<EMI ID=1.1>
benzoyl)-pseudo-réserpate de méthyle, et nouveau procédé pour leur préparation.__________
La présente invention est relative à un nou-
<EMI ID=2.1>
R représente le reste acyle d'un acide benzoïque au moins disubstitué, de leurs N-oxydes et des sels de ces composés.
Les produits du procédé qui sont indiqués, auxquels appartiennent par exemple les substances naturelles que sont la pseudo-réserpine et la raunescine, ne pouvaient jusqu'à présent être obtenus par voie synthétique. On pouvait simplement, en faible quantité et de manière incommode, obtenir la pseudo-réserpine
et la raunescine par extraction de plants de Rauwolfia.
Il est déjà connu d'estérifier des esters
<EMI ID=3.1>
avec des acides carboxyliques aliphatiques comportant moins de 10 atomes de carbone ou avec l'acide benzoïque
<EMI ID=4.1>
le groupe hydroxylc en position 17 que celui en position
18 sont simultanément estérifiés.
On a maintenant trouvé qu'on obtient les
<EMI ID=5.1>
R représente le reste acyle,d'un acide benzoïque au moins disubstitué, leurs N-oxydes ou les sels de ces
<EMI ID=6.1>
ou les sels de ces composés, sur des dérivée réactifs fonctionnels d'acides benzoïques présentant au moins deux substituants.
Les dérivés fonctionnels des acides benzoïques indiqués sont, en particulier, des halogénurea, par
exemple les chlorures, ou des anhydrides. La réaction
a lieu avantageusement en présence de diluants ou de solvants et dans des conditions anhydres, et, si on le désire, en présence d'agents de condensation capables de lier les acides. De tels agents de condensation sont, par exemple, des bases tertiaires organiques, en particulier des bases hétérocycliques tertiaires comme la pyridine, la picoline, la collidine, la lutidine, ou des aminés aliphatiques tertiaires comme la triméthyl-*
<EMI ID=7.1>
etc.. On peut également utiliser, comme agents de condensation, des carbonates ou des bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Les agents de
<EMI ID=8.1>
rification peuvent simultanément servir de solvants.
On peut toutefois utiliser également, comme diluants, par exemple des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, ou des hydrocarbures aliphatiques comme le pentane ou l'hexane. On peut effectuer la réaction en refroidissant, à la température ambiante ou, ce qui est moins avantageux, à température élevée, si on le désire dans un gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote.
Afin que l'acylation du groupe hydroxyle en position 18 ait lieu le plus complètement possible, on utilise un excès du dérivé de l'acide carboxylique. Cet, excès ne doit pas par ailleurs être trop grand, car autrement le groupe hydroxyle en position 17 est également estérifié dans une mesure croissante. D'une manière
<EMI ID=9.1>
moles du dérivé de 1* acide carboxylique par mole du composé yohimbanique.
<EMI ID=10.1>
dans leurs N-oxydes ou dans leurs sels, l'atome d'hydro-
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
160-carboxyliques possèdent le noyau de formula
<EMI ID=13.1>
Ils peuvent renfermer d'autres substituants,
<EMI ID=14.1>
aminogènes, des atomes d'halogène et/ou des groupes halogénc-alcoyles inférieurs. Ces substituants sont envisagés surtout pour les positions 9 à 12 de l'anneau aromatique A, et pour les positions 5 ou 6 de l'anneau
<EMI ID=15.1>
hydrocarbonés aliphatiques.
Comme substances de départ, on envisage en particulier des composés de formule
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
des atomes d'hydrogène, des groupes hydroxyles, des groupes alcoxy inférieurs, des groupes alcoyles inférieurs, des groupes alcoyl-mercapto inférieurs, des groupes aralcoxy, des groupes aminogènes, des groupes
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
des positions 5 ou 6 représente de l'hydrogène ou un rente alcoylique inférieur, leurs N-oxydes ou les sels de ces composés.
Les groupes alcoyles inférieurs sont en particulier des groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Des substituants des restes alcoyliques sont en particulier des groupes alcoxy inférieurs, des groupes dialcoyl(inf6rieur)-aminogènes ou des groupes alcoylèneiminogènes qui peuvent être interrompus également par des h6téro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, comme les groupes pipéridino, pyrrolidino, morpholino, thia-morpholino ou pipérazino.
Des groupes alcoxy inférieurs, des groupes
<EMI ID=20.1>
lesquels les restes alcoyliques sont les restes alcoyliques inférieurs indiqués.
Les dérivés d'acides benzoïques au moins
<EMI ID=21.1>
renfermant de deux à cinq, de préférence de trois à cinq substituants. On proférera les dérivés d'acides benzoïques portant quatre ou, en particulier, trois
<EMI ID=22.1>
benzoïque. Cornue substituants, on envisage par exemple des groupes alcoylcn .inférieurs comme les groupes méthyle,
<EMI ID=23.1> carbonylaminogènes. Des groupes carboxyliques fônction-' nellement modifiés sont, par exemple, des groupes
<EMI ID=24.1>
carbéthoxy, carbopropoxy ou carbobutoxy, ou des groupes carbamyles. Des exemples de tels acides sont l'acide
<EMI ID=25.1>
produits intermédiaires pour la préparation de composés ayant un effet sédatif ou hypotenseur. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, éthérifier ou estérifier d'une manière connue en soi, sur le groupe hydroxyle en posi-
<EMI ID=26.1>
carboxylates de méthyle connus qui possèdent un effet sédatif et/ou hypotenseur, et dans lesquels R possède la signification indiquée, ou bien qu'on parvient au
<EMI ID=27.1>
génation et réduction, avec du zinc en présence d'acides,
<EMI ID=28.1>
Les composés actifs de la présente invention peuvent par suite être utilisés comme médicaments en médecine humaine et vétérinaire. Ils peuvent, par exemple, être utilisés soit comme sédatifs ou comme tranquillisants pour traiter des états d'hyperactivité,
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
pour le traitement d'une pression sanguine élevée.
Les nouveaux composés et les produits de départ utilisés peuvent se présenter sous la forme de mélanges
<EMI ID=31.1>
Les produits finals racémiques peuvent, par exemple, être scindés comme suit : on fait réagir les bases racémiques libres, par exemple on solution dans un alcanol inférieur comme �le méthanol, l'éthanol, le n-prbpanol ou l'isopropanol ou dans un hydrocarbure aliphatique inférieur halogéné comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, sur un acide optiquement actif, puis sépare les sels obtenus, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, en les diastéréo-isomères, à partir desquels on peut; en faisant agir des agents alcalins, mettre en liberté les antipodes des nouvelles bases. Des acides optiquement actifs qui sont particulièrement usités, sont les formes dextrogyro et lévogyre des acides tartrique,
<EMI ID=32.1>
sulfonique ou quinique.
Les composés racémiques de caractère acide peuvent être scindés à l'aide de bases optiquement actives comme la bruoine, la strychnine, la quinine,
la cinchonine ou la cinchonidine, par exemple, d'une manière analogue à la méthode indiquée ci-dessus.
Les formes optiquement actives de composés indiqués ci-dessus peuvent aussi être obtenues à l'aide de méthodes biochimiques.
Suivant les conditions et les substances de départ choisies pour le procédé, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs N-oxydes et/ou de leurs sels. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut obtenir des sels basiques, des sels neutres,
<EMI ID=33.1>
les hémi-hydrates, les mono-hydrates, les sesqui-hydrates ou les poly-hydrates de ceux-ci. Les sels des substances , finales peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en les bases libres. A partir de ces dernières, on peut, par réaction sur des acides organiques
ou inorganiques appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir des sels. Comme
acides de ce genre, on citera par exemple : les hydraoides halogènes, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide azotique, l'acide perchlorique ; des
acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, <EMI ID=34.1>
sulfanilique ; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine.
Les sels des nouveaux composés peuvent aussi servir à purifier les bases obtenues, tandis qu'on transforme les bases en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir des sels.
Les N-oxydes des produits finals peuvent être
<EMI ID=35.1>
par exemple en faisant agir un agent de N-oxydation sur les nouveaux éthers se trouvant en solution, surtout dans un liquide inerte. Comme agents de N-oxydation, on peut par exemple indiquer l'eau oxygénée, l'ozone, l'acide persulfurique ou spécialement les peracides organiques
<EMI ID=36.1>
utilisés comme solvants ou comme diluants pour l'oxydation sont, par exemple, des alcanes inférieurs halogènes
<EMI ID=37.1> évitera avantageusement aussi bien tout excès de l'agent d'oxydation qu'une température élevée, pour empêcher des modifications d'un autre genre dues à l'oxydation.
Les N-oxydes obtenus, ou leurs sels, peuvent être réduits, par exemple par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur renfermant un métal du huitième groupe du système périodique, comme le nickel Raney, l'oxyde de platine ou le noir de palladium, ou avec de l'hydrogène naissant tel qu'il se forme lorsqu'on fait agir un métal lourd comme le fer, le zinc ou l'étain, par exemple, sur des acides comme l'acide acétique, par exemple.
L'invention concerne également les variantes
du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de
ses stades, ou bien dans lesquelles les substances de départ sont formées dans les conditions de la réaction,
<EMI ID=38.1>
1.60-carboxyliques et leurs N-oxydes qui sont utilisés comme substances de départ sont en partie connus. Ils peuvent être obtenus par exemple en alcoolyaant les <EMI ID=39.1>
160-carboxyliques ou leurs N-oxydes. L'alooolyse est surtout effectuée par traitement avec un alcool, par
<EMI ID=40.1>
catalyseur basique provoquant l'alcoolyse, surtout avec un alcoolats de métal alcalin comme l'alcoolate de sodium ou l'alcoolate de potassium de l'alcool utilisé proprement dit, par exemple dans un solvant inerte, ou le cas échéant dans l'alcool utilisé comme solvant. La réaction peut être effectuée à basse température, à la température normale ou à température élevée.
Les 16,18-lactones indiquées peuvent par exemple être préparées en hydrolysant avec de l'acide
<EMI ID=41.1>
160-carboxylique avec une solution aqueuse d'acide formique ou d'acide acétique pour obtenir la 16,18-
<EMI ID=42.1>
Les autres substances de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues
<EMI ID=43.1>
être utilisés comme médicaments , par exemple bous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, eux ou leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, appropriée pour une application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique,
le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, le propylène-glycol, t
des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus. Les préparations pharma-,
<EMI ID=44.1>
de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émul -
<EMI ID=45.1>
renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants, ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent également renfermer d'autres substances thërapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles.
La quantité de la matière de support peut
varier dans de larges limites et elle dépend essentiellement de la nature du mode d'administration.
Les nouveaux composés peuvent aussi être
utilisés en médecine vétérinaire, par exemple sous une des formes qui ont été indiquées ci-dessus, ou sous la forme d'aliments ou d'adjuvants à la nourriture des animaux. Dans ce cas, on utilise par exemple les agents de coupage et de dilution ou les aliments qui sont usuels.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
<EMI ID=46.1>
à la température ambiante et à l'abri de l'humidité. On débarrasse ensuite le mélange réactionnel de la pyridine par évaporation répétée sous vide avec du
<EMI ID=47.1>
solution demi-normale d'hydroxyde de sodium et ensuite
<EMI ID=48.1>
normal, chaque extrait obtenu à l'acide acétique étant
<EMI ID=49.1>
chaque fois de chlorure d'éthylène. On réunit alors les phases organiques, neutralise avec une solution de carbonate de sodium et lave à l'eau. Après séchage avec du sulfate de sodium, on évapore à sec sous vide. On
<EMI ID=50.1>
tient la pseudo-réeerpine fondant à 252-254[deg.]. Ce composé est identique à la pseudo-réserpine authentique.
Le pseudo-réserpate de méthyle qui est utilisé
<EMI ID=51.1>
Dans un ballon d'une capacité de trois litres,
<EMI ID=52.1>
d'acide bromhydrique à 48 % et chauffe pendant 4 heures
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1> sous vide et répète cette opération autant de fois qu'il le faut (deux fois) pour que l'acide bromhydrique soit éliminé, puis sèche complètement pendant une nuit sous un vide poussé. On dissout le résidu dans 3 litres de méthanol au total, filtre à travers de la terre de
<EMI ID=56.1>
4 ballons) avec 3 litres d'une solution éthérée normale de diazométhane qui est ajoutée lentement, puis laisse reposer pendant 24 heures. Lorsque tout le diazométhane est consommé, on évapore l'éther sous pression réduite et ajoute à nouveau chaque fois trois autres litres de la solution éthérée de diazométhane. Lorsque ce dernier
est consommé, on évapore d'abord l'éther, filtre ensuite
<EMI ID=57.1>
de potassium, puis fait passer en solution en agitant et en chauffant dans un courant d'azote. On fait encore
<EMI ID=58.1>
ensuite refroidir pendant une nuit, ce qui fait qu'il cristallise beaucoup de carbonate de potassium. On sépare la solution par filtration et lave ensuite le gâteau cristallin avec du méthanol. Tout en refroidissant
<EMI ID=59.1>
solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique et finalement avec une solution méthanolique diluée d'acide
<EMI ID=60.1>
siccité. On transforme également le gâteau cristallin en chlorure de potassium en ajoutant de l'acide chlorhydrique. On fait bouillir ce chlorure de potassium à
deux reprises avec du méthanol, jusqu'à ce qu'il ne
<EMI ID=61.1>
carboxylique. On fait à nouveau bouillir le résidu d'évaporation avec du méthanol, ajoute ensuite au
tout le même volume de pyridine, laisse refroidir et filtre. On évapore le filtrat sous vide jusqu' à sicoité et obtient à partir du résidu, par digestion avec du méthanol, le chlorhydrate difficilement soluble de
<EMI ID=62.1>
le résidu pendant 5 minutes avec 120 car d'acide acétique bino.rmal glacé, ce qui fait que la lactone passe en solution et que la dicyclohexylurée reste sous forme cristalline. On la sépare par essorage et l'extrait ensuite à deux reprises encore de la même manière avec chaque fois
<EMI ID=63.1>
résidu de filtration avec de l'acide acétique binormal et finalement avec de l'eau. Les autres extraits obtenus à l'acide acétique à partir de l'urée sont négatifs dans le test de Major. On réunit les solutions acétiques constamment refroidies avec de la glace. En
<EMI ID=64.1>
5 environ, on précipite d'abord des impuretés graisseuses. On sépare ensuite par décantation la graisse collant sur les parois et ajoute à la solution, en refroidissant bien, une solution concentrée d'ammoniac jusqu'à ce que le pH ait une valeur de 8 à 9 (ce qui
<EMI ID=65.1>
flocons jaunes que l'on sépare par essorage après un
<EMI ID=66.1>
dissout à nouveau la graisse mentionnée ci-dessus dans de l'acide acétique binormal et obtient, par la même précipitation sélective, la 16,18-lactone qui y est encore renfermée. Les précipités lactoniques peuvent être purifiés par digestion à l'acétone. Par dissolution dans de la pyridine, évaporation du solvant sous
vide et reprise dans de l'acétone chaude du produit amorphe ou partiellement cristallisé, on peut purifier
<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
pyridine). Le chlorhydrate fond à 278-281* en se décomposant.
Tout en agitant, on dissout à la température
<EMI ID=69.1>
méthylate de sodium, puis laisse reposer pendant une nuit. On porte ensuite à 7 le pH de la solution en ajou-
<EMI ID=70.1>
normale d'acide chlorhydrique et évapore ensuite à sec sous vide. On répartit le résidu entre du chloroforme
et une solution approximativement décinormale d'hydroxyde de sodium, en refroidissant à la glace, lave la phase
<EMI ID=71.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=72.1>
un vide poussé. Tout en refroidissant dans un bain de glace, on ajoute au tout une solution de 590 mg de
<EMI ID=73.1>
pyridine anhydre, puis laisse reposer pendant 48 heures à la température ambiante, à l'abri de la lumière et de l'humidité. On débarrasse ensuite le mélange réactionnel de la pyridine par évaporation répétée sous vide (tempé-
<EMI ID=74.1>
avec une solution demi-normale glacée d'hydroxyde de sodium. Le volume de la solution d'hydroxyde de sodium doit être mesuré de manière telle que la phase aqueuse possède finalement une valeur de pH de 9 environ (à peu
<EMI ID=75.1>
glacée. Les phases aqueuses (fraction des lessives et eau de lavage) sont successivement extraites à deux
<EMI ID=76.1>
Finalement, on réunit les phases chloroformiques, sèche avec du sulfate anhydre de sodium, filtre et évapore
à sec sous vide, ce qui fait qu'on obtient une résine brune. On peut purifier cette dernière de façon simple en la dissolvant dans un mélange constitué par 9 parties en volume de benzène et par une partie en volume de chloroforme, puis en filtrant à travers une colonne de
60 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II -III). Si l'on poursuit l'élution avec le même mélange, il en résulte alors une petite quantité d'une huile incolore.
<EMI ID=77.1>
2 parties de benzène, respectivement de 2 à 8 parties de chloroforme), on obtient alors des éluats qui, après élimination du solvant, cristallisent spontanément par addition d'éthanol. La substance est identique à la pseudo-réserpine authentique en ce qui a trait à son spectre infra-rouge, à son spectre ultra-violet et à son spectre de résonance nucléaire.
EXEMPLE 3
<EMI ID=78.1>
vide poussé) de pseudo-réserpate de méthyle. On ajoute ensuite au tout une solution de 1,20 g de chlorure de <EMI ID=79.1>
Le mélange clair au début prend lentement une teinte plus foncée et le chlorhydrate du pseudo-réserpate
de méthyle passe en solution au cours d'une heure envi- ron, avec secouage de temps à autre. On laisse encore
le mélange reposer pendant 48 heures à la température ambiante, à l'abri de la lumière et de l'humidité, et l'on élimine ensuite la pyridine en évaporant de façon répétée sous vide (température de bain : 30-40[deg.]) avec du toluène. On dissout le résidu dans 100 cm� de chloroforme et extrait avec une solution demi-normale glacée
<EMI ID=80.1>
On lave ensuite à l'eau comme décrit dans l'exemple 2, extrait ensuite au chloroforme et sèche les phases organiques avec du sulfate anhydre de sodium après
les avoir réunies. On obtient 2,25 g d'un résidu résineux qui, de la manière décrite dans l'exemple 2, peut être transformé en le produit de cristallisation pur par traitement avec de l'oxyde d'aluminium. On utilise à cet
effet une colonne de 200 g d'adsorbant. A partir de l'éluat
<EMI ID=81.1>
substance désirée, mélange que l'on soumet à nouveau au môme procédé de purification. Les éluats enrichis en chlo-
<EMI ID=82.1>
et cristallise en aiguilles incolores renfermant une demimole d'eau de cristallisation. Cet ester présente un pou-
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
reposer pendant 24 heures à la température ambiante, à l'abri de la lumière et de l'humidité, ajoute ensuite
<EMI ID=85.1>
laisse reposer pendant 24 heures de plus. On traite ensuite comme accrit dans l'exemple 2 et l'on obtient
<EMI ID=86.1>
On purifie ce résidu par filtration à tracera de l'oxyde d'aluminium neutre (90 g d'oxyde d'aluminium d'activité II-III). L'éluat obtenu avec un mélange de benzène et. de chloroforme (9:1) fournit une huile. Si l'on élue ensuite avec du chloroforme, on obtient alors 0,6 g d'un résidu qui, dans l'éthanol, fournit 0,37 g d'un produit de cristallisation brut qui de son côté, en étant a nouveau recristallisé dans de l'éthanol et traité avec du charbon,
<EMI ID=87.1>
Le spectre infra-rouge (dans le chlorure de méthylène)
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
agite de temps à autre, ce qui fait que le mélange, clair au début, devient lentement plus foncé et que le chlorhydrate du pseudo-réserpate de méthyle passe en solution au cours d'une heure environ. On laisse ensuite le mélange reposer pendant 48 heures encore à la température ambiante, à l'abri de la lumière et de l'humidité, et élimine ensuite la pyridine par évaporation répétée
<EMI ID=90.1>
extrait avec une solution décinormale glacée d'hydroxyde
<EMI ID=91.1>
à l'eau comme décrit dans l'exemple 2, extrait ensuite au chloroforme et sèche les phases organiques avec du sulfate anhydre de sodium après les avoir réunies. On obtient un résidu résineux qu'on peut transformer en le produit de cristallisation pur de la manière décrite dans l'exemple 2, par traitement avec de l'oxyde d'alu-minium. On utilise à cet effet une colonne de 280 g d'adsorbant. A partir de l'éluat obtenu avec un mélange' de benzène et de chloroforme (9 il) et de la première fraction de l'éluat suivant obtenu avec un mélange
(8:2), il en résulte un mélange qui est constitué pour moitié & peu près par la substance cherchée. On soumet
à nouveau cette substance au même procédé de purification.
<EMI ID=92.1>
(seconde fraction) à 2 parties et chloroforme 2 à 8 partics7 conduisent à la substance pure cristallisée.
<EMI ID=93.1>
réserpate de méthyle possède un point de fusion de 168
<EMI ID=94.1>
Le spectre infra-rouge (dans le chlorure de méthylène)
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID = 1.1>
benzoyl) -methyl pseudo-reserpate, and new process for their preparation .__________
The present invention relates to a new
<EMI ID = 2.1>
R represents the acyl residue of an at least disubstituted benzoic acid, their N-oxides and salts of these compounds.
The products of the process which are indicated, to which, for example, the natural substances pseudo-reserpine and raunescine belong, could not heretofore be obtained synthetically. We could simply, in small quantities and inconveniently, obtain pseudo-reserpine
and raunescine by extraction from Rauwolfia plants.
It is already known to esterify esters
<EMI ID = 3.1>
with aliphatic carboxylic acids having less than 10 carbon atoms or with benzoic acid
<EMI ID = 4.1>
the hydroxyl group in position 17 than that in position
18 are simultaneously esterified.
We have now found that we obtain the
<EMI ID = 5.1>
R represents the acyl residue, of an at least disubstituted benzoic acid, their N-oxides or the salts of these
<EMI ID = 6.1>
or the salts of these compounds, on reactive functional derivatives of benzoic acids having at least two substituents.
The functional derivatives of the benzoic acids indicated are, in particular, halides, for
example chlorides, or anhydrides. The reaction
advantageously takes place in the presence of diluents or solvents and under anhydrous conditions, and, if desired, in the presence of condensing agents capable of binding acids. Such condensing agents are, for example, organic tertiary bases, in particular tertiary heterocyclic bases such as pyridine, picoline, collidine, lutidine, or tertiary aliphatic amines such as trimethyl- *
<EMI ID = 7.1>
etc. It is also possible to use, as condensing agents, carbonates or bicarbonates of alkali or alkaline earth metals. Agents of
<EMI ID = 8.1>
rification can simultaneously serve as solvents.
However, it is also possible to use, as diluents, for example aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, or aliphatic hydrocarbons such as pentane or hexane. The reaction can be carried out by cooling, to room temperature or, less advantageously, to elevated temperature, if desired in an inert gas, for example in a nitrogen atmosphere.
In order that the acylation of the hydroxyl group in position 18 takes place as completely as possible, an excess of the carboxylic acid derivative is used. This excess should not otherwise be too great, because otherwise the hydroxyl group at position 17 is also esterified to an increasing extent. In a way
<EMI ID = 9.1>
moles of the carboxylic acid derivative per mole of the yohimbanic compound.
<EMI ID = 10.1>
in their N-oxides or in their salts, the hydro- atom
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
160-carboxylics possess the core of formula
<EMI ID = 13.1>
They may contain other substituents,
<EMI ID = 14.1>
aminogens, halogen atoms and / or halogen-lower alkyl groups. These substituents are considered especially for positions 9 to 12 of the aromatic ring A, and for positions 5 or 6 of the ring.
<EMI ID = 15.1>
aliphatic hydrocarbons.
As starting materials, in particular compounds of the formula
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
hydrogen atoms, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, lower alkyl groups, lower alkyl-mercapto groups, aralkoxy groups, amino groups, groups
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
positions 5 or 6 represent hydrogen or a lower alkyl annuity, their N-oxides or the salts of these compounds.
The lower alkyl groups are in particular methyl, ethyl, propyl or butyl groups. Substituents of the alkyl radicals are in particular lower alkoxy groups, dialkyl (lower) -aminogenic groups or alkyleneiminogenic groups which may also be interrupted by hetero atoms such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms, such as piperidino, pyrrolidino, morpholino, thia-morpholino or piperazino groups.
Lower alkoxy groups, groups
<EMI ID = 20.1>
which the alkyl radicals are the indicated lower alkyl radicals.
Derivatives of benzoic acids at least
<EMI ID = 21.1>
containing two to five, preferably three to five, substituents. Derivatives of benzoic acids bearing four or, in particular, three
<EMI ID = 22.1>
benzoic. Other substituents are, for example, lower alkyl groups such as methyl groups,
<EMI ID = 23.1> carbonylaminogens. Functionally modified carboxylic groups are, for example, groups.
<EMI ID = 24.1>
carbethoxy, carbopropoxy or carbobutoxy, or carbamyl groups. Examples of such acids are acid
<EMI ID = 25.1>
intermediate products for the preparation of compounds having a sedative or hypotensive effect. Thus it is possible, for example, to etherify or esterify in a manner known per se, on the hydroxyl group in posi-
<EMI ID = 26.1>
known methyl carboxylates which have a sedative and / or hypotensive effect, and in which R has the meaning indicated, or that the
<EMI ID = 27.1>
generation and reduction, with zinc in the presence of acids,
<EMI ID = 28.1>
The active compounds of the present invention can therefore be used as medicaments in human and veterinary medicine. They can, for example, be used either as sedatives or as tranquilizers to treat states of hyperactivity,
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
for the treatment of high blood pressure.
New compounds and starting materials used can be in the form of mixtures
<EMI ID = 31.1>
The racemic end products can, for example, be split as follows: react free racemic bases, for example solution in a lower alkanol such as & methanol, ethanol, n-prbpanol or isopropanol or in a lower aliphatic halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, on an optically active acid, then separates the salts obtained, for example on the basis of their different solubilities, into the diastereoisomers, from which one can; by making alkaline agents act, set the antipodes of the new bases free. Optically active acids which are particularly used are the dextrorotatory and levorotatory forms of tartaric acids,
<EMI ID = 32.1>
sulfonic or quinic.
Racemic compounds of an acidic character can be cleaved with the aid of optically active bases such as bruoine, strychnine, quinine,
cinchonine or cinchonidine, for example, in a manner analogous to the method given above.
The optically active forms of the compounds indicated above can also be obtained using biochemical methods.
Depending on the conditions and the starting substances chosen for the process, the final substances are obtained in free form or in the form of their N-oxides and / or their salts. This is how, for example, we can obtain basic salts, neutral salts,
<EMI ID = 33.1>
hemi-hydrates, mono-hydrates, sesqui-hydrates or poly-hydrates thereof. The salts of the final substances can, in a manner known per se, be converted into the free bases. From the latter, it is possible, by reaction with organic acids
or inorganic salts suitable for the formation of therapeutically usable salts, obtaining salts. As
acids of this type, for example: halogenated hydraoids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitrogen acid, perchloric acid; of
aliphatic carboxylic or sulfonic acids, <EMI ID = 34.1>
sulfanilic; methionine, tryptophan, lysine or arginine.
The salts of the new compounds can also be used to purify the bases obtained, while the bases are converted into salts, the latter are separated and the bases are again set free from the salts.
The N-oxides of the final products can be
<EMI ID = 35.1>
for example by causing an N-oxidation agent to act on the new ethers which are in solution, especially in an inert liquid. As N-oxidation agents, one can for example indicate hydrogen peroxide, ozone, persulfuric acid or especially organic peracids.
<EMI ID = 36.1>
used as solvents or as diluents for the oxidation are, for example, halogenated lower alkanes
<EMI ID = 37.1> will advantageously avoid both any excess of the oxidizing agent and high temperature, to prevent changes of another kind due to the oxidation.
The N-oxides obtained, or their salts, can be reduced, for example by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst containing a metal of the eighth group of the periodic system, such as Raney nickel, platinum oxide or palladium black, or with nascent hydrogen as it is formed when a heavy metal such as iron, zinc or tin is made to act, for example, on acids such as acetic acid, for example example.
The invention also relates to the variants
of the process in which one starts from a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases still missing from said process or stops the latter at any one of
its stages, or in which the starting substances are formed under the reaction conditions,
<EMI ID = 38.1>
1.60-carboxylics and their N-oxides which are used as starting substances are partly known. They can be obtained for example by alcoholizing the <EMI ID = 39.1>
160-carboxylics or their N-oxides. Alooolysis is mainly carried out by treatment with alcohol, by
<EMI ID = 40.1>
basic catalyst causing alcoholysis, especially with an alkali metal alcoholate such as sodium alcoholate or potassium alcoholate of the alcohol used itself, for example in an inert solvent, or where appropriate in the alcohol used as a solvent. The reaction can be carried out at low temperature, at normal temperature or at elevated temperature.
The indicated 16,18-lactones can for example be prepared by hydrolyzing with acid
<EMI ID = 41.1>
160-carboxylic acid with an aqueous solution of formic acid or acetic acid to obtain the 16,18-
<EMI ID = 42.1>
The other starting substances are known or can be prepared according to known methods
<EMI ID = 43.1>
be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations containing them or their salts, in admixture with a pharmaceutical carrier material, organic or inorganic, solid or liquid, suitable for enteral or parenteral application. For the formation of this support material, substances which do not react with the new compounds, such as for example water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, are envisaged.
magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gums, propylene glycol, t
polyalkylene glycols, petroleum jelly, cholesterin or other known excipients. Pharmaceutical preparations,
<EMI ID = 44.1>
tablets, dragees, capsules, or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emul -
<EMI ID = 45.1>
contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, solubilizers, or salts used to vary the osmotic pressure, or buffers. They may also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained according to the usual methods.
The amount of the support material may
vary within wide limits and depends essentially on the nature of the mode of administration.
New compounds can also be
used in veterinary medicine, for example in one of the forms which have been indicated above, or in the form of foodstuffs or adjuvants to animal feed. In this case, for example cutting and diluting agents or foods which are customary are used.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
<EMI ID = 46.1>
at room temperature and away from moisture. The reaction mixture is then freed from pyridine by repeated evaporation in vacuo with
<EMI ID = 47.1>
semi-normal sodium hydroxide solution and then
<EMI ID = 48.1>
normal, each extract obtained with acetic acid being
<EMI ID = 49.1>
each time of ethylene chloride. The organic phases are then combined, neutralized with a solution of sodium carbonate and washed with water. After drying with sodium sulfate, evaporated to dryness in vacuo. We
<EMI ID = 50.1>
holds pseudo-reerpine melting at 252-254 [deg.]. This compound is identical to the genuine pseudo-reserpine.
The methyl pseudo-reserpate that is used
<EMI ID = 51.1>
In a balloon with a capacity of three liters,
<EMI ID = 52.1>
48% hydrobromic acid and heat for 4 hours
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1> under vacuum and repeat this operation as many times as necessary (twice) for the hydrobromic acid to be removed, then dry completely overnight in a high vacuum. The residue is dissolved in 3 liters of methanol in total, filtered through earth.
<EMI ID = 56.1>
4 flasks) with 3 liters of a normal ethereal solution of diazomethane which is added slowly, then left to stand for 24 hours. When all the diazomethane has been consumed, the ether is evaporated off under reduced pressure and again added each time three more liters of the ethereal solution of diazomethane. When the latter
is consumed, the ether is evaporated first, then filtered
<EMI ID = 57.1>
potassium, then dissolved by stirring and heating in a stream of nitrogen. We still do
<EMI ID = 58.1>
then cool overnight, causing it to crystallize a lot of potassium carbonate. The solution is filtered off and the crystal cake is then washed with methanol. While cooling
<EMI ID = 59.1>
concentrated aqueous hydrochloric acid solution and finally with a dilute methanolic acid solution
<EMI ID = 60.1>
dryness. The crystalline cake is also transformed into potassium chloride by adding hydrochloric acid. This potassium chloride is boiled at
twice with methanol, until it does not
<EMI ID = 61.1>
carboxylic. The evaporation residue is boiled again with methanol, then added to the
all the same volume of pyridine, allow to cool and filter. The filtrate is evaporated in vacuo to dryness and obtained from the residue, by digestion with methanol, the sparingly soluble hydrochloride of
<EMI ID = 62.1>
the residue for 5 minutes with 120 car of ice-cold bino.rmal acetic acid, whereby the lactone goes into solution and the dicyclohexylurea remains in crystalline form. It is separated by spinning and then extracted two more times in the same way with each time
<EMI ID = 63.1>
filtration residue with binormal acetic acid and finally with water. The other extracts obtained with acetic acid from urea are negative in the Major test. The constantly cooled acetic solutions are combined with ice. In
<EMI ID = 64.1>
Approximately 5 fatty impurities are precipitated first. The sticky fat on the walls is then separated by decantation and a concentrated solution of ammonia is added to the solution, cooling well, until the pH has a value of 8 to 9 (which
<EMI ID = 65.1>
yellow flakes which are separated by spinning after a
<EMI ID = 66.1>
again dissolves the fat mentioned above in binormal acetic acid and obtains, by the same selective precipitation, the 16,18-lactone which is still contained therein. Lactone precipitates can be purified by acetone digestion. By dissolving in pyridine, evaporation of the solvent under
empty and taken up in hot acetone of the amorphous or partially crystallized product, it is possible to purify
<EMI ID = 67.1> <EMI ID = 68.1>
pyridine). The hydrochloride melts at 278-281 * on decomposition.
While stirring, dissolve at temperature
<EMI ID = 69.1>
sodium methoxide, then let stand overnight. The pH of the solution is then brought to 7 by adding
<EMI ID = 70.1>
normal hydrochloric acid and then evaporated to dryness under vacuum. The residue is distributed between chloroform
and an approximately decinormal solution of sodium hydroxide, cooling in ice, washes the phase
<EMI ID = 71.1>
EXAMPLE 2
<EMI ID = 72.1>
a deep vacuum. While cooling in an ice bath, a solution of 590 mg of
<EMI ID = 73.1>
anhydrous pyridine, then let stand for 48 hours at room temperature, protected from light and moisture. The reaction mixture is then freed from pyridine by repeated evaporation in vacuo (temperature.
<EMI ID = 74.1>
with an ice-cold semi-normal solution of sodium hydroxide. The volume of the sodium hydroxide solution should be measured in such a way that the aqueous phase finally has a pH value of approximately 9 (approximately
<EMI ID = 75.1>
frozen. The aqueous phases (fraction of detergents and washing water) are successively extracted with two
<EMI ID = 76.1>
Finally, the chloroform phases are combined, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated.
dry under vacuum, which results in a brown resin. The latter can be purified in a simple way by dissolving it in a mixture consisting of 9 parts by volume of benzene and of one part by volume of chloroform, then filtering through a column of
60 g of neutral aluminum oxide (activity II -III). If elution is continued with the same mixture then a small amount of a colorless oil results.
<EMI ID = 77.1>
2 parts of benzene, respectively 2 to 8 parts of chloroform), eluates are then obtained which, after removal of the solvent, crystallize spontaneously by addition of ethanol. The substance is identical to authentic pseudo-reserpine with respect to its infra-red spectrum, ultra-violet spectrum, and nuclear resonance spectrum.
EXAMPLE 3
<EMI ID = 78.1>
high vacuum) of methyl pseudo-reserpate. A solution of 1.20 g of chloride of <EMI ID = 79.1> is then added to the whole.
The light mixture at first slowly takes on a darker shade and the pseudo-reserpate hydrochloride
Methyl goes into solution over about an hour, with occasional shaking. We still leave
the mixture stood for 48 hours at room temperature, protected from light and moisture, and the pyridine was then removed by evaporating repeatedly in vacuo (bath temperature: 30-40 [deg. ]) with toluene. The residue is dissolved in 100 cm 3 of chloroform and extracted with an ice cold semi-normal solution
<EMI ID = 80.1>
Then washed with water as described in Example 2, then extracted with chloroform and the organic phases dried with anhydrous sodium sulfate after
have brought them together. 2.25 g of a resinous residue are obtained which, as described in Example 2, can be converted into the pure crystallization product by treatment with aluminum oxide. We use this
effect a column of 200 g of adsorbent. From the eluate
<EMI ID = 81.1>
desired substance, mixture which is subjected again to the same purification process. Eluates enriched in chlo-
<EMI ID = 82.1>
and crystallizes in colorless needles containing half a mole of water of crystallization. This ester has a potential
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
stand for 24 hours at room temperature, protected from light and moisture, then add
<EMI ID = 85.1>
let sit for another 24 hours. We then treat as accrited in Example 2 and we obtain
<EMI ID = 86.1>
This residue is purified by tracing filtration of neutral aluminum oxide (90 g of aluminum oxide of activity II-III). The eluate obtained with a mixture of benzene and. of chloroform (9: 1) provides an oil. If one then elutes with chloroform, 0.6 g of a residue is obtained which, in ethanol, gives 0.37 g of a crude crystallization product which, in turn, being recrystallized again. in ethanol and treated with charcoal,
<EMI ID = 87.1>
The infrared spectrum (in methylene chloride)
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
Stir occasionally causing the mixture, initially clear, to slowly darken and the methyl pseudo-reserpate hydrochloride to dissolve over about an hour. The mixture is then allowed to stand for another 48 hours at room temperature, protected from light and moisture, and then the pyridine is removed by repeated evaporation.
<EMI ID = 90.1>
extracted with ice-cold decinormal solution of hydroxide
<EMI ID = 91.1>
with water as described in Example 2, then extracted with chloroform and dried the organic phases with anhydrous sodium sulfate after having combined them. A resinous residue is obtained which can be converted into the pure crystallization product as described in Example 2 by treatment with aluminum oxide. A column of 280 g of adsorbent is used for this purpose. From the eluate obtained with a mixture of benzene and chloroform (9 µl) and from the first fraction of the following eluate obtained with a mixture
(8: 2), the result is a mixture which is half & about half of the substance sought. We submit
again this substance to the same purification process.
<EMI ID = 92.1>
(second fraction) to 2 parts and chloroform 2 to 8 particles7 lead to the pure crystalline substance.
<EMI ID = 93.1>
Methyl reserpate has a melting point of 168
<EMI ID = 94.1>
The infrared spectrum (in methylene chloride)
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>