI ID = 61.1>
by an infrared spectrum analysis.
Example 10
Phase (4) carried out in two reactions starting from intermediate V
To a 0.05 mole (21.0 g) solution of 2.5-
<EMI ID = 62.1> 60 ml of toluene, a solution of 0.055 mole (6.0 g) of 2-aminomethylpyridine in 50 ml of cyclohexane and 10 ml of toluene is added dropwise. The reaction is exothermic and a precipitate forms immediately. An additional quantity of toluene and cyclohexane is added to obtain a mixture consistency allowing agitation, and this is continued for 2
<EMI ID = 63.1>
separated by filtration, washed with a mixture of toluene and cyclohexane and dried to give a white solid. The product obtained is 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy) -N- (2-pyridylmethyl) benzamide from a point of
<EMI ID = 64.1>
89%.
A mixture of 0.33 mole (134.7 g) of 2.5-
<EMI ID = 65.1>
platinum at 5% on carbon is reduced in a Parr apparatus at a pressure of about 20.6 N / cm2 of hydrogen and
at room temperature. The reaction is completed in 6-7 hours. The reaction mixture is filtered and the catalyst is washed with isopropyl alcohol. The solution and the washing liquids are evaporated to give a residue to which hexane is added. The resulting white solid is collected and recrystallized from a mixture of acetone and hexane. A yield of 71% of 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy) N- (2-piperidylmethyl) benzamide acetate is obtained from a melting point of
<EMI ID = 66.1>
obtains an additional 18% of product as a crop, with a melting point of
148-150 [deg.] C.
<EMI ID = 67.1>
gradually forms into a solid over a period of 30 minutes. This mixture is allowed to stand for
<EMI ID = 68.1>
and 5 ml of isopropyl alcohol, the solution then being heated to dissolve all of the solid material. On cooling, 3.0 g of a white solid is obtained. The filtrate is evaporated and the rest is recrystallized from isopropyl alcohol to give an additional quantity of product in the form of a white solid. Based on its infrared spectrum and its nuclear magnetic resonance spectrum, the product is 2,5-bis (2,2,2-tri-
<EMI ID = 69.1>
Example 12
Phase (4) carried out in two reactions at the start
<EMI ID = 70.1>
To a mixture of 0.77 mole (83.3 g) of 2-aminomethylpyridine, 0.77 mole (106.7 ml) of triethylamine and 300 ml of benzene, 0.70 mole (236 g) is added of
<EMI ID = 71.1>
than in 472 ml of benzene over a period of 1 hour.
The reaction mixture is stirred for approx.
<EMI ID = 72.1>
hour and washed twice with 2 liters of water. The aqueous phase is washed with 2 liters of benzene and the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, then evaporated in vacuo. A recrystalli- <EMI ID = 73.1>
1.347 liters of glacial acetic acid and 13.5 g of a 5% platinum catalyst on carbon is reduced
<EMI ID = 74.1>
ve in 6-7 hours. The reaction mixture is filtered and the catalyst is washed with isopropyl alcohol. The solution and washing liquids are evaporated to give a residue to which hexane is added, the resulting white solid being collected and recrystallized from a mixture of acetone and hexane. A yield of 71% acetate of 2.5-bis (2.2.2-
<EMI ID = 75.1>