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19-nor-stéro'tdea et procédé pour les préparer.
La présente invention est relative à un procède
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particulier de préparation de 4 416¯ et do ltï0?'¯¯oxc- 19-cor-sfcérolde-diènes en partant de A ' -3-oxo-l-' hydroxy-s t éroïdes ./>' Les''duits obtenus suivant ce procédé consti- tuent des composés hautement actifs du point de vue pharma- cologique ou des produits intermédiaires pour la prépara- tion de tels composés.
C'est air-si, par exemple, que les
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6-déhydro-dérivés de la 19-nor-te 3feoot6rone et de la 19-nor- proccutàrone, et leurs produits rte substitution, pr-tentent
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un effet androgéne'-anabolique et gcatagène, Dans bien des cas, des représentants de la* série de 1 leandrootane présentent également un effet geatagdne $10,00 ainsi, par exemple, que la Crd63rdro-1 .-6tt7.-1-nor.-tsatoatâ. rone, notamment nous la forme de ses esters, présent un fort effet contagène (et. le brevet américain .g?4.,17Q déposé le 25 Imrs 1957 )# Les Q,"6-3r',:
oxQ- 17a -b,!drax-laor-prbgaadinea ab leurs estera sont des prcg6etatif8 bien actifs par voie pérorais* I. a lieu de cit(.r pae4&oulièrement le 'nouveau A**-5 2(Hûioxo- 1?0 -acdtorlg-noc-préQaadias et les 4-jChloro- et les 6-ctloxa-d8rivéa correspondants qui, lors d'une adnicietra- tien pur vole perorale, possèdent une fpjçto action progois- tative exempte d'efiete secondaires.
C'est nioai que, lorsqu'il est administré par voie orale, le A*'6-17*<- aa8tox; -19-nar-,24-prbgnad;, est dix fois plue actif que 1t6lhistérone, Leu ,A-0)..p-Qioxo-lrsr-prd-
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gaadi&ueo et leurs produits de substitution tels que, par exemple, le ,'"6-3,20. d.oxo-1Qd -aaétoar-?-por,.
pr6gra4cti$pe, possèdent également un effet progestatif, tandis que les d,7f,5,1 .,f,i,ordroat diènes exercent un effet anabclique et androgène et égale- ment un effet progestatif dans le cas des dérivée poimé- dant un croupe alocyle en position 17' Les A4|6-5-cxo-l9-nor-atôroïdos préparés
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conformément au procédé sont également d'importants pro-
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duite intermédiaires pour la synthèse des A '<-3"oxo-'19-'nor-'
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stéroïdes saturés en position 6 et hautement actifs du point* de vue biologique, notamment de ceux do la sorte de
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I*uncrootano et du préauane.
C'est ainsi, que ta 1-nor- testostérone et son esters en tant qu' a.n:1boliq .:.as et la I9-.nor¯17o< -môthyl- ou -ôthyl-) -vinyX* ou -étUinyl- teatoetérone, de même que la 19-.nor-PrQCI)stârollEl en tant que gestagènesi possèdent une importance thérapeutique
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particulière.
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Le nouveau prooéd concinte à oxyder des 4,6- 3-oxo-19-bydroxy-at6rolle-diônes en et;ùrolde-19-olques, à <M6carboxyler ces derniers par chauffage et à 1somériaer "'une manière connue en soi les û10't6 ?oxo-19¯nor- 8térotdo-1ènes éventuellement o.rs5e en 14'6..-.axow3, bor-etérolde-diènese puis, si on le désire;, à baioaôner les t'-3oxa-19-nor-.tradoc obtenus, tandia qu'il se forme leo4.-halagna-dbriv6s correspondants, ou à les oxy- der avec un peracide pour obtenir les A 4'.3-oxo...l<)-nor- 6t7'-oxydo-stôroXdes correspondante à scinder ces derniers en les 67'*halogènhydrt.Kes avec un hydracide haioc6nô, à traiter lesdites 6,-htzlontci,riurs par un agent de cul- fonylation, puin à traiter le 6¯halogéûo-7-8Ulfonyloxy- dompoo6 formé par un a,,-ent basique.
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Comme agents d'oxydation pour la préparation de±,
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stT'oIde-19<-oïques, on se swt notamment de composta du chromo hexavalent, comme l'oxyde der c oce(11T j, qui sont utilisés dans un solvant organique inerte vis-à-vio de l'agent d'oxydation, par exemple dans de l'jacôtono, et
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avantageusement en présence d'acides forte poarae l'acide sulfurique, L'oxydation du 19-hydrcoW-compoo,'é en 7.9--oiquc peut aussi être effectuée en plusieurs; stades. C'est ainsi
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que l'oxydation avec de l'oxyde de chrome-(11)# dans de la pyridiao comme solvant fournit les nouveaux jâ4 P6. d3oto.-strode.dianes.
Ces derniera cent, par exemple dans de l'acétone, oxydés également en les t8téro*Ede-l9- olçues avec un mélange d'oxyde de chrome-(VI) et d'acide sulfurique.
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La dêcarboxylation deB A** -3-oxo-Btôroïde¯dièns 19-oïques a lieu par chauffage, le cas échéant dans un solvant acide, basique ou neutre. Comme solvants pour la
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décarboxylation dans des conditions acides, conviennent det solvants polaires inertes vis-à-vis des acides, par exem- pel des alcools, notaient des alcools aliphatiques infé- rieurs comme l'alcool méthylique, l'alcool éthylique$ l'alcool n-propylique, l'alcool n-butylique ou l'alcool
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n-cim7liqune de préférence des alcools tertiaires coene l'alcool butylique tertiaire ou l*alcool acétique toztiairc Comme acides, on utilise par exemple des acides minéraux
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comme les h3!ttr.aices halogènes,
l'acide sulfuriquc ou leacide peroblorique, ou des acides organiques tels que l'acide formique ou l'acide p-toluène--3ulfonique. Pour la dlaarbaxylot3.an, il est particulièrement approprié de chauffer brièvement les substances de départ dans des acides carboxyliques aliphatiques intérieurs, par exemple dans de l'acide formique de l'acide acétique, de lucide propio-
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nique, de l'acide n3thoyacdique, de l'acide cblomoô- tique, etc., auquel cas des groupes facilement hydrolysa- bles qui sont éventuellement présente, tels que par exemple
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des groupoa acyloxy, ne sont pas attaquée, La ceission de lfacide carbonique a lieu en général à température élevée,
par exemple entre 50 et 100 C. de préférence au point
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d'cbu.3.3t3.ox du eoivant correspondent. Dans Ica conditions acides indiquées, on obtient comme produits directement les '-.3-oxo-19nor-stôrolde-dièaeg. pour la décarboxylation en milieu basique, conviennent notamment des bases organiques tertiaires
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telles que, par exemple, la pyridine, la collidine, des dialcoylaailinos comme la dinéthylanilioe, pur exemple, etc... La température du procédé ce situe, de préfère ne , entre 50 et100 C.
,
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La décarboxylation peut ausei être effectuée! sans addition d'acides ou de bases en chauffant les sub- stances de départ, éventuellement dans un solvant neutre
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convenable, Corne tels) on utilise @ des hydrocarbures
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aliphatiques, a11oycI1ques, araliphatiques et aromatiques tele quel, par exemple, l'beptane, l'octane, le dim3thyl cyc lohE"X8.. e, la. décaline, le :!!Y1ène, le curraéno, le p-cymêne et: en particulier le toluène.
La réaction conforme au pro- céda ptut oc-pendant également être effectue dans d'autres solvants par exemple dans des éthers à pointd'ébullition élevé, par exemple dans le dioxanne, dans des éthere méthy- liques de l'éthylène-glycol ou du polyéthylène-glycol, dans des benzènes substituée comme le chlorobonzène, le
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nitrobenzène, i'anisole, dans des dialcoylamides comme le dim6thy1foiumide ou le dimétbylaâtam1de. L'élimination de l'acide carbonique a Itou la plupart du temps à des tem- pérateres oomprises entre 90 et 1500.
Lors de la décarboxylation dans des conditions
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neutres et faiblement basiques, on obtient les A ;(lO).6.,- ojco-l-nor-etôrolde-diènes qui peuvent, dfune manière connut en soit être 1somr18és en les h * -3-o3K> 19 nor-stôroïdô diènes. Sont particulièrement appropriés pour l'isonôriaa- tion tes aginte acides indiqués ci-dessum, ou également des bases inorganiques, par exemple des acylates de métaux alca- lins comme l'acétate do sodium et 1"'aaAtate de potaestiums des carbonates et des bicarbonatée de métaux alcaline, par exemple le carbonate de lithium, de sodium et de potassium, le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium,
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tinsi que l'oxyde d'aluminiuL%.
Lee A * '*3*'oxo'"19"nor-*steroÏde8 obtenue suivant; ' fi le procédé décrit ci-dousus peuvent, si on le désire tti-o
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halogènes. A cet effet, on les traite directement par un
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Miocène, par exemple par du brome ou du chlore, dans un solvant approprié tel que, par exemple, un aciee aliphatiquc inférieur, à basse température, puis ôlirino donc les pro- duits dihal,-g6née éventuellement formes, à l'aide d'une baut tertiaire coone la pyridine ou la collt(IJaet ou 0 Gaiement par simple chauffage, l'hhydracide bulobn6r ce qui fait qu'on obtient les -haloéno..ôriv6a, par sxemp3.Q les 4-ohloro-. ou .-bro:a. -.3¯Qxo..-cxor--etérosdca da la ee" tie du pr6gnane ou de l'androetaae.
Los A * ¯5-oxo-l9-uor' obtenus confor- . ta6mont au'procédé peuvent cependant aussi être tramformée en 6-ohloro-dérivés. Pour la préparation de ces eonposba, fcn transforme les ià4e6-3-oxo-19-nor-stéxoldes en les &#( 7 -ôpoxydea correspondants, puis ensuite en 687-halo- gènhydrinest traite dans ces dernières le groupe hydroxyle An position 7 par un agent de oulfonylation et élimine, Amans les obtenus, le !eete eulfonyloxy à l'aide d'un arcnt basique. Les 6 j,'] - èposydes des A ' -3'-oxo-n-nor-et6roldcs sont préparés à;une nanlùre usuelle par traitement avec un peracide orga'- àique comme l'acide perphtalique ou l'acide perbcnzoique.
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Le traitement avec un hydracide ha3.og3n, o'')st'-a-dire a,c de l'acide fluorhydrique, chlorhydrique ou brocah,ydrique, est effectué dans des conditions douces, avantageusement
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à de "basses températures, par exemple à des tempôraturea j i coupriseo entre -20 C et ;:0"0, et dans des solvants faible-. ment basiques, notamment dans des 6rher comme 3,' dtber diétljylique, diisopropyliqllt)t 7. f Lthcx 6thya..dutyli',- que, le tétrahydrobranne, le dioxaime, l*6tlaer diaéthyliqu du glycol, des étheça dioôthyliquee de polyslycolo et dans des t'olvasts o-nalQEueiBt Ceux-ci peuvent, le cas échéant,' être <?ilu6o avec d'autres solvants tels que des hydrocar- bure: ou dos hydrocarbures halogônos.
Le traitement par l'hydracide halogène peut avoir lieu en milieu anhydre ou en milieu aqueux, mais il est souvent préférable d'exclure l'eau aussi largement que possible.
Pour transformer suivant le procédé un groupe
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hydroxy en position 7 en un groupe sulfonyloxy, on utilise des dérivés réactifs d'acides eulfoniquas aliphatiques ou aronatiques, on particulier leurs halog6nurss, par exemple le chlorure de l'acide méthano-sulfonique, le chlorure de l'acide éthane-sulfonique, le chlorure de l'acide p-toluône- aulfoniquoo lt) bromure de l'acide p-bromobonzèno-sulfonique etc... on effectue l'eatérificatioc en présence d'une base tertiaire, par exemple on présence de pyridine, le cas échéant en ajoutant un solvant inerte comme le benzène, le
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chlorure de méthylène, li3 dioxanne et, unaloL;uoi3,, L''61inination du groupe uuli.onlory en position 7 :
avec fornation d'une double liaison en 6,7 a lieu ça far- eant agir des agents basiques, par exemple des bases ter- blaires comme le. pyridine, la. collidine, la ditaGthylanil.re ie cas échéant en ajoutant un diluant inerte, Il est parti
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bizlièremont avantageux d'utiliser le d6Ghyï'orcuod e, la ' Ciéthylforaamida, le dimêthy-lac6tamîde, seuls ou 6calement avec addition d'halogônurea de lithium cornac le chlorure de 1'b3u, le bromure de lithium, ou en particulier avec Addition de carbonates de métaux alcaline ou alcalino- terreux. comme 1a carbonate de lith-1-tm, le carbonate de calcium, le carbonate de strontium, ou d'aaylatoa de métaux
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alcalins comme l'acétate de sodium$ l'acétate do potassium, '
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êto...
L'olinination est effectuée à tcmpôrature élevée, de préférence entre 50 à 15000.
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Comme substances de dôpart pour le présent procédé .
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ooaviconent les A ' *-3'-oxo-'19*-hydroxy-stéroHee qui appar tiennent par exemple à la série de l'androstane, du progoan ; ducholane, du cholestane, du epirontane et du cardanolide
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et qui peuvent dans le système cyclique, en particulier
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dans l'une ou plusieurs des pociticro 1, Zp 4, 60 ?, 13, 9e 11, 12, 14, 15, 16, 17j 20 et 21,présenter d'autres eub- atltuants tels que des groupes oxo libres ou fonctionnelle- ,
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Boni modifiée, des groupes hydroxy est x3.C'!.
Gt ou ôthérifiéa
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des (groupes alcoyles, par exemple des groupée Ótbyle8. et/ou des atones d'halogène* Par 6rous axa fonotionnelle- ment modifias, on entend des groupes oxo cÓta1isÓs ou des Groupes, oxo transformas en dérivés 6nolitlues, par exemple en 6thera 6no1tquos ou en esters énoliquene En outre, les substances de départ peuvent prôsenter des doubles liaisons comp16t1cnta1ree, par exemple on position 16, 17 ou dans la
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chaîne latérale, ou également des groupes oxydo.
Des substances de départ particulièrement impor-
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tantes sont les 1.'''-3.oxo-l--h,ydroy-aoaposéa de la série de 11ndrostane et du prégnane, par exemple le A 4.6¯.1'i- dxoxo-..9-i,y'dra:ry-androa tadiéno , le 11 ''6-3-occr-.1. ,1.9- cubydroxy-androntadiène et ses 17-eaters, conne par exemple 1.'aoôtate, le pacapionate, le tritby1acôtate, lo phônyl- propionate, le d6canoate. le trifluoracôtato, etc..., les 4.6¯:;'OXO-17 ,19-d1hydro::y-l'ic( -alcoyl-, -1alodnrhr -2?d -alc1nyl-o.nt'roeto.diànes, notanment les 17<P( -métnyl-, I'j-8Ghy1, 170 -isobutyl-, 1 -butyl-, 7la' ,"'all.yir 17o(-vtnyl-, 170< -éthinyl-, 1.9l -?-ratll-âtliinyh.-oompasée et leurs esters.
De mtmoi le ,1'.-3,20-d.oxo.-lg-h3rdroxy . prôgnadièno, le ,4'''-. dioxo-.6-ahloaco-1-bgàroxr- présnadièno, le I1''..3,2Cfdioco-1. ,1.9-dihydoy-pacda:- diène ont ses 17 -esters coune l'acétates le p;op1oDete,
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le butyrate, le caproate, le déuataoate, etc ... et les éthers alcayüdues comme par exemple l'other 1 ...mÓtqlique
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l'éther 17-ôthyUque et l'éther 17-benzyllque, le A4 6- . '
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3,20-dioxo-...ch7,oxo- ou ch.ara-3,o1 ,19-dibyclro-:préGI1a.- , diène et ses l7<< "esters comme l'acétate, le propiou.te, le eaproata, etc..., les 1 t-,2Q-d.i.axo-1 ,l-diacy3.oy .
.-izyd u;.-p.x'rdianer3, les à 4,6¯;,20-dioxo-21-a.cy1oXJf- 19-byJ, r-o:"l-pré';l1a.diènee le li''''.-3,2-dioxn.-t,Yd.roxy-. , . prÓGIlatne, le 4 '' - >2t3-diaxo-1 C ,1 c -ax'dt, .1 bydroxy-préGD1J.d1 ne, le A''-3,20-aioxo-6-Bôth.yl-l7c<; ,19- dihydroxy-prégnadiène et ses esters, le Á 4,6¯3tW-diox"J- 05,oalr,..? ,19*'<'H.3x'Mîy-PTa.di&ae ob analo6\! es, Les composés utilisas comma substances de départ . cent avantageusement prér-ar6o oui vaut lea procèdes décrits dans le brevet belge NA 606.179 du 15 Janvier 1962 et dans 1 brevet belge N* 606.180 du 15 Janvier 1962 et dans la. deaande de brevet déposée en 1'aoce par la Deman:1 er&sse 1* Ces procédés consistent L traiter des 6 -'aydray-strod:
er oxygénés en position 3 et non-eubstituoD ON position 19 par va. composé renfermant un halogène positif monovalent d'un pèldo atomique sup6rieur à 19, ou par des acylatcc mtI1111- qgoo exerçant un effet oxydant, conne par exemple le ttrao6tatQ de plomb, à transformer les 6 p, l')-o:qdo-
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stbro'3ea obtenus, qui sont oxygénée en position 3. suivant des procédés connus, en les l w3-oxo-6 , 19-oxyde- etérordoo correspondants, puis à transformer ces derniers en à ' -3-oxo¯19¯hydroxy stôroIâea soit à l'aide d'agenta exerçant un effet d'acylation, soit à llaldâ'4ulaGente exea.7çt:
tnt un effet dtéth6rificacion, en présence de cataly-
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cours acides, le cas échéant par traitement subséquent avec des acides ou des bases.
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JI
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Un autre objet de la présente invention est la
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préparation de À4f6-J 19"$i o-s6ôffôïae âièaea du :Lta..... de 1 telt1aat;Mo et du prégnane, en particulier du 4496.
3 .? r .9=t.cxo=androatadi àne, du À 4''=3, .9--dioxo-1?j -- hydrosy-androstadiène et de ses cotera, des L496¯3 919¯ dioxo-l7B -hydroxy-l'7o( -alcoyl-, -17o( -alcényl-, -l7p( - alcinyl-androstadiènes tels que le t14''-3,1g--dioxo-1?3-. hydroxy-17-môtyl-, -17o(-éthyl-, -170( -ieobutyl-, -170(- butyl-. -17 p< -allyl-, -1?oÇ -éthinyl-p.nclrcatadièno et les 17-esters correspondants, du 4.6¯,,19.20-trioxo-prégna- diène, du 4''-,1R,20-trioxo--17o.-hydrocy-prénaalène, du '''-3,19r2a=trioxo-6-cblora- et ->6-jaôthyl-prégnadiènep du b'6 3,19,20-trioxo--2.-hydroxr-p.bCadïbne, du As 3,19,20-trioxo-17,21-dihydroxy-prttgnadiène, du 4''.,19,a trioxo-â-caiora=7.6 l-mbtbyl.-?,?e( -bydroxy-pré(5nadiène et
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de leurs cet 01*0.
L'invention concerne également la préparation de,
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de la série de l'androstane et du pr6pnane, par exemple du 4,f -r17-dinxo-o.ndl'oota- d1 ne-l9-otque. du A 4,6¯3"oXO-l?P -îiydrosy-androBdiène- 19-olquag du  4,6""3-oxo-l? [ -hydro:zy-l? 0( -f:l6thy1,,,androata- diène-19-oTque et de leurs esters, du il 4,6¯,; ,20-dioxo- préGXUdiène-19-o!qlJo, du A* "5,20-dioxo¯l7*?<-iiy"ico3cy- p1'(tgnal11 ne-19-0!que, du !J. 4,6¯3 ,20-dioxo-6-chloro-l? '('- bydroxy-prÓ3.d1ène-19-oIque et de leura Butera.
Un autre objet de lu présente invention est la préparation de A' '" -3-oxo-19-nor-8t6rolde-dièce9 de la série de l'androntane et du prôgnane, ainsi par exemple du A5(10)16 3-0xo-l? -hydro:xy-19-no:t'-ndroDtadièno. du Á5{lO),6¯3o 17 f-hYdrO-17o{-mÓth.Yl", -17 t;{-étihyl-, -17 -vinyl- et -17'" -6thiny1-l9-..1or-androstl.ldièno, 'aino! que du 5(10) ,6- 3,20-dio:<:o-l9-nor-préenadiône, du  5 (10) ,6-3 tO-c.1i oxo- 17(À-hydrcxy-19-nor-pzùgmdiène, du À 5(10) t -3.20-d1oxo- 6¯cfcloro-l9-nor¯pr6gnadiène du à5(1O) , 6¯, $ 2Q-di oxo-6- 'ohloro-16o< -méthyl-17 p( etc.** la présente invention concerne également lu, pré- :
paration de A4>6¯3,2Q-dioxo¯l9-nor¯stéroïde¯diônes non- babatituf3a en position 21 de la série du prébD3..'1e, qui pré- ' béaient également en position 170< un atome d'hydrogène ou ka groupe hydroxy ou un Groupe acyloxyt et qui peuvent éven tuellement dtre substituée en position 4 ou 6 par un atome d'halogène, notamment du A4'6-3*20¯dioxo-l9-nor-prégna-
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diène. du -3,20 dloxo-l'?<C-hydrox;r-l-ao3>'pr 6nadièaB et:
de ses esters, par exemple du l?c(-a<!étate< du 2-\ - , 2(3-i.oxo-nr-ahloro1? -h,Yx3'-l-noar prSadirne et de ne* esters, par exemple du 170(-acétate du 4lu -, 2G- dioxo-4.-ohlofia-1?ai-bYoY¯lnorpré aàiàxle et de *eu esters, par exemple du j.?<<-acétate, De,ne les estera Indiquée oi-ddesuoj les restes d'acide sont, notamment ceux d'acides c boxphiquea alipha tiquai,, cyolo-aliphatiquea, araliphatigiea, aromatiques et hôt6rooyoligiies comportant de un à 15 atomes de carbone, par exemple des foralatea, des aoétateat des i propionatea, ; des lïutyravefe, dea trimétbylacétatous dés oeaanthateat des
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oaproaites, des décanoatea, des oyolopentylpropionate.9 des valérianates, des benzoatea, des furoates, des hexabydro-s bonzoatent des ph6oylpropionateb, des trifluoraoetatea. des éthyl-carbonatea et des îaéthyl-carbonatea, etc...
' ha- transformation des -3-oxo-19-ucr- ; stérolde-diènea en les 3-oxo-..,-tor-atérordéa réussit suivant les procédés connus par hydrogénation partielle du systume diénonique à l'aide d'un catalyseur au palladium
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et au strontium dans une solution d'acétate d'éthyle.
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Les nouveaux composée peuvent 8tre utilises comme médicaments sous la 'formai de préparations phermaceu-
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tiques renfermant ces composés conjointement avec des ma-
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tières de support pharmaceutiques, organiques ou inorga-
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niques, solides ou liquides, qui sont appropriées pour une application enterai , par exemple orale, pour une utilisa- tion parentérale ou pour une utilisation topique. Pour la
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formation de ces matières de support, on c1",viúaGc des sub- stances ne réagissant pas sur les nouveaux conpooâs, comue par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le t31c,r.b huiles vâc6tales, des alcools benzyliques, des (50:::r.lCS, don poly::tlcoyl t1c-Clycols, la vaseline, la cholcatérine ou d'autres excipients connus.
Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par
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exemple, à l'état de comprimée, de dracrées:1 de capsulée, de crèmes, d'onguents, ou sous forme liquide à l'étal; de
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solutions, de suspensions ou d'0InuluioOA. Le eau échéant, elles sont stérilisées et/ou rçn1'erl:1CDt de,;) substances au- xiliaires telles que des agents de conservation, de stabi- lisation, des aGents mouillants ou émulsif-.Lant;ssdas sels. servant à faire varier la pression osmctiquc, ou des tan- pons. Elles peuvent aussi renfermai* encore d'autres sub-
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stance±.: tb6rapeutiqucoent précieuses.
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L'invention concerne ;xlcrcnl, à tlrc do pro- duits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus .
L'invention est décrite plus en détail dans les
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oatemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les tera- pératrues sont indiquons en décrus centigrades.
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EXEMPLE 1 Dans 50 cm3 de pyridine, on dissout 2,0 g de
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,d''6w3,t?-d:taxo.-.g.hydraxy--cdroatadibns, refroidit à 00 et, tout en agitant, ajoute une solution de 4,8 g d'oxyde de cttrone-(VC) dans 46 or? dt,6àu et 90 car de pyridine. On agite ensuite le mélange réactionnel à 60 pendant 30 mi- nutcc, refroidit ensuite, verso dans de l'eau glacée et ex- trait à l'6ther. On lave la couche organique successive- cent; avec de l'eau, avec de l'acide sulfurique binormal. avec du bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, la sèche avec du sulfate de sodium et 1 'évapore sous vide.
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On obtient 1,55 g de L14'--,.?,19-tr.nxouacona,d,èas de teinte Jaunâtre qui, après avoir été recristallisû à une re- prise dune du benzène, fond à 150-152 et présente un pou- voir rotatoire spécifique z-c47D - + 143,1e (0 = 0,8 dans le chloroforme). \ JII8.X . 283 mil 24é;OO) 1 dana le spectre infra-rouge du compose, on observe entre autres des bandes à 5,74 jn, 's8d p# 6,00 }1, 6,16 )1, 6j28 1 7,25 ft 8#16 Po 8,27 fit 9,51 pi 9,87 f et 11,36 r. v ;
1 Tout en agitant, on BOUl1fti pendant bzz minutes à ()ou à l'action de 5 #' d'une Bol utlon d'oxyde de chrome- (VI) dans l'acide sulfurique (1,26 g d#Q 1 de lue chrome-(VI) dans 20 ont d'eau et 11,5 car d'acide euIuriq 1 e concentré complûtes avel) de l'eau jusqu'à 50 0%3), 0 m de
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a4'f 3IlrJ¯tx'.oxoandroala.diène en solution dans 50 çm3 d'acétone, ajoute 50 g d'acétate de ecdium dans 80 cia3 d'eau, extrait au benzène et lave l'acide forcé aveci une solution saturée de bicarbonate de sodiun. Par acidific&- tien des eaux de lavage basiques, oxtraccion subséquente avec un aïolanse d'6toher et de chlorure de méthylène, se- chas et évaporation, on obtient 895 ms du dftf-3,1- aoxo¯androstadène-19-o±<iue .
Le conposé présente entre autres, dans le spectre d'absorption inf-rouGC, des bari- des à 2t85 el 5,76 pi 5.S6 , 5.93 6102 pi 6,20 9 6132 u, ?, 30 ei 7,40 pl $,7;.fus H, 9 8tie 9117 p 9,60 el 9188 et 11,32 u. \ Max 284 mu 1'¯'r ??5(3%j.
A une solution de 2,5 g de ''-3,l7-dioxo"l9-' , hydroxy-andostadiène dans 125 om"1 d'acétone, colution qui est refroidie à 0 , on ajoute routt;e-à-goutte 12,5 =3 de la solution d'oxyde de eiaroce--iY1 ) et d'acide sulfurique
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qui ±;;et décrite dans l'exemple 2 et agite l'agent d'oxyda.
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tison pendant 40 minutes à une température de zéro à 5"* Après addition d'une solution de 125 G d'ac6tate de sodium
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cristallisé dans 200 car d'eau, on extrait avec du benzène, ;
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lave avec une solution oeoi-eaturôe de chlorure de codiua
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et ensuite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les extraits basiques sont acidifiés avec de l'acide sulfurique dilué, puis extraits avec un mélange
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d'éther et de chlorure de méthylène.
Après avoir séché la solution éthéréc et l'avoir évaporée, on obtient 1,45 g du
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,, ' 5-.x, .Q-di.Oxo-androatadi,bne-3.9-oxqxe décrit dans 1,' ezel- ple 2.
EXEMPLE 4
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A une solution de 1,45 g de ,É'w -3,,j.-d3,oxo- androstadlàne-l9-otque brut dans 20 C1/J.3 de méthanol* on ajoute 1,4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et fait bouillit, à reflux pendant 30 minutes. Après avoir refroidi
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le nélaage r60.ctionnel, on le dilue avec 60 oar d'eau, éli- mine l'alcool méthylique par évaporation sous vide et ex- trait à l'éther. Après avoir évapora la aolution pruala-
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blooent lavée a l'eau et avec une solution oaturôo do bi- carbonate de sodium, pu1± séchée avec du sulfate de sodium, on obtient 1,02 g de 1'3,1?.dioxo-19 uorundrnatad.ène.
Après rcr1stall1eat1on dans un mélange de chlorure de méthylène 9 d 1 éther- et de éther de pétrole, le composé fond à 181-182* et présente un pouvoir rotatoire spécifique ±K7d .... 58'3" (o m 0,76, dans le chloroforme) 3 max.
282 m ( = 26600). Dans le spectre infra-rouge, on ob-
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serve outre autres des bandes à 5,76 f' 6to3 p, 6,20 à 6,35 . 6,92 ps 7130 Po 7038 et 7o55 Pl 8 , 8,95 0 9155 1 9992 et 10,26 r, 10,80 p et 11,27 u.
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EXEMPLE .5
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Dans 25 cor de pyridine, on dissout 1,2 g de d''-,24-âioco-1.9p-hydroy-prbGnaàirxe et acite pendant 4 heures à 25 après avoir aout6' 2,4 S d'oxyde de ahroze-(9'Ii dans 10 on' 5 d'eau et po 1 am3 de pyridine. On ajoute de l'eau au mélange et extrait à l'éther, La cocu- che éthôr6o lavée à l'eau et avec une solution de bicar-
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bonate de sodium fournit, après évaporation du solvant,
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970 m5 de 4' '3,19.20-trioxo.prdacïl.b e brub qui est purifié par filtration à travera une guaat.t3 pcntadôouple d'oxyde d'aluminium (activité II).
J:JtlX 1:1 28$ ou , ( f,. 24200).
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EXEMPLE 6
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Dans 45 ce3 d'acétone, on dianout 800 CG de ,,'3,20dioxo-lg--hür<<sy.p,rdna;diLne et ajoute, à 0 5 am3 de la solution d'oxyde de cbrome-(Vï) daNa l'acide
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sulfurique qui cet décrite dans l'exemple 2. Au bout de 30 minutes à la même température, on dilue la solution
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i-6actionnelle avec 50 g d'aoétate de sodium dans 80 ci ifl'eau, puis traite ensuite comme indiqué dans les exemples k et 3.
Le Qt''-3,2C-dioxo.-prvnali8ne-19-oXque ainsi obtenu (615 mg) est, en vue do la décarboxylatinn, dissous bans 10 cor d'alcool Môtbylique, additionné de 300 mg b'ao1de p-toluène-u.lfonique, puis mis à bouillir à reflux fondant 30 minutes. :3n diluant le mélange réactionnel
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refroidi, eu extrayant ensuite avec de l'éther. en lavant jusqu'à neutralité, en séchant et en évaporant la colution
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6th6r6e, on obtient 495 mis de &4*6-3,20-dioa:o-l9¯nor¯ pr6enadiône.
BOMBEE, 7 A une suspension fraîchement préparée d'un com-
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plexe do pyriaire et d'oxyde de ohrocic-(Tl) obtenu à partir de 2>Q ne d'uxyJe de obrone-(VI) et de 5 em3 de pyridine, on ajoute une solution de 50 os de A 4,6¯.20-dioxo-17ca( - uobtoxy-39--h,ydroy-gréadidns dans 5 em3 de pyridine.
Au bout de 12 heures à la température ambiante, on élimine le solvant par évaporation sous un vide poussé et obtient
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le cdu1t rÓctionnel en extrayant le r6cidu avec du ben- zène et en filtrant ensuite à travers de l'oxyde d'aluni- niuri (activité 11). On obtient 35 mg de A,''6-fl9,zp triMO-l7c( -acttcxy-prhgraad3ns.
EXut3PT 8 A une solution de 470 mg de A' "30-dioxo- l7o< -aoôtoxy-19-hydroxy-prôgnadiène dans 28 car d'aabtone, on ajoute, à 0 , 2.8 cm3 Ide la solution c1to::J'de de chr,ome-(Vl.l dans l'acide Dultu.r1Quo qui est dôcrite dana l'exemple 2. Au bout d'une heure à la même température, on ajoute 28 g d'acétate de sodium dans 45 car d'eau et
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extrait la solution r6aotionnelle avec du benzène.
La né. paration subséquente en fractions neutres et en fraction.
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acides par oooouage avec une solution de bicarbonate de sodium, tout en refroidissant à la Glace, l'acidifioacion
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des extraits basiques avec do l'acide sulfurique et: leur
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extraction avec un m4-lange d'ethor et de chlorure de m6thy- lôno fournissent, après lao séchage et l'évaporation des solutions correspondantes à côté de 127 ma do la matière de départ, 280 mg de ,''-,20dioxo 1?r -aaéto:ry-préaa diène-19-'oïque. Dano le spectre infra-rouge, on observe entre autres des bandes d'absorption à 2,G6 et 5177 ils 6#03 Po 6,19. 6#30 Pt ?e3O Pi :44 1 8,14 Pt a, 95 Po 9,20 u, 9,54 pu 10,26 u et ll,i>0 u.
Lorsqu'on chauffe lentement, le composé se transforme sans fondre, par 61i- oinntlon de l'acide carbonique, en le 1.10,6-,2a-.dioxo- 17o( -aoôtoxy<-prôcnadiène dôcrit dans l'exemple 15. Dans un bain préchauffa à 140'p le produit fond en re duo o..po-
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sant brutalenent,
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Dans 4 im3 d'alcool butylique tertiaire, on dis- août 230 Bg de .''.-,fl-dioca-.7c-aadox-pardnadièn- 1-.oique, ajoute oel5 em3 d'acide chlorhydrique concentré et fait bouillir pendant 20 minutes à reflux dans un bain préchauffé à 1100. On dilue le mélatice refroidi avec du
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benzène et le lave ensuite à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium.
La solution séchée fournit par
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ëvaporation 169 mg de -3,20-dioxo-l7o-acotor-l9-Bor-'
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prosnadione qui, après recrintallication dans un mùlange de ohlorurt. de t:16thl1ène et d'éther de pétrole, fond à
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227-229 . Dans lo spectre infra-rouge du composé, on ob-
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serve des bandes d'absorption à 5#76 Fi 5983 ps 6.01 p# fez0 u, 6,30 pe 7,50 jit 8*05 t $ruz r. 8,25 pi 8,90 pi 9,20 n, 9sl r 9,80 rt 10,28 jj et 11,25 eus EXEMPLE I L'oxydation de 1,00 e; de '6 3-ou-13 ..
(r ..phbzï-prop.anyloxya-1.-hydraxy-androatadi,ns dans 50 om3 ulac6tone avec 5 cm' d'une solution d'oxyde de ohrome-(VI) et d'acide sulfurique (voir exemple z , fournit après If traitcnent usuel, 860 De; de 1'-x-ax-.
3-phi:yl-.propiony3oxy)-androctadiàno-1,-o'icus On dis- court ce dernier dans 10 om d'alcool butylique ortiaire et fait bouillir pendant 15 minutes à reflux ap os avoir ajouté 0,5 on 3 d'acide chlornydrique concentrer Le trai- tement fournit 530 mg de 4'6-3-.oca-2? . iônyl- propiou,-loxy)-1.-nor-androstadine.
BXmPLË 11 Dans 400 om d'acétone, on 4ias ut ,8 g de À 4 8-3 +GO-d.oxo..( -oaproyloxy-i9-hydrox -préGDa.d1èno. ajoute, à 0% 40,0 em3 de la solution d'oxyde d ahrome..(Y dans l'acide sulfurique qui est décrite darte 1$DXOMPle 2j puis Q.61tc pendant 20 minutes à une température de zéro à 5 On verse le =51ange réactionnel dansa 1000 M3 d'eau, extrait
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au chloroforme, puis, après avoir réuni les extraits ahlo- rofomiquoe, on les lave à cinq reprises avec chaque ibis 100 ocr d'une solution sature de bicarbonate de eodiup,
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A partir de la solution basique aqueuoo, on précipite
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l*acide sous tourne cristalline à l'aide décide Bulfuriqtie binoroal, sépare par filtration, lave à l'eau Jusqu'à neu- tralité, puis sèche.
Es recristallisant il une reprit;o dans un me3lanae de chlorure de méthylène et d'êthor, on obtient à l'état u 1012 e du i,d3oxo.' aaproyloxy-prbaad.bne-.g-uqze cu3. fond -1 156-157" en ae décomposant. Dans le spectre 3,xa-mutc3 du composé on observe entre autres des bandes d'absorption à 2,90 txf 5*76 Mi 5.8? p épau'ieuierit, 6,02 u, 6116 tif 612a , rp'3 8,15 Il 8,60 119 8,96 Il$ 9.55 et 11135 Le D''..3,aC1 dioxo-17 -oaproyloxy-l9-T3ydroxy¯présnadiône utilivé comme dubstanoe de départ, qui fond à 148" et présente un pouvoir totatoire spôoiiique /o<7D 150 (o a 3,155), est obtenu en taisant rt'ta'1.r du '-3,0-âioxo-63 ,1-oxyda-.prbgndne àur de l'anhydride acétique et de l'acide p-toluène-oulfo-
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nique, puis en caponifiant ensuite partiellement le
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t9-ac6tato.
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TEMPLE 12 De la même manière que celle décrite ci-dessus,
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on obtient, à partir de 2,15 g de 's-,lt-dâaXO.-6w " Nfil chloro..17c( -acétO::'7-19-hydroxy-prÓgnad1àne\ 1,75 G dus A* 6.¯2,20-dloxo-6--chloro-l7c< .-a.aéGaxy-rudine.3g-ague, EXEMPLE 13 Dans 50 cm3 d'acide acétique glacial, on dissout ! 10,0 g do A*' -3,20-aioxo-17<-caproyloxy-présnadiène-l9- oïque et fait bouillir pendant 15 minutes à reflux dans un 'bain 3)t'otun\,tt6 . 14'. Aprèa avoir aouû6 100 OlaJ do bon- zène, on évapore le solvant; 00110 vide, reprend le résidu dans dp I. 6her, lave succesD1vcaent ! l'eau. avec une solu- tion do bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, sèche et évapora la solution sous vide.
II en résulte 9,25 e d'un produit brut cristallisa qui après voir été brièvenent filtré à travers de l'oxyde d'aluminium et avoir ensuit été cristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, fournit à l'état pur 8,15 g du 16¯},20- d1o:m-17o( -caproyloxy-19-nor-prégnadiéne fondait à 1240 et présentant un pouvoir rotatoire spéoif1qJe ±pèf # #* 71.7 (o * 1,042). Dans le spectre infra-rougé du composé, on observe entre autres des bandes à 5t7?/li 6,01 f' 6,17 Z, . 7.36 p, 8,26 , 8,55 1, 9t56 u, 0,'1 F et 11.31 F Dans le spectre ultra-violet, on observe ur Euxictuo d'ab- eorpt1on à 283 mr ( 6 a 27.600).
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EXEMPLE 14
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Comme indiqué dans l'e-seaple 13t on fait bouil- lir a rci1.wc 1952 g de A4>6-?,20-rlioxo-#-chloro-l';s< - ftOÔto3fy¯prégnadiène¯-19--oïqua avoo 10 osr d'acide acétique' glacial, puis traite le mélange réactionnel comme âécrifc dans ledit exemple. Après cbrocmbographie du produit brut sur de l'oxyde d'aluminium et après rooristallisation de la substance ôluée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther do pétrole, on obtient à l'état pur le ¯4,6-
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3,20-dioxo-6-ohloro-17 o{ '-aotoxy-19-<nor-prégna.diéne Dans le spectre infra-rouge, ce composô pt'6seot:e entre attrer des bandes à 5,?8 es 5,83 pt 6,03 }It 6,21 pt 6t3O Z1 8$08 lu et 11,28 eo Dans l t ul tra.-v1olet on observe un muxit1um d'absorption à 294 mu ( & = 24.100).
Le composé présente un point de fusion de 159-161 ,
EXEMPLE 15
Dans 10 car de pyridine, on dissout 1,50 g' de
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A 4.6¯, ,20-d1oxo-17.,{ -acÓto:xy...pré611adiène...l9-o!que brut et chauffe pendant 40 m1nut\,s à 75 . On élimine ensuite la. pyridlne par distillation soue un vide pousco, reprend le résidu dans de l'éther, lave la solution avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à neutra- lité, la sèche et l'évaporé sous vide. Le produit brut, neutre, que l'on obtient (1,05 g) ost dissous dans du ben-
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zène et obromatocraphié sur du gel de oilice.
Avec un
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mSlange de benzène et d'acétate d'éthyle (9:1). on obtient
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460 os du , '0 ) '-3 , 2a-d,oro-1? a( -ao étoxy-19-nor-.prb;a a- diène. Après cristallisation dars un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'éther de pbtroie, le composé fond à 163-165* et présente un pouvoir rotatoire spécifi-
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que "ot lfil,4 (3 a 0,853). Dans l'ultra-violet, on observe un maximum à 268 ma ( ,5:, 4800). Lee signaux de r6st'noo.nco nucléaire à 358 Ruz, 348 Est 338 Hz, 177 11:z.
155 Hz, 127 Hz, 123,7 Hot et top,6 Es (mesurés dans le deut6ro-chlorotorme à 60 MHz et rapport 6 au tôtramôthyl- silane- sont en accord avec la constitution. Dans le spec- tre iufra-rouge, on observe entre autres des bandes d'ab-
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sorption à 5,80 P. 5,86 9 ?n5 Pl 8,10 p. 9.20 Pl 9.31 p.
9,62 ti et 10,45 ti.
Avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle c.:7 j, on élue 230 me: du Ai(> 6-3,20-dioxo-l7e(-acétoxy">19¯ nor-pr snadiône qui fond à ?'27-229 et est en tout point ldet4t#-,ique au produit obtenu suivant l'exemple 9.
On parvient également au même Composé en chauf- fant brièvement 500 mg du , 5'Qi ..3,20-àioxo.-1" -eaioxar..
19-nor-pr6Gnadiène décrit oi-desaus dans 5 car d'acide avé- t1q à 66 %, ou déjà en chroca.toarnph1ant ledit composé sur de l'oxyde d'aluminium.
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EXEMPLE 16 Dans 15 cet de toluène, on dissout 520 tas de A * '-3'-oxo-l7 -aoôtoxy-androBtadlèaG-lS'-oïque et fait bouillir pendant 30 minutes à reflux. On dilue la solution refroidie aveo 100 car d'éthsr, la lave avec une Bolufeioa de bicarbonate de sodium et? avec de l'eau jusqu'à neufera- lité, la sèche avec du sulfate de sodium et l*évapore sous vide. >Vprèa chromatographie but du Gel <3o ci.9.ee, le pro- ' duit brut obtenu (425 mag) fournit 115 OS d'une écume à par- sir de laquelle on obtient à l'état pur, par cristallisation dat 8 un mélange d'ôther et d'éther de pétrole, le à5(10)96. -oxo--t7 raadtoxyl-uoranlrostrdins (dans l'ultra- violet, on observe un Raximma a 266 mu, S'c 4.600).
D chauffant avec de l'acide acétique ou en ohronatographiant tur de l'onde d'aluminium, on isomérise le composa indiqué ; tn le 4'-,-csoo-1. -a,oéto2cy-19¯nor-ancli'ostadlène.
Le A'-3-oxo-17 -aoétoxy-aQdrost.3Ldiàne-l9-.
Mque qui est utilisé coatM raat3èxb de départ est obtenu 4L partir de l'acétate de 7,9 hydroy-tesGootrono., par <ffle8hydroG>ànation en A 4116-diène-one corresnondaute et par oxydation subséquente en 19-oïquo,
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EXEMPLE 17 Dana 3 cm3 de dioxanne, on dissout 370 mg de
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A ' -'3,20-dioxo-17o(-ao6toxy-l9-nor-présnadlèno, ajoute 2,3 cm' 3 d'une solution 0,88 normale de chlore dans l'acide propioniquo, puis laisse reposer pendant 7 heures à 30 et ensuite pendant 12 heures 05'0. Après avoir ajouté de
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l'eaa, on reprend le mélange réactionnel dans de l'éther et traite de la manière usuelle,
On obtient 412 me d'un produit brut l6gerement teinH. En reoristallieant à deux reprises dans un nôlange de chlorure de méthylène et d'étiier de pétrole, on obtiens à l'état pur 360 mg du
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d'S-3,z0-dioxo-4-chloro-1 ,-aafCosry-3Lg.-nor-prb(.diétle qui fond à 2U-.?U5 et prôi3 ite entre autres, dans le spec- tre infra-rouse, des bandes à 5,79 u, 5#84 pg 5o97 eg 6#23 r 6,4 ut 8,32 pi 8,98 pi 9957 Il et 12924 EBttPLE 16 On laisse reposer pendant 75 heures à la tempé- rature ambiante une solution de 100 mg de A -3¯oxd-6 t( ? d> - oxydo-17o( -mbthfl-.7(d -aadtoxy.-1-nor-androatdng dans 5 em3 d'una solution dioxannique d'acide chlorhydrique normal,
après quoi on verso dans une solution diluée de bicarbonate de sodium et extrait à deux reprisas au chlorure de méthy- lène. Après avoir lavé les solutions à l'eau, les avoir séchées et les avoir évaporées aous vide, on obtient un
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résidu qu'on ohronatogmphie sur 3 g d'oxyde d'almitniua
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(activité II). En recristallisant dans un mélange de chlo- rure de méthylène et d'éther les fractions cristallines
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élu6es avec du benzène, on obtient 25 tn# du 1''-.3-uxD- 6¯chloro-17o{ .mé4hp3.--iq3 -a.cétoxy-l9-nor..androsto.dièlle qui, après une nouvelle récris talli cation, fond 4 225-226,5 en se ddaomposant. Dans le spectre ultras-violet (solvant t alcool absolu) i é- 284 mrun 22..800.
Dans la spectre infra-rouée (solvant t chlorure de méthylène), on observe entre autres des bandez à 5,77 p (acétate), 5,98 u t 6,21
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+ 6,29 . Cd;-3...cbtonaa et 8,3.2 (acétate).
Le b. 4¯;-oxo-6 0{,? oS ¯odo¯1? o( ¯méthyi-l'J .- acétoXY-l9-nor-androatène qui est utilisé oocna matière de départ est préparé comme suit s A une solution de 206 g de ,.';'-3¯oxo Z7 rtbth3..-1 aabtoxwlg-nor-androstad3.bne dans 2 litres de chlorure de méthylène solution qui est refroidie à , on ajoute 400 em3 d'une solution 1,56-nornale d'acide mono- perphtalique dans de l'éther, laisse reposer pendant 21 heu.
res à la température ambiante et, tout en refroidissant la Glace et en agitant, ajoute ensuite 800 cm3 d'une solu-
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tion binormale do carbonate de sodium, Quinze OU1Utcs plue ! tard, on rince avec du chlorure de méthylène dans un enton-
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noir séparateur, puis extrait Duooossivement avec 500 cl 1 d'une solution binormale de carbonate de sodium, avec une @ solution de 60 g d'iodure de potassium et de 3 cm3 d'acide
<Desc/Clms Page number 30>
acétique glacial dans 600 cm3 d'eau, p@ie, sans séparer au préalable, avec une solution aqueuse de 60 g de hi0- sulfate de sodium,
et ensuite encore à Jeux reprisée aveo
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chaque fois 500 cour d'une solution bincynalc de carbonate de sodium et à deux reprises avec une solution diluée de chlorure de sodium. On extrait ensuite les solutions aqueuses à !eux reprises avec du chlorure de méthylène, après quoi on sèche les solutions organiques et les évapore sous vide. Ou dissout le résidu dans du benzène et filtre à travers 10 g d'oxyde d'aluminium (activité II) en lavant
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ensuite au benzène.
Après avoir 1cr16talllsé le résidu dans un mélange do chlorure de méthylène et d'éthor en uti- lisant un Cramie de carborafÀn9t on obtient 9,4 g du A4¯3-oxo-6 o(,7o(-oxydo¯17 "Tnf3 thrhlfi p -aoétoxy-19-nor- androstène qui, après une autre recristallisation, fond à 168-1G9 . à ohroI:lf\tot;I'llph1ant la preniez liqueur-nère sur 300 g d'oxyde d'aluminima (activité Il), on obtient 260 outres milligrammes do l'oxyde-composé décrit ci-dessus
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Il présente un pouvoir rotatoire spécifique 5 D t 260 e m 0,918 dans le, chloroforme).
Spectre utra-violet (solvant alcool absolu) 1 -241 Il m 15-300- Spectre infra-rouge (solvant 1 chlorure de néttylène) s 5977 M + 8,09 p (acétate) et 5t94 e + 6914'r ( 14-3- 6n.).
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EXEMPLE 19 On laisse reposer pendant 30 minutes à la tempe-
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rature ambiante une solution de 9,25 g de A *-3'*'c'xo'"#ct7c( ' ' axydo--l'o -atà,p3-.373 -aattox-.3g.nor.axtdrostcne dans 450 car d'acide chlorhydrique norsal dans le d3.o:nner puis verse ensuite dams ? litres d'une solution à 2,5 ± de bicarbonate de sodium.
Après avoir extrait* à trois reçri- ' ses avec du chlorure de méthylène, on lave les solutions
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organiques à une ro,pr3se avto de illouue ico .aaa'hj et lita évapore zius vido, On élimine les derniers res-tteu de dioxa.oc nous un vide poussé. on dissout: ',Le Â'--oxo- - . ohloro¯7 c< ¯nydro3ty-17 k -t:hyl-l7f3 ¯acétoîi;7-l9--nor-aïïâji>0¯ tène brut ainsi obtenu dans 100 cm3 de pyridine, puis, toat en agitant et en refroidissant avec un (le glace et de chlorure de soidum, on ajoute 10 cm3 de chlorure de
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laaldav=mttbruic-ru3foniçue.
Après avoir laissé .yepûcer; pendant 64 heures à -10 , on verse,en agitant . dans une , solution diluée de bicarbonate de sodium, extrait; 5 minutes
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ptu3-târd aveu du chlorure de méthylène et 3 a.xt; riré un* . solution saturée de bicarbonate de BOdiuct' t 5jvee de l'eau.
0& sèoho la, solution arniqua- a 1 eévapore,à 30" aos, iI.
On obtient à l'état brut le 4-3Woxo--c#3hra--fi":-' . mbayloxy-37 -me'ttl-1 -a.atoxy-39-nor--androe:aa qu'on sèobo sous un vide poussé et chauffe pendant une heure a 800 dans un courant d'aaote, en aGitant, avec 600 co de
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d1m6thyl:f'o1'!UaIl!ide et 100 g d'acétate de sodium sec puis laisse ensuite reposer pendant 60 heures à la température ambiante, /'près avoir ajouté de l'eau et avoir extrait à troie reprises avec du chlorure de méthylène, on lave les solutions organiques à l'eau, les Bêche et les évapore, d'abord Bous le vide de la trompe à eau, et ensuite soue un vide poussé, Après avoir dissous le résidu cristallin de couleur jaune dans du benzène, on filtre à travers 500 g d'oxyde d'aluminium (activité II)
.en lavant ensuite avec
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du b&I1I1'1e. Après avoir évapora 196luat noue vide et avoir iecristallisé le réel.du dans un mélange do chlorure de nâthylône et d'éther, on obtient 7,18 a du A 46-3-0m-6- chloro-17 ( -za6thyl.-1 l3 -acdtoxy-19-nor-nnârostadidne décrit dans l'exemple 1. Le composé présente un pouvoir rotatoire
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spécifique 1 fH7n * "* (o a 0,973 dans le chloroforme).
Dans un centimètre cube de tutrahydrofuranne absolu, on di"out 50 mg de ' &-3-oxo-6-chloro-17o - m6t1-17p -acétoxy¯19-nor¯pr6enadiène et ajoute un centi- mètre cube d'une solution 0,94-molaire d'bydrure de lithium
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et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne. Au bout de 30 minutes, on verse sur de la glace et une solution de sel de Seignette, extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène, lave les solutions organiques à l'eau, les sèche et les évapore sous le vide de la trompe à eau. On ajoute
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au résidu (38,5 mg) 15 car de bencone, 1,2 os d'acétone et
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3qu! mg detnrtio-butylate d'aluminium, puis chauffe pendant 14 heures à 32 .
On verse ensuite dans une solution de sel
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de Seigaetto, extrait à trois reprises avec du benzène et lave les solutions organiques avec une solution de sel de
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Soignotfce et avec de l'eau. Apres avoir séché les colu- tions benaéniquea et les avoir évaporées sous le vide de la trompe à eau, on obtient un résidu qu'on chroma tographie sur un granme d'oxyde d'aluminium .(activité II). A partir des premières fractions éluéea avec un mélange de benzène et d'acétate d'6thyle (9:1), on obtient, par cristallisa-
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tion dans de l'ôther, 6 mg du i, ' w63oaa-5ah.oro-1 4i - méthyl-17|!5-"hydro27-19-uor-prôGnaâiàne fondât à 1b4-1'2.
Dans le spectre infra-rouge (solvant ! chlorure de méthy- lène), on observe entre autres des bandes à 2,78 (hydro-
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xyle), et 5,99,M + 6t22 p + 630 u C./146¯}-cétone).
EXEMPLE 20
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Dons 15 emmy d'une solution d1ox:l!ln1que d'acide chlorhydrique normal, on dissout 250 as do A 4¯, .O-dioJto- 6d ,7 -oxydo-17 ( -acétoxy'-l9-nor-prégnene et laisse repo- ser pendant une demi-heure à 25 . On verse ensuite la solu- tion dans de l'eau et neutralise avec une solution de bicar- bonate de sodium. On reprend dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (5 il) le produit brut qui a précipité, le lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche la solution et l'évapore sous vide.
Dans 3 cm3 de pyridine, on dissout
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directement, sans purification, le '-5,0-di.oxo' ohloro-7d -hydroxy-17 ( acétoxy-X9-nor-présnône brut:, ajoute en agitant, z une température de -5 à zéro degré, Q,3 cm' de chlorure de l'acide mêthane-sulfonique, puis laisse reposer pendant 2 jours à -10 . On verse ensuite le produit réactionnel dans une solution diluée de bicar- bonate de sodium, reprend dans de l'éther, lave la solution éthérée jusqu'à neutralité, la sèche et 1'évapore sous vide
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On dissout le d.4 3,20-dioxa-6 -ch1oro-? 0( -melox-1?a(- ao6toxT-19-Nor-prégnèno obtenu dans 25 cm 3 deld1méthyl- formamide et, après avoir ajouté 4,5 g d'acétate anhydre de sodium, chauffe pendant 75 minutes à 85 , en agitant, dans un courant d'azote.
On dilue avec de l'eau le mélange réactionnel refroidi, extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (5:1), lave la couche organique à
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5 reprises avec chaque fois 100 00 dteails né ho et évapore On dissout le produit brut obtenu dans du benzène et chroma
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tocraphie sur une quantité pentadéouple Iloxy e d'aluminium (activité II). Avec le môme solvant, on élue ;à l'état pur 105 ds de b'6-5,2Q-diaca-6-cbloro--1' ( xcbt ay-prégnèna qu'on .reoriatal11oe dans un mélange de c 101'1 de méthylènl et d'baxane. Dans le spectre infra-rouge du composé, on
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observe entre autres des bandes dtabsorpb10n 5,78 r.
5.85 p, 6,02 ja, 6,22 pi 6931 p et 8,10 ut Dais l'ultra- violet, on observe un t!1Qx1um, d'absorption à bzz84 or (Ï=24.100).
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19-nor-stéro'tdea and process for preparing them.
The present invention relates to a process
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particular preparation of 4416¯ and do ltï0? '¯¯oxc- 19-cor-sfcérolde-dienes starting from A' -3-oxo-l- 'hydroxy-s t eroids ./>' The''duits obtained According to this process highly active compounds from the pharmacological point of view or intermediates for the preparation of such compounds constitute.
It is air-si, for example, that the
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6-dehydro-derivatives of 19-nor-te 3feoot6rone and 19-nor-proccutàrone, and their rte-substituted products, present
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an androgenic-anabolic and gcatagenic effect. In many cases representatives of the leandrootane 1 series also exhibit a geatagdne $ 10.00 effect as, for example, as Crd63rdro-1.-6tt7.-1-nor. -tsatoatâ. rone, in particular the form of its esters, presents a strong contagenous effect (and. the American patent .g? 4., 17Q filed on 25 Imrs 1957) # Les Q, "6-3r ',:
oxQ- 17a -b,! drax-laor-prbgaadinea ab their estera are very active prcg6etatif8 by the Peroran route * I. instead of cit (.r pae4 & oully the 'new A ** - 5 2 (Hûioxo- 1? 0 - acdtorlg-noc-préQaadias and the corresponding 4-jChloro- and 6-ctloxa-d8rivéa which, during a pure adnicietra- tien peroral flies, have a progestative action free from secondary effects.
It is nioai that, when administered orally, A * '6-17 * <- aa8tox; -19-nar-, 24-prbgnad ;, is ten times more active than t6lhisterone, Leu, A-0) .. p-Qioxo-lrsr-prd-
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gaadi & ueo and their substitutes such as, for example, '"6-3,20. d.oxo-1Qd -aaetoar -? - por ,.
pr6gra4cti $ pe, also possess a progestational effect, while the d, 7f, 5,1., f, i, ordroat dienes exert an anabclic and androgenic effect and also a progestational effect in the case of the derivative poim- alocyle rump in 17 'position Prepared A4 | 6-5-cxo-l9-nor-atôroïdos
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in accordance with the process are also important
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picks intermediates for the synthesis of A '<-3 "oxo-'19-'nor-'
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steroids saturated in position 6 and highly active from the biological point of view, especially those of the kind of
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I * uncrootano and the courtyard.
Thus, your 1-nor-testosterone and its esters as an: 1boliq.:. As and I9-.nor¯17o <-môthyl- or -ôthyl-) -vinyX * or -etUinyl- teatoeterone, as well as 19-.nor-PrQCI) stârollEl as gestagensi have therapeutic importance
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particular.
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The new procedure concurs to oxidize 4,6- 3-oxo-19-bydroxy-at6rolle-dienons in and; ùrolde-19-olques, to M6carboxylate the latter by heating and to 1somerize them in a manner known per se. 't6? oxo-19¯nor- 8terotdo-1ene optionally o.rs5e in 14'6 ..-. axow3, bor-etérolde-dienese then, if desired ;, to baioaôner t'-3oxa-19-nor -.tradoc obtained, tandia that the corresponding leo4.-halagna-dbriv6s are formed, or to oxidize them with a peracid to obtain the A 4'.3-oxo ... 1 <) - nor- 6t7'- oxido-stôroXdes corresponding to split the latter into the 67 '* halogenhydrt.Kes with a hydracid haioc6nô, to treat said 6, -htzlontci, riurs with a cul- fonylation agent, then to treat 6¯halogéûo-7-8Ulfonyloxy- dompoo6 formed by a basic a ,, - ent.
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As oxidizing agents for the preparation of ±,
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stT'oIde-19 <-oecious, one swt in particular of composta of the hexavalent chromo, like the oxide of c oce (11T j, which are used in an organic solvent inert vis-à-vio of the oxidizing agent , for example in jacôtono, and
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advantageously in the presence of strong acids poarae sulfuric acid, the oxidation of 19-hydrcoW-compound, 'é in 7.9 - oiquc can also be carried out in several; stages. This is how
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that oxidation with chromium- (11) # oxide in pyridiao as a solvent provides the new jâ4 P6. d3oto.-strode.dianes.
The latter, for example in acetone, also oxidized to the t8tero * Ede-l9- solved with a mixture of chromium (VI) oxide and sulfuric acid.
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The decarboxylation of B A ** -3-oxo-Btôroïdēdièns 19-oïques takes place by heating, where appropriate in an acidic, basic or neutral solvent. As solvents for
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decarboxylation under acidic conditions, suitable polar solvents inert to acids, eg alcohols, noted lower aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol $ n-propyl alcohol , n-butyl alcohol or alcohol
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Preferably, tertiary alcohols coene tertiary butyl alcohol or tertiary acetic alcohol As acids, for example mineral acids are used.
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like the halogen h3! ttr.aices,
sulfuric acid or perobloric acid, or organic acids such as formic acid or p-toluene-3ulfonic acid. For dlaarbaxylot3.an it is particularly suitable to briefly heat the starting substances in internal aliphatic carboxylic acids, for example in formic acid, acetic acid, lucid propio-
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nic, n3thoyacdic acid, cblomootic acid, etc., in which case easily hydrolyzable groups which are optionally present, such as for example
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acyloxy groupoa, are not attacked, The carbonic acid collection generally takes place at high temperature,
for example between 50 and 100 C. preferably at the point
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of cbu.3.3t3.ox of the eoivant correspond. Under the acidic conditions indicated, the '-.3-oxo-19nor-stôrolde-diaeg is obtained directly as products. for decarboxylation in a basic medium, tertiary organic bases are suitable in particular
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such as, for example, pyridine, collidine, dialcoylaailinos such as dinethylanilioe, pure example, etc. The temperature of the process is preferably between 50 and 100 C.
,
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Decarboxylation can also be carried out! without addition of acids or bases by heating the starting materials, optionally in a neutral solvent
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suitable, Horn such) we use @ hydrocarbons
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aliphatic, alkyl, araliphatic and aromatic such as, for example, beptane, octane, dim3thyl cyclohE "X8 .. e,. decalin,: !! Y1ene, curraeno, p-cymene and: in particular toluene.
The reaction according to the procedure can also be carried out in other solvents, for example in high-boiling ethers, for example in dioxane, in methyl ethers of ethylene glycol or polyethylene glycol, in substituted benzenes such as chlorobonzene,
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nitrobenzene, i'anisole, in dialkyllamides such as dimethylamide or dimetbylaatamide. The elimination of carbonic acid in Itou mostly at temperatures between 90 and 1500.
When decarboxylating under conditions
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neutral and weakly basic, we obtain the A; (lO) .6., - ojco-l-nor-etôrolde-dienes which can, in a way known in itself be 1somr18és in the h * -3-o3K> 19 nor-stôroïdô dienes. Particularly suitable for the isonotherapy are the acids mentioned above, or also inorganic bases, for example alkali metal acylates such as sodium acetate and potassium acetate, carbonates and bicarbonates. alkaline metals, for example lithium, sodium and potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate,
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as well as aluminum oxide%.
Lee A * '* 3 *' oxo '"19" nor- * steroid8 obtained following; 'fi the process described above can, if desired tti-o
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halogens. For this purpose, they are treated directly by a
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Miocene, for example by bromine or chlorine, in a suitable solvent such as, for example, a lower aliphatic aciee, at low temperature, then olirino therefore the products dihal, -g6ne possibly formed, with the aid of a tertiary high coone the pyridine or the collt (IJaet or 0 Gaiement by simple heating, the bulobn6r hydracid which makes that one obtains the -haloéno..ôriv6a, by sxemp3.Q the 4-ohloro-. or.-bro : a. -.3¯Qxo ..- cxor - eterosdca of the ee "tie of the pr6gnane or androetaae.
Los A * ¯5-oxo-l9-uor 'obtained conform-. ta6mont au'process can, however, also be formed into 6-ohloro-derivatives. For the preparation of these eonposba, fcn transforms the ià4e6-3-oxo-19-nor-stéxoldes into the corresponding &# (7 -opoxydea, then into 687-halogènhydrin is treated in the latter the hydroxyl group An position 7 by an oulfonylation agent and eliminates, Amans the obtained, the eulfonyloxy using a basic arcnt. The 6 d, '] - èposides of the A' -3'-oxo-n-nor-et6roldcs are prepared in a usual nanlùre by treatment with an organic peracid such as perphthalic acid or perbcnzoic acid.
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The treatment with a hydracid ha3.og3n, o '') st 'that is to say a, c hydrofluoric, hydrochloric or brocah, ydric acid, is carried out under mild conditions, advantageously
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at "low temperatures, for example at temperatures between -20 C and: 0" 0, and in weak solvents. ment basic, especially in 6rher such as 3, 'diethyl dtber, diisopropyliqllt) t 7. f Lthcx 6thya..dutyli', - that, tetrahydrobran, dioxaime, diaethyl glycol, dioothyl etheça of polyslycolo and in o-nalQEueiBt olvasts These may, where appropriate, be used with other solvents such as hydrocarbons or halogenated hydrocarbons.
The treatment with the halogenated hydracid can take place in an anhydrous medium or in an aqueous medium, but it is often preferable to exclude water as widely as possible.
To transform a group according to the process
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hydroxy in position 7 to a sulfonyloxy group, reactive derivatives of aliphatic or aronatic eulfonic acids are used, in particular their halos, for example the chloride of methanosulfonic acid, the chloride of ethanesulfonic acid, the p-toluône-aulfoniquoo acid chloride) p-bromobonzèno-sulfonic acid bromide etc ... the esterification is carried out in the presence of a tertiary base, for example in the presence of pyridine, if appropriate in adding an inert solvent such as benzene,
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methylene chloride, li3 dioxane and, unaloL; uoi3 ,, Theinination of the uuli.onlory group in position 7:
with the fornation of a 6,7 double bond, the action of basic agents takes place, for example earth bases such as. pyridine, la. collidine, ditaGthylanil.re ie if necessary by adding an inert diluent, It is gone
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bizlière is advantageous to use the d6Ghyï'orcuod e, the 'Ciethylforaamida, the dimethylac6tamid, alone or 6cally with the addition of lithium halogenurea, the ub3u chloride, lithium bromide, or in particular with the addition of carbonates of alkali or alkaline earth metals. such as lith-1-tm carbonate, calcium carbonate, strontium carbonate, or metal aylatoa
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alkalis such as sodium acetate $ potassium acetate, '
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Eto ...
The lininination is carried out at high temperature, preferably between 50 to 15,000.
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As starting substances for the present process.
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ooaviconent A '* -3'-oxo-'19 * -hydroxy-steroHee which belong for example to the series of androstane, progoan; ducholan, cholestane, epirontane and cardanolide
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and which can in the ring system, in particular
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in one or more of pociticro 1, Zp 4, 60 ?, 13, 9e 11, 12, 14, 15, 16, 17j 20 and 21, present other eub- atltutants such as free or functional oxo groups- ,
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Boni modified, hydroxy groups is x3.C '!.
Gt or ôthérifiéa
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(alkyl groups, for example Ótbyle8. and / or halogen atoms * By 6rous axa functionally modified is meant oxo-cóta1isÓs groups or groups, oxo transformed into 6nolitlues derivatives, for example in 6thera 6no1tquos or in enolic esters In addition, the starting substances can have compound double bonds, for example in position 16, 17 or in the
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side chain, or also oxido groups.
Particularly important starting substances
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aunts are the 1 .'''- 3.oxo-l - h, ydroy-aoaposea of the series of 11ndrostane and pregnane, for example A 4.6¯.1'i- dxoxo - .. 9-i, y 'dra: ry-androa tadiéno, the 11' '6-3-occr-.1. , 1.9-cubydroxy-androntadiene and its 17-eaters, conne for example 1.aoôtate, pacapionate, tritby1acôtate, lo phônylpropionate, decanoate. the trifluoracôtato, etc ..., the 4.6¯:; 'OXO-17, 19-d1hydro :: y-l'ic (-alcoyl-, -1alodnrhr -2? d -alc1nyl-o.nt'roeto.dianes, in particular the 17 <P (-metnyl-, I'j-8Ghy1, 170 -isobutyl-, 1 -butyl-, 7la ', "' all.yir 17o (-vtnyl-, 170 <-ethinyl-, 1.9l -? -ratll-âtliinyh.-oompase and their esters.
Similarly, 1 '.- 3,20-d.oxo.-lg-h3rdroxy. prôgnadièno, the, 4 '' '-. dioxo-.6-ahloaco-1-bgàroxr- presnadièno, the I1 '' .. 3.2Cfdioco-1. , 1.9-dihydoy-pacda: - diene have its 17 -esters flows the acetates the p; op1oDete,
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butyrate, caproate, deuataoate, etc ... and alkayüdues ethers such as other 1 ... metallic
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17-ethyl ether and 17-benzyl ether, A4 6-. '
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3,20-dioxo -... ch7, oxo- or ch.ara-3, o1, 19-dibyclro-: preGI1a.-, diene and its 17 << "esters such as acetate, propiou.te, eaproata, etc ..., the 1 t-, 2Q-diaxo-1, 1-diacy3.oy.
.-izyd u; .- p.x'rdianer3, les at 4.6¯ ;, 20-dioxo-21-a.cy1oXJf- 19-byJ, ro: "l-pre '; l1a.diene the li' ' ''.-3,2-dioxn.-t, Yd.roxy-.,. PrÓGIlatne, the 4 '' -> 2t3-diaxo-1 C, 1 c -ax'dt, .1 bydroxy-preGD1J.d1 ne , A '' - 3,20-aioxo-6-Bôth.yl-17c <;, 19-dihydroxy-pregnadiene and its esters, Á 4,6¯3tW-diox "J-05, oalr, ..? , 19 * '<' H.3x'Mîy-PTa.di & ae ob analo6 \! es, The compounds used as starting substances. one hundred advantageously prér-ar6o yes is lea processes described in Belgian patent NA 606,179 of January 15, 1962 and in 1 Belgian patent N * 606,180 of January 15, 1962 and in. The patent application filed in the CAO by the Applicant: 1 st 1 * These methods consist of treating 6 -'aydray-strods:
st oxygenated in position 3 and non-eubstituoD ON position 19 by va. compound containing a monovalent positive halogen of a atomic weight greater than 19, or by acylates exerting an oxidizing effect, such as for example the ttrao6tatQ of lead, to transform the 6 p, l ') - o: qdo-
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stbro'3ea obtained, which are oxygenated in the 3-position according to known methods, in the corresponding l w3-oxo-6, 19-oxyde- etérordoo, then transforming these into à -3-oxō19¯hydroxy stôroIâea either using agenta exerting an acylation effect, or with llaldâ'4ulaGente exea.7çt:
has an etherealizing effect, in the presence of cataly-
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acidic courses, if necessary by subsequent treatment with acids or bases.
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JI
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Another object of the present invention is the
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preparation of A4f6-J 19 "$ i o-s6ôffôïae âièaea of: Lta ..... of 1 telt1aat; Mo and pregnan, in particular of 4496.
3.? r .9 = t.cxo = androatadi ane, du À 4 '' = 3, .9 - dioxo-1? j - hydrosy-androstadiene and its cotera, from L496¯3 919¯ dioxo-l7B -hydroxy- 7o (-alkyl-, -17o (-alkenyl-, -17p (- alkinyl-androstadienes such as t14 '' - 3,1g - dioxo-1? 3-. hydroxy-17-motyl-, -17o (-ethyl-, -170 (-ieobutyl-, -170 (- butyl-. -17 p <-allyl-, -1? oÇ -ethinyl-p.nclrcatadièno and the corresponding 17-esters, from 4.6¯ ,, 19.20 -trioxo-pregnadiene, 4 '' -, 1R, 20-trioxo - 17o.-hydrocy-prénaalene, du '' '-3,19r2a = trioxo-6-cblora- and -> 6-jaôthyl-prégnadienep b'6 3,19,20-trioxo - 2.-hydroxr-p.bCadïbne, As 3,19,20-trioxo-17,21-dihydroxy-prttgnadiene, 4 ''., 19, a trioxo -â-caiora = 7.6 l-mbtbyl .-?,? e (-bydroxy-pre (5nadiene and
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of their this 01 * 0.
The invention also relates to the preparation of,
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from the series of androstane and pr6pnane, for example 4, f -r17-dinxo-o.ndl'ootad1 ne-l9-otque. from A 4.6 "" 3-oxo-1? [-hydro: zy-1? O (-f: 16thy1 ,, , androatadiene-19-oTque and their esters, of the 4,6¯ ,;, 20-dioxo- preGXUdiene-19-o! qlJo, of the A * "5,20-dioxōl7 *? <- iiy "ico3cy- p1 '(tgnal11 ne-19-0! que, du! J. 4,6¯3, 20-dioxo-6-chloro-l?' ('- bydroxy-prÓ3.d1ene-19-oIque and de theirs Butera.
Another object of the present invention is the preparation of A '' "-3-oxo-19-nor-8t6rolde-dièce9 of the androntane and prôgnan series, thus for example A5 (10) 16 3-0xo -l? -hydro: xy-19-no: t'-ndroDtadièno. du Á5 {10), 6¯3o 17 f-hYdrO-17o {-mÓth.Yl ", -17 t; {- ethyl-, -17 -vinyl- and -17 '"-6thiny1-l9 - .. 1or-androstl.ldièno,' aino! que du 5 (10), 6- 3,20-dio: <: o-l9-nor-preenadiône, du 5 5 (10), 6-3 tO-c.1i oxo- 17 (λ-hydrcxy-19-nor-pzùgmdiene, λ 5 (10) t -3.20-d1oxo- 6¯cfcloro-l9-nor¯pr6gnadiene du to 5 (10), 6¯, $ 2Q-di oxo-6- 'ohloro-16o <-methyl-17 p (etc. ** the present invention also relates to read, pre-:
paration of A4> 6¯3,2Q-dioxōl9-nor¯steroidēdiones non- babatituf3a at position 21 of the prebD3 .. '1e series, which also pre-' bé at position 170 <a hydrogen atom or a hydroxy group or an acyloxyt group and which may optionally be substituted in position 4 or 6 by a halogen atom, in particular A4'6-3 * 20¯dioxo-l9-nor-prégna-
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diene. -3,20 dloxo-l '? <C-hydrox; r-l-ao3>' pr 6nadièaB and:
of its esters, for example l? c (-a <! étate <du 2- \ -, 2 (3-i.oxo-nr-ahloro1? -h, Yx3'-l-noar prSadirne and ne * esters , for example 170 (-acetate of 4lu -, 2G- dioxo-4.-ohlofia-1? ai-bYoY¯lnorpré aàiàxle and * eu esters, for example j.?<<-acetate, De, do them estera Indicated oi-ddesuoj the acid residues are, in particular those of c acids boxphiquea alipha tiquai ,, cyolo-aliphatiquea, araliphatigiea, aromatics and hôt6rooyoligiies comprising from one to 15 carbon atoms, for example foralatea, aoétateat des i propionatea, lïutyravefe, trimétbylacétatous des oeaanthateat des
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oaproaites, decanoatea, oyolopentylpropionate. 9 valerianates, benzoatea, furoates, hexabydro-s bonzoatent ph6oylpropionateb, trifluoraoetatea. ethyl-carbonates and ethyl-carbonates, etc.
'ha- transformation of -3-oxo-19-ucr-; sterolde-dienea in 3-oxo - .., - tor-atérordéa succeeds according to the known methods by partial hydrogenation of the dienonic systume with the aid of a palladium catalyst
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and strontium in ethyl acetate solution.
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The new compounds can be used as medicaments in the form of herbal preparations.
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ticks containing these compounds together with ma-
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pharmaceutical, organic or inorganic carrier materials
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nics, solid or liquid, which are suitable for enteral application, eg oral, parenteral use or topical use. For the
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formation of these carrier materials, one c1 ", viúaGc substances which do not react on the new conpooâs, such as for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, t31c, rb vegetable oils, benzyl alcohols, (50 ::: r.lCS, don poly :: tlcoyl t1c-Clycols, petrolatum, cholcaterin or other known excipients.
Pharmaceutical preparations can occur, for example
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example, in the form of a tablet, of dracrée: 1 of capsulated, creams, ointments, or in liquid form on the stall; of
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solutions, suspensions or 0 InuluioOA. If necessary, they are sterilized and / or added: 1CDt of,;) auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers-.lant; ssdas salts. used to vary the osmctiquc pressure, or tangs. They may also contain still other sub-
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± stanza: precious precious tb6rapeutiqucoent.
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The invention relates to: xlcrcnl, to tlrc do new industrial products, the compounds obtained by carrying out the process defined above.
The invention is described in more detail in the
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The following non-limiting examples, in which the terera-peratrues are indicated in centigrade declines.
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EXAMPLE 1 In 50 cm3 of pyridine, 2.0 g of
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, d''6w3, t? -d: taxo .-. g.hydraxy - cdroatadibns, cooled to 00 and, while stirring, added a solution of 4.8 g of acetone oxide- (VC) in 46 gold? dt, 6àu and 90 car of pyridine. The reaction mixture was then stirred at 60 for 30 minutes, then cooled, verso in ice water and extracted with ether. The successive organic layer is washed; with water, with binormal sulfuric acid. with sodium bicarbonate and again with water, dry it with sodium sulfate and evaporate in vacuo.
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1.55 g of L14 '- ,.?, 19-tr.nxouacona, d, èas of yellowish tint are obtained which, after having been recrystallized at one uptake of benzene, melts at 150-152 and exhibits a specific rotary power z-c47D - + 143.1e (0 = 0.8 in chloroform). \ JII8.X. 283 mil 24é; OO) 1 in the infra-red spectrum of the compound, one observes among others bands at 5.74 jn, 's8d p # 6.00} 1, 6.16) 1, 6j28 1 7.25 ft 8 # 16 In 8.27 fit 9.51 ft 9.87 f and 11.36 r. v;
1 While stirring, one BOUl1fti for bzz minutes to () or to the action of 5 # 'of a bowl utlon of chromium- (VI) oxide in sulfuric acid (1.26 gd # Q 1 of read chromium- (VI) in 20 ounces of water and 11.5 ounces of euIuriq acid 1 e concentrated complûtes avel) water up to 50 0% 3), 0 m
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a4'f 3IlrJ¯tx'.oxoandroala.diene in solution in 50 cm3 of acetone, add 50 g of ecdium acetate in 80 cia3 of water, extract with benzene and wash the forced acid with a saturated solution of bicarbonate from sodiun. By acidification of the basic wash waters, subsequent oxtraction with ether and methylene chloride aïolanse, salt and evaporation, 895 ms of dftf-3,1- aoxōandrostadene-19-o ± <are obtained. iue.
The concomitant shows among others, in the inf-rouGC absorption spectrum, bands at 2t85 and 5.76 pi 5.S6, 5.93 6102 pi 6.20 9 6132 u,?, 30 ei 7.40 pl $ , 7; .fus H, 9 8tie 9117 p 9.60 el 9188 and 11.32 u. \ Max 284 mu 1'¯'r ?? 5 (3% j.
To a solution of 2.5 g of '' -3, 17-dioxo "19- ', hydroxy-andostadiene in 125 om" 1 of acetone, a colution which is cooled to 0, is added routt dropwise. 12.5 = 3 of the solution of eiaroce oxide - iY1) and sulfuric acid
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which ± ;; and described in Example 2 and stirred the oxidative agent.
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brand for 40 minutes at a temperature of zero to 5 "* After addition of a solution of 125 G of sodium acetate
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crystallized from 200 car of water, extracted with benzene;
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washed with an oeoi-eaturôe solution of codiua chloride
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and then with saturated sodium bicarbonate solution. The basic extracts are acidified with dilute sulfuric acid, then extracted with a mixture
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ether and methylene chloride.
After having dried the ethereal solution and having evaporated it, 1.45 g of
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,, '5-.x, .Q-di.Oxo-androatadi, bne-3.9-oxqxe described in 1,' ezel- ple 2.
EXAMPLE 4
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To a solution of 1.45 g of, E'w -3,, j.-d3, oxo- androstadlàne-l9-otque crude in 20 C1 / J.3 of methanol * is added 1.4 cm3 of hydrochloric acid concentrated and boiled at reflux for 30 minutes. After cooling down
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After reaction, it is diluted with 60% of water, the methyl alcohol is removed by evaporation in vacuo and extracted with ether. After having evaporated the aolution pruala-
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Blooent washed with water and with a natural sodium bicarbonate solution, pu1 ± dried with sodium sulfate, 1.02 g of the 3.1-oxo-19 uorundrnatadene are obtained.
After rcr1stall1eat1on in a mixture of methylene chloride 9 d 1 ether and petroleum ether, the compound melts at 181-182 * and exhibits a specific optical rotation ± K7d .... 58'3 "(om 0.76, in chloroform) 3 max.
282 m (= 26600). In the infra-red spectrum, we ob-
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serve besides other bands at 5.76 f '6to3 p, 6.20 to 6.35. 6.92 ps 7130 Po 7038 and 7o55 Pl 8, 8.95 0 9155 1 9992 and 10.26 r, 10.80 p and 11.27 u.
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EXAMPLE .5
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In 25 cor of pyridine, 1.2 g of d '' -, 24-âioco-1.9p-hydroy-prbGnaàirxe are dissolved and acitated for 4 hours at 25 hours after having aout6 '2.4 S of ahroze- ( 9% in 10 µl of water and po 1 am 3 of pyridine. Water is added to the mixture and extracted with ether. The ethereal coconut washed with water and a bicarbonate solution.
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sodium bonate provides, after evaporation of the solvent,
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970 m5 of 4 '' 3,19.20-trioxo.prdacïl.b e brub which is purified by filtration through a guaat.t3 pcntadôouple of aluminum oxide (activity II).
J: JtlX 1: 1 $ 28 or, (f ,. 24200).
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EXAMPLE 6
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In 45 cc of acetone, one dianout 800 CG of ,, '3,20dioxo-lg - hür << sy.p, rdna; diLne and add, to 0 5 am3 of bromine oxide solution (Vï ) daNa acid
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sulfuric acid which is described in Example 2. After 30 minutes at the same temperature, the solution is diluted
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i-6actional with 50 g of sodium aoetate in 80 ci ifl'eau, then treated as indicated in examples k and 3.
The Qt '' - 3,2C-dioxo.-prvnali8ne-19-oXque thus obtained (615 mg) is, with a view to decarboxylatinn, dissolved in 10 cores of Môtbyl alcohol, to the addition of 300 mg b'ao1de p-toluene -u.lfonique, then boil under reflux, melting for 30 minutes. : 3n diluting the reaction mixture
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cooled, then extracting with ether. washing until neutral, drying and evaporating the colution
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6th, we get 495 mis of & 4 * 6-3,20-dioa: o-l9¯nor¯ prenadione.
BOMBEE, 7 A a freshly prepared suspension of a
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pyriar plex and ohrocic- (Tl) oxide obtained from 2> Q ne of obrone- (VI) uxy and 5 em3 of pyridine, a solution of 50 bones of A 4.6¯ is added .20-dioxo-17ca (- uobtoxy-39 - h, ydroy-gréadidns in 5 em3 of pyridine.
After 12 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under a high vacuum and obtained
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the reaction cost by extracting the residue with benzene and then filtering through aluninuri oxide (activity 11). 35 mg of A, '' 6-fl9, zp triMO-17c (-acttcxy-prhgraad3ns are obtained.
EXut3PT 8 To a solution of 470 mg of A '"30-dioxo- 17o <-aoôtoxy-19-hydroxy-prôgnadiene in 28 because of aabtone, one adds, to 0, 2.8 cm3 I of the solution c1to :: J'de of chr, ome- (Vl.l in Dultu.r1Quo acid which is described in Example 2. After one hour at the same temperature, 28 g of sodium acetate are added in 45 because of water and
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extract the reaction solution with benzene.
The born. subsequent paration into neutral fractions and fraction.
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acids by oooouage with a solution of sodium bicarbonate, while cooling with Ice, the acidifioacion
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basic extracts with sulfuric acid and: their
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extraction with a mixture of ethor and methylôno chloride gives, after drying and evaporation of the corresponding solutions, next to 127 ml of the starting material, 280 mg of, '' -, 20dioxo 1? r -aaéto: ry-préaa diene-19-'oic. In the infra-red spectrum, one observes among others absorption bands at 2, G6 and 5177 il 6 # 03 Po 6.19. 6 # 30 Pt? E3O Pi: 44 1 8.14 Pt a, 95 Po 9.20 u, 9.54 pu 10.26 u and ll, i> 0 u.
When heated slowly, the compound is transformed without melting, by 61ioning carbonic acid, into the 1.10,6-, 2a-.dioxo- 17o (-aoôtoxy <-prôcnadiene described in Example 15. In a bath preheated to 140'p the product melts in re duo o..po-
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brutal health,
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In 4 μm 3 of tertiary butyl alcohol, 230 Bg of .''.-, fl-dioca-.7c-aadox-pardnadien-1-.oic are dissolved, added oel5 em3 of concentrated hydrochloric acid and boiled for 20 minutes at reflux in a bath preheated to 1100. The cooled mixture is diluted with
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benzene and then washed with water and with sodium bicarbonate solution.
The dried solution provided by
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evaporation 169 mg of -3,20-dioxo-17o-acotor-19-Bor- '
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prosnadione which, after recreating in a mixture of ohlorurt. of t: 16thl1ene and petroleum ether, melts at
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227-229. In the infra-red spectrum of the compound, we obtain
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serve absorption bands at 5 # 76 Fi 5983 ps 6.01 p # fez0 u, 6.30 pe 7.50 jit 8 * 05 t $ ruz r. 8.25 µl 8.90 µl 9.20 n, 9sl r 9.80 rt 10.28 dj and 11.25 eus EXAMPLE I The oxidation of 1.00 e; of '6 3-or-13 ..
(r ..phbzï-prop.anyloxya-1.-hydraxy-androatadi, ns in 50 om3 ulac6tone with 5 cm 'of a solution of ohrome- (VI) oxide and sulfuric acid (see example z, provided after the usual treatcnent, 860 De; de 1'-x-ax-.
3-phi: yl-.propiony3oxy) -androctadiàno-1, -o'icus The latter is dissolved in 10 ounces of ortiary butyl alcohol and boiled for 15 minutes at reflux after adding 0.5 on 3 d hydrochloric acid concentrate. Treatment provides 530 mg of 4'6-3-.oca-2? . iônyl-propiou, -loxy) -1.-nor-androstadine.
BXmPLË 11 In 400 om of acetone, we 4ias ut, 8 g of A 4 8-3 + GO-d.oxo .. (-oaproyloxy-i9-hydrox -préGDa.d1èno. Added, at 0% 40.0 em3 of the aroma oxide solution .. (Y in sulfuric acid which is described darte 1 $ DXOMPle 2j then Q.61tc for 20 minutes at a temperature of zero to 5 The = 51 reaction mixture is poured into 1000 M3 of water, extract
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with chloroform, then, after having combined the ahlorofomiquoe extracts, they are washed five times with each ibis 100 ocr of a saturated solution of eodiup bicarbonate,
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From the basic aqueous solution, one precipitates
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the acid turns crystalline with the aid of binoroal sulfuriqtie, separates by filtration, washed with water until neutral, then dried.
Es recrystallizing it again; o in a mixture of methylene chloride and ethor, one obtains in the state u 1012 e of i, d3oxo. ' aaproyloxy-prbaad.bne-.g-uqze cu3. background -1 156-157 "by decomposing ae. In spectrum 3, xa-mutc3 of the compound, absorption bands are observed among others at 2.90 txf 5 * 76 Mi 5.8? p epau'ieuierit, 6.02 u , 6116 tif 612a, rp'3 8.15 Il 8.60 119 8.96 Il $ 9.55 and 11135 Le D '' .. 3, aC1 dioxo-17 -oaproyloxy-l9-T3ydroxy¯présnadione used as a starting dubstanoe, which melts at 148 "and has a spôoiiic totatory power / o <7D 150 (oa 3.155), is obtained by silencing rt'ta'1.r of '-3,0-ioxo-63, 1-oxyda-.prbgndne tour acetic anhydride and p-toluene-oulfo- acid
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nique, then partially caponifying the
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t9-ac6tato.
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TEMPLE 12 In the same way as described above,
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from 2.15 g of 's-, lt-dâaXO.-6w "Nfil chloro..17c (-acétO ::' 7-19-hydroxy-prÓgnad1àne \ 1.75 G due A * 6) is obtained from 2.15 g. ¯2,20-dloxo-6 - chloro-17c <.-A.aegaxy-rudine.3g-ague, EXAMPLE 13 In 50 cm3 of glacial acetic acid, 10.0 g of A * '-3 are dissolved , 20-aioxo-17 <-caproyloxy-presnadiene-l9-oic and boil for 15 minutes under reflux in a 'bath 3) otun \, tt6. 14'. After having added 6 100 olaJ of bonzene, we evaporate the solvent, 00110 vacuum, take up the residue in dp I. 6her, wash successively with water, with sodium bicarbonate solution and again with water, dry and evaporate the solution in vacuo.
This results in 9.25% of a crude product which crystallized which, after being briefly filtered through aluminum oxide and then having been crystallized from a mixture of ether and petroleum ether, supplied to the product. pure state 8.15 g of 16¯}, 20- d1o: m-17o (-caproyloxy-19-nor-prégnadiéne melted at 1240 and exhibiting a speci fi c optical rotation capacity # # * 71.7 (o * 1.042). infra-red spectrum of the compound, one observes inter alia bands at 5t7? / li 6.01 f '6.17 Z,. 7.36 p, 8.26, 8.55 1, 9t56 u, 0,' 1 F and 11.31 F In the ultraviolet spectrum, we observe ur Euxictuo of absorption at 283 mr (6 to 27,600).
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EXAMPLE 14
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As indicated in e-seaple 13t one boils at rci1.wc 1952 g of A4> 6 - ?, 20-rlioxo - # - chloro-l '; s <- ftOÔto3fy¯prégnadiènē-19 - oïqua with 10% glacial acetic acid, then treat the reaction mixture as in said example. After cbrocmbography of the crude product on aluminum oxide and after rooristallization of the eluted substance in a mixture of methylene chloride and petroleum ether, the pure ¯4,6- is obtained.
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3,20-dioxo-6-ohloro-17 o {'-aotoxy-19- <nor-prégna.diéne In the infra-red spectrum, this compound pt'6seot: e between bands at 5,? 8 and 5 , 83 pt 6.03} It 6.21 pt 6t3O Z1 8 $ 08 lu and 11.28 eo In lt ul tra.-v1olet we observe an absorption muxit1um at 294 mu (& = 24.100).
The compound has a melting point of 159-161,
EXAMPLE 15
In 10 car of pyridine, 1.50 g 'of
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At 4.6¯,, 20-d1oxo-17., {-AcÓto: xy ... pr611adiene ... l9-o! That crude and heats for 40 mln \, s at 75. The. pyridine by distillation under a high vacuum, the residue is taken up in ether, the solution washed with water and with sodium bicarbonate solution until neutral, dried and evaporated in vacuo. The crude, neutral product which is obtained (1.05 g) is dissolved in ben-
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zene and obromatographed on oilice gel.
With a
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Mixture of benzene and ethyl acetate (9: 1). we obtain
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460 os du, '0)' -3, 2a-d, oro-1? a (-ao etoxy-19-nor-.prb; a a-diene. After crystallization in a mixture of methylene chloride, ether and pbtroie ether, the compound melts at 163-165 * and exhibits specific rotary
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that "ot lfil, 4 (3 to 0.853). In the ultra-violet, a maximum is observed at 268 ma (, 5 :, 4800). Lee signals from nuclear r6st'noo.nco at 358 Ruz, 348 East 338 Hz, 177 11: z.
155 Hz, 127 Hz, 123.7 Hot and top, 6 Es (measured in deutero-chlorotorm at 60 MHz and a ratio of 6 to ttramothylsilane- are in agreement with the constitution. In the iufra-red spectrum, we observes among others bands of ab-
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sorption at 5.80 P. 5.86 9? n5 Pl 8.10 p. 9.20 Pl 9.31 p.
9.62 ti and 10.45 ti.
With a mixture of benzene and ethyl acetate c .: 7 d, 230 ml are eluted: from Al (> 6-3,20-dioxo-17e (-acetoxy "> 19¯ nor-pr snadione which melts at ? '27 -229 and is in every way ldet4t # -, ic to the product obtained according to Example 9.
The same compound is also obtained by briefly heating 500 mg of, 5'Qi ..3,20-aioxo.-1 "-eaioxar.
19-nor-pr6Gnadiene described above in 5 carbs of 66% ave-acid, or already by chroca.toarnph1ant said compound on aluminum oxide.
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EXAMPLE 16 In this toluene, 520 heaps of A * '-3'-oxo-17 -ootoxy-androBtadleaG-1S'-oic are dissolved and boiled for 30 minutes under reflux. The cooled solution is diluted with 100 carbs of ethsr, washed with a bolufeioa of sodium bicarbonate and? with water until nine, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. > Vprèa chromatography goal of the Gel <3o ci.9.ee, the crude product obtained (425 mag) provides 115 OS of a scum from which one obtains in the pure state, by crystallization dat 8 a mixture of other and petroleum ether, 5 (10) 96. -oxo - t7 raadtoxyl-uoranlrostrdins (in the ultraviolet, we observe a Raximma at 266 mu, S'c 4.600).
D heating with acetic acid or by ohronatography tur of the aluminum wave, the indicated compound is isomerized; tn the 4 '-, - csoo-1. -a, oeto2cy-19¯nor-ancli'ostadlene.
A'-3-oxo-17 -aoetoxy-aQdrost.3Ldiane-19-.
Mque which is used starting coatM raat3èxb is obtained 4L from the acetate of 7.9 hydroy-tesGootrono., By <ffle8hydroG> enation in A 4116-diene-one corresnondaute and by subsequent oxidation in 19-oïquo,
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EXAMPLE 17 With 3 cm3 of dioxane, 370 mg of
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To '-'3,20-dioxo-17o (-ao6toxy-l9-nor-presnadlèno, add 2.3 cm' 3 of a normal 0.88 solution of chlorine in propionic acid, then leave to stand for 7 hours at 30 and then for 12 hours 05'0. After adding
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the eaa, the reaction mixture is taken up in ether and treated in the usual manner,
This gives 412 m of a slightly tinted crude product. By reoristalling twice in a mixture of methylene chloride and petroleum ether, 360 mg of the pure form are obtained.
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d'S-3, z0-dioxo-4-chloro-1, -aafCosry-3Lg.-nor-prb (.diétle which melts at 2U-.?U5 and prôi3 ite inter alia, in the infra-rouse spectrum, bands at 5.79 µ, 5 # 84 pg 5o97 eg 6 # 23 r 6.4 ut 8.32 µl 8.98 µl 9957 II and 12924 EBttPLE 16 A solution of EbttPLE 16 is left to stand for 75 hours at room temperature. 100 mg of A -3¯oxd-6 t (? D> - oxydo-17o (-mbthfl-.7 (d -aadtoxy.-1-nor-androatdng in 5 em3 of a dioxane solution of normal hydrochloric acid,
after which the reverse is made in dilute sodium bicarbonate solution and extracted twice with methylene chloride. After washing the solutions with water, drying them and evaporating them in vacuo, a
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residue that is ohronatogmphie on 3 g of almitniua oxide
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(activity II). By recrystallizing the crystalline fractions from a mixture of methylene chloride and ether.
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eluted with benzene, 25 tn # of 1 '' -. 3-uxD- 6¯chloro-17o {.mé4hp3 .-- iq3 -a.cétoxy-l9-nor..androsto.dièl is obtained which, after a new recrystallization, melts 4,225-226.5 decomposing. In the ultra-violet spectrum (solvent t absolute alcohol) i é- 284 mrun 22..800.
In the infra-wheeled spectrum (solvent t methylene chloride), one observes among other things bandez at 5.77 p (acetate), 5.98 u t 6.21
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+ 6.29. Cd; -3 ... cbtonaa and 8,3.2 (acetate).
The B. 4¯; -oxo-6 0 {,? oS ¯odō1? o (¯methyl-l'J.-acetoXY-19-nor-androatene which is used oocna starting material is prepared as follows s A solution of 206 g of,. ';' - 3¯oxo Z7 rtbth3 ..- 1 aabtoxwlg-nor-androstad3.bne in 2 liters of methylene chloride solution which is cooled to, 400 em3 of a 1,56-nominal solution of mono- perphthalic acid in ether are added, left to stand for 21 uh.
res at room temperature and, while cooling the Ice and stirring, then add 800 cm3 of a solution.
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binormal tion of sodium carbonate, Fifteen OU1Utcs plus! later, it is rinsed with methylene chloride in a funnel.
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black separator, then extracted Duooossively with 500 cl 1 of a binormal solution of sodium carbonate, with a solution of 60 g of potassium iodide and 3 cm3 of acid
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glacial acetic in 600 cm3 of water, p @ ie, without separating beforehand, with an aqueous solution of 60 g of sodium hi0- sulfate,
and then again at Games darned with aveo
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each time 500 yards with a bincynalc solution of sodium carbonate and twice with a dilute solution of sodium chloride. The aqueous solutions are then extracted together with methylene chloride, after which the organic solutions are dried and evaporated in vacuo. Or dissolve the residue in benzene and filter through 10 g of aluminum oxide (activity II), washing
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then with benzene.
After having mixed the residue in a mixture of methylene chloride and ethor using a carborafÀn9t cramie, 9.4 g of A4¯3-oxo-6 o (, 7o (-oxydō17 "Tnf3 thrhlfi p -aoetoxy-19-nor- androstene which, after another recrystallization, melts at 168-1G9. at ohroI: lf \ tot; I'llph1ant take it liqueur-ner on 300 g of aluminima oxide (activity II) , 260 more milligrams of the oxide-compound described above are obtained
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It has a specific optical rotation 5 D t 260 e m 0.918 in chloroform).
Ultra-violet spectrum (absolute alcohol solvent) 1 -241 Il m 15-300- Infra-red spectrum (solvent 1 netylene chloride) s 5977 M + 8.09 p (acetate) and 5t94 e + 6914'r (14- 3- 6n.).
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EXAMPLE 19 Allowed to stand for 30 minutes at room temperature.
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Remove from room a solution of 9.25 g of A * -3 '*' c'xo '"# ct7c (' 'axydo - o -atà, p3-.373 -aattox-.3g.nor.axtdrostcne in 450 char of norsal hydrochloric acid in the d3.o: nner then pour dams? Liters of a 2.5 ± solution of sodium bicarbonate.
After having extracted three times with methylene chloride, the solutions are washed.
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organic to a ro, pr3se avto of illouue ico .aaa'hj and lita evaporates zius vido, We eliminate the last residues of dioxa.oc us a deep vacuum. we dissolve: ', Le Â' - oxo- -. ohlorō7 c <¯nydro3ty-17 k -t: hyl-l7f3 ¯acétoîi; 7-l9 - nor-aïïâji> 0¯ crude tene thus obtained in 100 cm3 of pyridine, then, toat while stirring and cooling with a (ice and sodium chloride, add 10 cm3 of sodium chloride
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laaldav = mttbruic-ru3foniçue.
After leaving .yepûcer; for 64 hours at -10, poured, stirring. in dilute sodium bicarbonate solution, extracted; 5 minutes
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ptu3-tard confession of methylene chloride and 3 a.xt; laughed a *. BOdiuct 't 5jvee saturated bicarbonate solution of water.
0 & seoho la, arniqua solution evaporated, at 30%, 11.
We obtain in the raw state 4-3Woxo - c # 3hra - fi ": - '. Mbayloxy-37 -me'ttl-1 -a.atoxy-39-nor - androe: aa that we sèobo under a high vacuum and heat for one hour at 800 in a stream of aaote, stirring, with 600 co of
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d1m6ethyl: f'o1 '! UaIl! ide and 100 g of dry sodium acetate and then left to stand for 60 hours at room temperature, /' after adding water and extracting three times with sodium chloride. methylene, the organic solutions are washed with water, the spade and evaporated, first of all the vacuum of the water pump, and then a high vacuum, After having dissolved the crystalline residue of yellow color in benzene, filtered through 500 g of aluminum oxide (activity II)
. then washing with
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of b & I1I1'1e. After having evaporated the empty liquid and having crystallized the real one from a mixture of methylene chloride and ether, 7.18 a of A 46-3-0m-6-chloro-17 (-za6thyl.-1) is obtained. 13 -acdtoxy-19-nor-nnârostadidne described in Example 1. The compound exhibits a rotatory power
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specific 1 fH7n * "* (o a 0.973 in chloroform).
In one cubic centimeter of absolute tutrahydrofuran, 50 mg of & -3-oxo-6-chloro-17o - m6t1-17p -acetoxy¯19-nor¯pr6enadiene are added and one cubic centimeter of a solution is added. 0.94-molar lithium hydride
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and aluminum in tetrahydrofuran. After 30 minutes, poured onto ice and a solution of Seignette's salt, extracted three times with methylene chloride, the organic solutions washed with water, dried and evaporated under the vacuum of the pump. with water. We add
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to the residue (38.5 mg) 15 because of bencone, 1.2 bones of acetone and
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3qu! mg of aluminum butylate, then heat for 14 hours at 32.
Then poured into a salt solution
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Seigaetto, extracted three times with benzene and washing the organic solutions with a solution of
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Care and with water. After having dried the benaene colulations and evaporated them under a water pump vacuum, a residue is obtained which is chroma tographed on a granule of aluminum oxide (activity II). From the first fractions eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (9: 1), one obtains, by crystallization.
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tion in other, 6 mg of i, 'w63oaa-5ah.oro-1 4i-methyl-17! 5- "hydro27-19-uor-prôGnaâiàne melted at 1b4-1'2.
In the infra-red spectrum (solvent! Methylene chloride), bands at 2.78 (hydro-
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xyle), and 5.99, M + 6t22 p + 630 u C./146¯ovah- ketone).
EXAMPLE 20
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Give 15 emmy of a d1ox solution: ln1que normal hydrochloric acid, dissolve 250 as do A 4¯, .O-dioJto- 6d, 7 -oxydo-17 (-acetoxy'-l9-nor-prégnene and left to stand for half an hour at 25. The solution is then poured into water and neutralized with a solution of sodium bicarbonate. The residue is taken up in a mixture of ether and methylene chloride ( 5 ii) the crude product which has precipitated, washed with water until neutral, the solution dried and evaporated in vacuo.
In 3 cm3 of pyridine, dissolve
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directly, without purification, the crude '-5,0-di.oxo' ohloro-7d -hydroxy-17 (acetoxy-X9-nor-presnone :, added with stirring, z a temperature of -5 to zero degrees, Q, 3 cm 3 of methanesulfonic acid chloride, then left to stand for 2 days at -10. The reaction product is then poured into a dilute solution of sodium bicarbonate, taken up in ether, the solution washed. ethereal until neutral, dry and evaporate in vacuo
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The d.4 3,20-dioxa-6 -ch1oro-? 0 (-melox-1? A (- ao6toxT-19-Nor-prégnèno obtained in 25 cm 3 of deld1methylformamide and, after adding 4.5 g of anhydrous sodium acetate, heat for 75 minutes at 85, stirring , in a stream of nitrogen.
The cooled reaction mixture is diluted with water, extracted with a mixture of ether and methylene chloride (5: 1), the organic layer washed with
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5 times each time with 100 00 dteails ne ho and evaporate The crude product obtained is dissolved in benzene and chroma
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tocraphy on a pentadéouple quantity Iloxy e aluminum (activity II). With the same solvent, one elutes; in the pure state 105 ds of b'6-5,2Q-diaca-6-cbloro - 1 '(xcbt ay-prégnèna which .reoriatal11oe in a mixture of c 101' 1 of methylenl and of axane. In the infra-red spectrum of the compound, we
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observes, among other things, bands dtabsorpb10n 5.78 r.
5.85 p, 6.02 ja, 6.22 pi 6931 p and 8.10 ut In the ultraviolet, we observe a t! 1Qx1um, absorption at bzz84 or (Ï = 24,100).