Procédé de préparation d'esters d'alcools stéroidiens La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'esters d'alcools stéroïdiens. Ce pro cédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcool stéroïdien avec un halogénure d'organoma- gnésium pour former un sel halogénomagnésien de l'alcool stéroïdien,
et en ce que l'on fait ensuite réagir le sel halogénomagnésien avec un dérivé réac tif d'un acide carboxylique pour former un ester de l'alcool stéroïdien. La réaction est effectuée géné ralement dans un solvant inerte anhydre, de préfé rence un éther comme l'éther diéthylique, l'éther di- isopropylique, l'éther dibutylique ou le tétrahydro- furanne,
éventuellement en présence d'une amine tertiaire comme la pyridine. L'halogénure d'organo- magnésium employé dans la première étape du pro cédé peut être n'importe quel halogénure d'organo- magnésium réactif et facilement obtenable, par exem ple le bromure de méthylmagnésium, le bromure d'éthylmagnésium, le bromure de propylmagnésium, l'iodure de propylmagnésium,
le chlorure d'allylma- gnésium et le chlorure de benzylmagnésium. Les halogénures d'alcoylmagnésium, comme le bromure d'éthylmagnésium, sont les plus couramment em ployés pour des raisons de facilités d'obtention, de coût et de réactivité satisfaisante. Le sel halogéno- magnésien formé dans ce stade peut être isolé avant de le faire réagir, ou on peut le faire réagir dans le stade suivant sans isolement intermédiaire.
Le dé rivé réactif d'acide carboxylique employé dans le second stade du procédé est de préférence un halo- génure ou un anhydride d'acide carboxylique. Parmi ces dérivés réactifs, on peut citer le chlorure d'acé tyle, le bromure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle, le chlorure d'heptanoyle, le chlorure d'octanoyle, l'anhydride acétique, l'anhy- dride propionique, le chlorure de phénylpropionyle,
le chlorure de carbométhoxypropionyle et le chlo rure d'hexahydrobenzoyle. Les halogénures d'acides carboxyliques hydrocarbonés de moins de 10 atomes de carbone sont les dérivés réactifs préférés. Le dé rivé réactif d'acide carboxylique fournit le radical acyle de l'ester final. Le procédé selon l'invention est ordinairement mis en oeuvre à une température de 15 à 100 C mais ne dépassant pas la tempéra ture de reflux du mélange réactionnel, pendant une durée comprise entre moins d'une heure et environ 100 heures, les temps de réaction étant d'autant plus longs que la température est plus basse.
A la tem pérature de reflux de l'éther, la réaction prend en général environ 5 h, alors qu'elle nécessite usuelle ment environ 16 à 90 h à la température ordinaire. Les matières de départ peuvent être employées en quantités équimoléculaires, bien qu'une proportion de 1,5 à 3,0 moles, parfois de 5,0 moles, de l'halo- génure d'organomagnésium et de l'halogénure ou an hydride d'acide carboxylique pour chaque mole d'alcool stéroïdien donne les meilleurs résultats.
Avant l'isolement du produit, l'excès d'halogénure ou d'anhydride d'acide carboxylique peut être dé truit en agitant le mélange réactionnel avec de l'eau ou avec une solution de bicarbonate de sodium, ou en ajoutant une amine tertiaire primaire telle que la 3-diméthylamino-propylamine au mélange réaction nel anhydre et en éliminant l'amide basique ainsi formée par lavage à l'acide chlorhydrique dilué.
Dans un cas particulier, le procédé selon l'in vention peut être représenté par les équations sui vantes
EMI0001.0065
R-OH <SEP> -h <SEP> CEH5MgBr <SEP> > <SEP> R-OMgBr <SEP> + <SEP> C2H6
<tb> R-OMgBr <SEP> + <SEP> CH3COC1 <SEP> @. <SEP> R-OCOCH3 <SEP> -f- <SEP> MgBrCI dans lesquelles R est un radical de stéroïde. Cepen dant, bien que ces équations soient utiles comme re présentation des temps successifs du procédé, elles ne correspondent pas forcément au mécanisme exact des réactions.
Le procédé selon l'invention est applicable d'une manière générale à l'estérification des alcools sté- roïdiens primaires, secondaires et tertiaires, y com pris les phénols. Cependant, il est entendu que lors que les stérdides portent d'autres groupes réactifs, d'autres réactions peuvent accompagner l'estérifica tion des groupes hydroxyles. Dans certains cas, ces réactions secondaires peuvent être atténuées par un choix approprié des conditions de réaction.
Par exemple, avec les stéroïdes comportant des groupes cétoniques dans la molécule, un contact prolongé avec un excès de l'halogénure d'organomagnésium est indésirable. Pour éviter un contact prolongé, on sépare le sel halogénomagnésien dès qu'il se forme et on le lave avec de l'éther anhydre, ou on ajoute l'halogénure ou l'anhydride d'acide au mélange réac tionnel peu après l'halogénure d'organomagnésium.
Les produits obtenus par le procédé selon l'in vention peuvent être purifiés en les dissolvant dans de l'éther de pétrole contenant la quantité minimum de benzène nécessaire à une dissolution complète, en versant la solution sur une colonne chromato- graphique contenant de l'alumine, activité II ou Ill, et en éluant la colonne avec des mélanges d'éther de pétrole et de benzène contenant des quantités progressivement croissantes de benzène. La quantité d'alumine recommandée est de 30 fois le poids du produit à purifier.
D'autres méthodes de purifica tion classiques en chimie organique peuvent égale ment être utilisées.
Le procédé selon l'invention a de la valeur comme procédé général de préparation d'esters d'alcools stéroïdiens. Bien qu'il soit connu que cer tains alcools non stérdidiens peuvent être estérifiés par traitement de leur sels halogénomagnésiens par des anhydrides ou des halogénures d'acides, ce type d'estérification était inconnu jusqu'ici dans la chi mie des stéroïdes,
en débit des nombreuses recher ches consacrées au développement de procédés per fectionnés d'estérification des alcools stéroïdiens. Le procédé selon l'invention est spécialement utile pour la production d'esters d'alcools stéroïdiens tertiaires. On sait que les alcools stéroïdiens tertiaires résistent aux procédés d'estérification classiques.
Le procédé selon l'invention offre le moyen d'estérifier les alcools stéroïdiens tertiaires avec de bons rendements et avec un effet minimum sur d'autres groupes sensibles, et il constitue par conséquent un développement appré ciable dans la technologie des stéroïdes. <I>Exemple 1</I> A la température ordinaire, on ajoute 4 ml d'une solution 0,75 molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther à une solution agitée de 604 mg de 17-a-méthyl-testostérone dans 60 ml d'éther.
Après quelques minutes, on ajoute 0,21 ml de chlorure d'acétyle, et on chauffe le mélange à reflux pendant 5 h, on le refroidit et on l'agite avec une solution saturée froide de bicarbonate de sodium. On lave la phase éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore. Le produit est l'acétate de 17-a- méthyl-testostérone ; p.f. 174,5-176,5,, C après chro matographie sur alumine et élution au benzène sui vie de cristallisation dans du méthanol.
On obtient le même produit en maintenant le mélange réactionnel à la température ordinaire pen dant 65 h au lieu de le chauffer à reflux pendant 5 h. <I>Exemple 2</I> On traite successivement une solution de 1,028 g de 17a-méthyl-testostérone dans 120 ml d'éther par 3,07 ml d'une solution 1,3-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par 0,08 ml de pyridine et par 1,012 g de chlorure de phényl-pro- pionyle. On laisse reposer le mélange à la tempéra ture ordinaire pendant 65 h, on le traite par 0,5 ml de 3-diméthylamino-propylamine et on le laisse re poser pendant 5 mn.
On acidule le mélange réaction nel avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et encore à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phénylpropionate de 17a-méthyl-testostérone. Le produit peut être encore purifié en le chromatographiant sur de l'alu mine, en l'éluant au benzène et en le cristallisant dans de l'acétone ; p.f. 131-133o C.
Le même produit peut être aussi obtenu par la préparation suivante: on traite successivement, sous agitation, une solution de 1,208 g de 17a-méthyl- testostérone dans 120 ml d'éther par 3,12 ml d'une solution 1,28-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par une goutte de pyridine et par une solution de 672 mg de chlorure de phénylpro- pionyle dans 5 ml d'éther. On chauffe le mélange à reflux pendant 5 h, on le refroidit et on l'agite avec une solution de bicarbonate de sodium saturée.
On lave la solution éthérée avec une solution de bi carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phényl- propionate de 17a-méthyl-testostérone. <I>Exemple 3</I> On ajoute 18 ml d'une solution 0,84-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther à une solution agitée de 4,29 g d'éther éthylique de l'énol de la 17a-méthyl-testostérone dans 300 ml d'éther, on traite le mélange réactionnel par 3,03 g de chlo rure de phénylpropionyle et on l'agite pendant 65 h à la température ordinaire.
On ajoute 1,0 ml de 3- diméthylamino-propylamine et, après 5 mn, on aci- dule le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore,
obtenant ainsi un produit huileux comprenant principalement l'éther éthylique de l'énol du phényl-propionate de 17a-méthyl-testostérone avec un peu de phénylpro- pionate de 17a-méthyl-testostérone. On termine la transformation en phénylpropionate de 17a-méthyl- testostérone en dissolvant le produit dans 50 ml d'acétone contenant 2,4 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1,6 ml d'eau et en agitant pendant 45 mn.
<I>Exemple 4</I> On traite sous agitation une solution de 605 mg de 17a-méthyl-testostérone dans 60 ml d'éther par 4,6 ml d'une solution 0,87-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 1,507 g de chlorure de carbométhoxypropionyle dans 15 ml d'éther. On chauffe le mélange à reflux pendant 5 h, on le refroidit et on l'agite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium.
On lave la solution éthé rée avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le carbo- méthoxypropionate de 17a-méthyl-testostérone. Le produit peut être encore purifié en le chromatogra- phiant sur de l'alumine, en éluant avec un mélange 1 : 1 de benzène et d'éther de pétrole et en le cris tallisant dans de l'acétone ; p.f. 119-1210 C.
<I>Exemple 5</I> On traite sous agitation une solution de 600 mg de 17a-méthyl-17(1-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one dans 60 ml d'éther par 2,6 ml d'une solution 0,84- molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, suivie de 0,21 ml de chlorure d'acétyle. On laisse reposer le mélange pendant 64h, puis on l'agite avec de l'eau glacée.
On sépare la solution éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi l'acétate de 17a-mé- thyl-17(3-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one ; p.f. 134- 136 C après chromatographie sur alumine, élution au benzène et cristallisation dans un mélange acé- tone-hexane.
La réaction peut également être obtenue en 5 h à la température de reflux, au lieu de 64 h à la tem pérature ordinaire.
<I>Exemple 6</I> On traite sous agitation une solution de 600m- de 17a-méthyl-170-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one dans 60 ml d'éther par 2,2 ml d'une solution 1,0- molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 452 mg de chlorure de carbomé- thoxypropionyle. On agite le mélange à la tempé rature ordinaire pendant 65 h, puis on le verse dans une solution froide de bicarbonate de sodium satu rée.
On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le carbométhoxypropionate de 17a-méthyl-17(3- hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one sous forme d'une huile. Pour le transformer en hémisuccinate, on dis sout ce produit dans 20 ml de méthanol, on traite la solution par 300 mg de carbonate de potassium dans 5 ml d'eau, on la laisse reposer à la température ordinaire pendant 19 h, on l'évapore jusqu'à un petit volume et on l'extrait à l'eau.
On lave l'extrait aqueux à l'éther puis on l'acidule et on l'extrait à l'éther pour en retirer l'hémisuccinate. On sèche l'extrait éthéré, on le filtre et on l'évapore, obtenant ainsi un solide jaune pâle, qui peut être décoloré en le suspendant dans de l'éther et en portant à ébulli tion pendant quelques minutes. Le produit est l'hé- misuccinaté de 17a-méthyl-17p-hydroxy-androsta- 1,4-dien-3-one ; p.f. 171-1730 C après cristallisation dans de l'acétone.
Dans la préparation précédente, on peut chauf fer à reflux pendant 5 h au lieu de laisser réagir pendant 65 h à la température ordinaire. <I>Exemple 7</I> On traite une solution agitée de 1,194 g de 17a- éthynyl-19-nortestostérone dans 400 ml d'éther suc cessivement par 6,2 ml d'une solution 1,3-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par 0,08 ml de pyridine et par 0,57 ml de chlorure d'acé tyle, par 0,08 ml de pyridine et par 0,57 ml de chlo rure d'acétyle.
On laisse reposer le mélange réaction nel à la température ordinaire pendant 90 h, puis on le traite par 1,0 ml de 3-diméthylamino propyl- amine, on le laisse reposer encore 5 mn et on l'aci- dule avec de l'acide chlorhydrique 2 N.
On sépare la phase organique, on lave à l'eau, avec une solu tion de bicarbonate de sodium et encore à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi l'acétate de 17a-éthynyl-19-nortestostérone. Après purification par chromatographie sur alumine et cris tallisation dans un mélange acétone-hexane, le p.f. est de 163-165 C.
Le même produit est obtenu en remplaçant le bromure d'éthyhnagnésium par une quantité équi valente d'iodure de propylmagnésium. <I>Exemple 8</I> On traite une solution agitée de 1,194g de 17a- éthynyl-19-nortestostérone dans 400 ml d'éther suc cessivement par 6,2 ml d'une solution 1,3-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par 0,08 ml de pyridine et 1,188 g de chlorure d'hepta- noyle. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 95 h, puis on le traite par 1,
0 ml de 3-diméthylamino-propylamine, on le laisse reposer encore 5 mn et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique<B>2N.</B> On sépare la phase orga nique, on la lave à l'eau, avec une solution de bi carbonate de sodium et encore à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi l'hepta- noate de 17a-éthynyl-19-nortestostérone. Après pu- rification par chromatographie sur alumine et cris tallisation dans de l'hexane, le p.f. est<B>68-710</B> C.
<I>Exemple 9</I> On traite une solution de 1,046 g du 3-cyclo- éthylèn ecétal -17u -méthyl -17 r)-hydroxy-androstan-3- one dans 75 ml d'éther par 4,17 ml d'une solution 0,84-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 0,284 ml de chlorure d'acétyle. On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à la température ordinaire et on l'agite avec une solution de bicarbonate de sodium froide.
On sépare la solu tion éthérée, on la lave avec une solution de bicar bonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi l'acétate du 3-cyclo- éthylènecétal -17u -méthyl -17 0-hydroxy-androstan-3- one. On chauffe ce produit à reflux pendant 30 mn avec 35 ml d'acétone et 135 ml d'acide p-toluène- sulfonique. On chasse le solvant par distillation sous vide et on distribue le résidu entre de l'eau et de l'éther.
On lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi l'acétate de 17a-méthyl-17(3-hydroxy-androstan-3-one ; p.f. 152-154 C après cristallisation dans de l'éther de pétrole.
La matière de départ peut être préparée de la manière suivante. On chauffe pendant 7 h un mé lange de 5 g de dihydrotestostérone, 50 ml d'éthylène- glycol, 100 ml de benzène et 20 mg d'acide p-to- luène-sulfonique sous reflux partiel avec élimination de l'eau au fur et à mesure de sa formation. On re froidit le mélange et on l'extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène, on lave l'ex trait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on le sèche, on le filtre et on l'évapore.
Le produit est le 3-cycloéthylènecétal- 17p-hydroxy-androstan-3-one ; p.f. 171-173 C après cristallisation dans du benzène et dans de l'acétate d'éthyle. On traite sous agitation une solution de 4,41 g de ce produit dans 50 ml de pyridine par 4 g d'anhydride chromique ajouté par petites portions tout en maintenant la température en dessous de 20 C. On laisse reposer le mélange jusqu'au lende main à la température ordinaire, puis on le dilue à l'éther et on le filtre. On lave le filtrat avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évapore.
On cristallise le résidu de 3-cycloéthylène- cétal d'androstane-3,17-dione dans du méthanol con tenant une trace de pyridine ; p.f. 156-158,, C. On ajoute 2,98 g de ce produit dans 100 ml d'éther à une solution éthérée de méthyllithium (préparée avec 2,52 g de lithium et 11,1 ml d'iodure de méthyle). On chauffe le mélange à reflux pendant 1 h, on le refroidit et on le dilue à l'eau.
On sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le 3-cycloéthylène- cétal-17a-méthyl-17(p-hydroxy-androstan-3-one ; p.f. 190-193 C après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole.
<I>Exemple<B>10</B></I> On traite sous agitation une solution de<B>12,03</B> g de 3-cyclo-éthylènecétal-17a-méthyl-17[3-hydroxy- androstan-3-one dans 1250 ml d'éther par 35,9 ml d'une solution 1,06-molaire de bromure d'éthylma- gnésium dans de l'éther, puis par 7,41 g de chlorure de phénylpropionyle. On laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant 67h. Ensuite, on l'agite avec 1,5 ml de 3-diméthylamino-propyl- amine pendant 5 mn et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique dilué.
On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phénylpropionate du 3 cycloéthylènecétal-17a-méthyl-17(3-hydroxy-andros- tan-3-one. On transforme ce produit en phénylpro- pionate de 17u.-méthyl-17(3-hydroxy-androstan-3-one en le chauffant à reflux avec de l'acide p-toluène- sulfonique dans de l'acétone<B>;</B> p.f. 116-118 C après cristallisation dans de l'éther de pétrole.
<I>Exemple 11</I> On traite une solution de 3,04 g de 17 -méthyl- androst-5-ène-3(3,17(0-diol dans le volume minimum d'éther par 29,8m l d'une solution 0,84-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 2,13 ml de chlorure d'acétyle. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire jus qu'au lendemain, puis on l'agite avec de l'eau gla cée.
On sépare la solution éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le diacétate de 17a-méthyl-androst-5-ène-3(3,17r- diol ;
p.f. 140-145,1C après chromatographie sur alumine et cristallisation dans de l'hexane. <I>Exemple 12</I> On traite une solution de 942. mg de 2-méthy- lène-17ce-méthyl-testostérone dans 100 ml d'éther successivement par 2,3 ml d'une solution 1,3-mo- laire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par 0,06 ml de pyridine et par 756 mg de chlorure de phénylpropionyle. On laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant 88 h, on l'agite pendant 5 mn avec 0,
3 ml de 3-diméthylamino-pro- pylamine et on l'acidule avec de l'acide chlorhydri que dilué. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phénylpropionate de 2-méthylène- 17u-méthyl-testostérone ; p.f. 104-106 C après chro matographie sur alumine, élution au benzène et cris tallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.
<I>Exemple 13</I> On traite sous agitation une solution de 604,4 mg de 3-méthylène-17v.-méthyl-androstan-17(1-ol dans 60 ml d'éther anhydre par 2.,3 ml d'une solution 1,3- molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, et, après quelques minutes, par 0,21 ml de chlorure d'acétyle. On laisse reposer le mélange jus qu'au lendemain, puis on l'agite avec une solution froide de bicarbonate de sodium saturée. On sépare la solution éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium saturée et avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore.
Le produit obtenu est l'acétate de 3- méthylène- 17a-méthyl-androstan-17(3-ol ; p.f. 128 131ü C après cristallisation dans un mélange acétone- méthanol.
En remplaçant le chlorure d'acétyle par 0,26 ml de chlorure de propionyle dans la préparation ci- dessus, on obtient le propionate de 3-méthylène-17a- méthyl-androstan-17(3-ol.
<I>Exemple 14</I> On traite sous agitation une solution de 312,5 mg de 3-méthylène-17a-éthynyl-androstan-17f-ol dans 20 ml d'éther anhydre par 3,23 ml d'une solution 0,775 molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther et, après quelques minutes, par 0,175 ml de chlorure d'acétyle. On laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ordinaire, puis on l'agite avec une solution saturée froide de bicarbonate de sodium. On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution saturée de bi carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore.
Le solide blanc obtenu est l'acétate de 3-méthylène-17a-éthynyl-androstan- 17P-ol ; p.f. 160-162v, <B>C</B> après chromatographie sur alumine avec benzène-éther de pétrole et cristalli sation dans du méthanol. <I>Exemple 15</I> On traite sous agitation une solution de 288 mg de 3-méthylène-17a-méthyl-19-norandrostan-17@-ol dans 20 ml d'éther anhydre par 2,0 ml d'une solu tion 0,75 molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther et, après quelques minutes, par 0,106 ml de chlorure d'acétyle.
On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain, puis on l'agite avec une solu tion saturée froide de bicarbonate de sodium. On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solu tion saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, ce qui laisse comme résidu l'acétate de 3-méthylène-17a- méthyl-19-norandrostan-17[3-ol. Le produit peut être purifié par plusieurs cristallisations dans du métha nol ; p.f. 75-77 C.
<I>Exemple 16</I> On traite une solution de 1,11 g de 3-cyclo- éthylènecétal-19-nortestostérone dans 50 ml d'éther par 4,6 ml d'une solution 0,84-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 0,08 ml de pyridine et par 886 mg de chlorure de phényl- propionyle. On laisse reposer le mélange à la tem pérature ordinaire pendant 71 h avec agitation inter mittente, puis on le traite par 0,3 ml de 3-diméthyl- amino propylamine et on le laisse encore reposer 5 mn.
On acidule le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare la phase orga nique, on la lave à l'eau, avec une solution de bi carbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant un produit consistant principalement en phénylpropionate de 3-cycloéthy- lènecétal-19-nortestostérone. On hydrolyse le groupe cétal en chauffant le produit à reflux pendant 1 h avec 25 ml d'acétone contenant 2,5 ml d'eau et 200 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un petit volume,
on le dilue avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche, on le filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phényl- propionate de 19-nortestostérone ;
p.f. 92.-95o C après chromatographie sur alumine, élution au ben zène et cristallisation dans un mélange éther-hexane. <I>Exemple 17</I> On traite sous agitation une solution de 1,098 g de 19-nortestostérone dans 100 ml d'éther par 4,7 ml d'une solution 1,28-molaire de bromure d'éthylma- gnésium dans de l'éther.
Le sel bromomagnésien de la 19-nortestostérone se sépare immédiatement, et on le recueille sur un filtre, on le lave à l'éther et on le sèche. On suspend ce produit dans 100 ml d'éther, on traite par 0,08 ml de pyridine et 1,012 g de chlorure de phényl-propionyle et on chauffe à reflux pendant 5 h. On refroidit le mélange et on l'agite avec de l'eau glacée.
On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phénylpropionate de 19-nortestostérone ; p.f. 94-960 C après chroma tographie sur alumine, élution au benzène et cris tallisation dans de l'acétone.
<I>Exemple 18</I> On traite sous agitation une solution de 1,154 g de 3-méthoxy-oestra-2,5(10)-dièn-170-ol dans 100 ml d'éther par 4,2 ml d'une solution 1,06-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par 0,08 ml de pyridine et par 1,012 g de chlorure de phénylpropionyle. On agite le mélange à la tempé rature ordinaire pendant 70 h, on le traite par 0,4 ml de 3-diméthylamino-propyl-amine, on le laisse repo ser encore 5 mn et on l'acidule avec de l'acide chlor hydrique dilué.
On sépare la solution éthérée, on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de so dium -et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'éva pore, obtenant ainsi un produit comprenant du phé- nylpropionate de 3-méthoxy-oestra-2,5(10)-dièn-17[3- ol et un diène conjugué isomère. On chauffe ce pro duit à reflux pendant 15 mn avec 100 ml d'acétone et 20 ml d'acide chlorhydrique 3 N, on concentre le mélange jusqu'à un petit volume, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait à l'éther.
On lave l'extrait éthéré avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche, on le filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phénylpropionate de 19-nortestosté- rone ;
p.f. 93-960 C après chromatographie sur alu mine et cristallisation dans un mélange éther-hexane. <I>Exemple 19</I> On traite une solution de 1,36 g d'oestradiol dans 150 ml d'éther par 7,9 ml d'une solution 1,28- molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 0,1 ml de pyridine, puis par 1,465 g de chlorure d'hexahydrobenzoyle. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 20 h, on le chauffe à reflux pendant 5 h, on le laisse à nouveau reposer à la température ordinaire pendant 20 h,
puis on l'agite pendant 5 mn avec 1,0 ml de 3-diméthylamino-propylamine. En suite, on acidule le mélange avec de l'acide chlor hydrique dilué, on sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le dihexahydrobenzoate d'oestradiol ; p.f. 180-183 C après deux cristalli sations dans un mélange méthanol-acétone.
<I>Exemple 20</I> On traite une solution de 2,94 g de 3-cyclo éthylènecétal-17a-méthyl-17(3-hydroxy-androstan-3- one dans 300 ml d'éther diisopropylique par 12 ml d'une solution 1,0-molaire de bromure d'éthylma- gnésium dans de l'éther, puis par 3,0 g de chlorure de carbométhoxypropionyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 h, on le refroidit et on l'agite avec une solution de bicarbonate de sodium froide.
On sépare la solution éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi 3,4 g de carbométhoxypropionate de 3-cyclo éthylènecétal-17a-méthyl-17p-hydroxy-androstan-3- one, sous forme d'une huile jaune. On dissout ce produit dans 200 ml d'acétone contenant 10 ml d'eau et 1 g d'acide p-toluène-sulfonique et on chauffe le mélange à reflux pendant 90 mn. On chasse le solvant par distillation sous vide et on dis tribue le résidu entre de l'eau et de l'éther.
On lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le carbométhoxypro- pionate de 17a-méthyl-17p-hydroxy-androstan-3-one. Pour transformer ce produit en hémisuccinate, on le dissout dans 120 ml de méthanol contenant 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N. On laisse reposer le mélange à la température ordinaire pen dant 6 h, puis on le dilue à l'eau, on le lave avec plusieurs portions d'éther que l'on abandonne, on l'acidule et on l'extrait à l'éther.
On lave l'extrait éthéré avec de l'eau et on l'évapore, obtenant ainsi l'hémisuccinate de 17u-méthyl-17(3-hydroxy-andros- tan-3-one ; p.f. 12.4-126 C après plusieurs cristalli sations dans un mélange hexane-éther.
Process for preparing esters of steroidal alcohols The subject of the present invention is a process for preparing esters of steroidal alcohols. This process is characterized in that a steroidal alcohol is reacted with an organomagnesium halide to form a halogenomagnesium salt of the steroidal alcohol,
and in that the halogenomagnesium salt is then reacted with a reactive derivative of a carboxylic acid to form an ester of the steroidal alcohol. The reaction is generally carried out in an inert anhydrous solvent, preferably an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether or tetrahydrofuran,
optionally in the presence of a tertiary amine such as pyridine. The organomagnesium halide employed in the first step of the process can be any reactive and easily obtainable organomagnesium halide, for example methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, sodium bromide. propylmagnesium, propylmagnesium iodide,
allylmagnesium chloride and benzylmagnesium chloride. Alkylmagnesium halides, such as ethylmagnesium bromide, are the most commonly used for reasons of ease of production, cost and satisfactory reactivity. The halomagnesium salt formed in this step can be isolated before it is reacted, or it can be reacted in the next step without intermediate isolation.
The reactive carboxylic acid derivative employed in the second stage of the process is preferably a carboxylic acid halide or anhydride. Among these reactive derivatives, mention may be made of acetyl chloride, acetyl bromide, propionyl chloride, butyryl chloride, heptanoyl chloride, octanoyl chloride, acetic anhydride, propionic anhydride, phenylpropionyl chloride,
carbomethoxypropionyl chloride and hexahydrobenzoyl chloride. Hydrocarbon carboxylic acid halides of less than 10 carbon atoms are the preferred reactive derivatives. The reactive carboxylic acid derivative provides the acyl radical of the final ester. The process according to the invention is ordinarily carried out at a temperature of 15 to 100 ° C. but not exceeding the reflux temperature of the reaction mixture, for a period of between less than one hour and approximately 100 hours, the times of reaction being all the longer as the temperature is lower.
At the ether reflux temperature the reaction generally takes about 5 hours, while it usually takes about 16 to 90 hours at room temperature. The starting materials can be used in equimolecular amounts, although an amount of 1.5 to 3.0 moles, sometimes 5.0 moles, of the organomagnesium halide and the halide or hydride. of carboxylic acid for every mole of steroidal alcohol gives the best results.
Before product isolation, excess carboxylic acid halide or anhydride can be destroyed by stirring the reaction mixture with water or with sodium bicarbonate solution, or by adding a tertiary amine. primer such as 3-dimethylamino-propylamine to the anhydrous reaction mixture and removing the basic amide thus formed by washing with dilute hydrochloric acid.
In a particular case, the method according to the invention can be represented by the following equations
EMI0001.0065
R-OH <SEP> -h <SEP> CEH5MgBr <SEP>> <SEP> R-OMgBr <SEP> + <SEP> C2H6
<tb> R-OMgBr <SEP> + <SEP> CH3COC1 <SEP> @. <SEP> R-OCOCH3 <SEP> -f- <SEP> MgBrCI where R is a steroid radical. However, although these equations are useful as a representation of the successive times of the process, they do not necessarily correspond to the exact mechanism of the reactions.
The process according to the invention is generally applicable to the esterification of primary, secondary and tertiary steroidal alcohols, including phenols. However, it is understood that when the sterdides carry other reactive groups, other reactions may accompany the esterification of the hydroxyl groups. In some cases, these side reactions can be mitigated by an appropriate choice of reaction conditions.
For example, with steroids having ketone groups in the molecule, prolonged contact with an excess of the organomagnesium halide is undesirable. To avoid prolonged contact, the halogenomagnesium salt is separated as soon as it forms and washed with anhydrous ether, or the acid halide or anhydride is added to the reaction mixture shortly after the halide. organomagnesium.
The products obtained by the process according to the invention can be purified by dissolving them in petroleum ether containing the minimum quantity of benzene necessary for complete dissolution, by pouring the solution onto a chromatographic column containing. alumina, activity II or III, and eluting the column with mixtures of petroleum ether and benzene containing progressively increasing amounts of benzene. The recommended amount of alumina is 30 times the weight of the product to be purified.
Other purification methods conventional in organic chemistry can also be used.
The process according to the invention has value as a general process for the preparation of esters of steroidal alcohols. Although it is known that certain non-steroidal alcohols can be esterified by treatment of their halogenomagnesium salts with anhydrides or acid halides, this type of esterification has heretofore been unknown in the steroid chemistry.
through the many researches devoted to the development of perfected esterification processes for steroidal alcohols. The process according to the invention is especially useful for the production of esters of tertiary steroidal alcohols. It is known that tertiary steroidal alcohols are resistant to conventional esterification procedures.
The process according to the invention affords the means of esterifying tertiary steroidal alcohols in good yields and with minimal effect on other sensitive groups, and it therefore constitutes a welcome development in steroid technology. <I> Example 1 </I> At room temperature, 4 ml of a 0.75 molar solution of ethylmagnesium bromide in ether are added to a stirred solution of 604 mg of 17-a-methyl- testosterone in 60 ml of ether.
After a few minutes, 0.21 ml of acetyl chloride was added, and the mixture was heated under reflux for 5 h, cooled and stirred with cold saturated sodium bicarbonate solution. The ethereal phase is washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated. The product is 17-α-methyl-testosterone acetate; m.p. 174.5-176.5, C after chromatography on alumina and elution with benzene followed by crystallization in methanol.
The same product is obtained by maintaining the reaction mixture at room temperature for 65 hours instead of heating it under reflux for 5 hours. <I> Example 2 </I> A solution of 1.028 g of 17α-methyl-testosterone in 120 ml of ether is treated successively with 3.07 ml of a 1,3-molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, 0.08 ml of pyridine and 1.012 g of phenyl-propionyl chloride. The mixture is left to stand at room temperature for 65 h, treated with 0.5 ml of 3-dimethylamino-propylamine and allowed to stand for 5 min.
The reaction mixture is acidified with 2N hydrochloric acid, the ethereal phase is separated, washed with water, with a saturated solution of sodium bicarbonate and again with water, it is dried over sulfate. of magnesium, it is filtered and evaporated, thus obtaining 17α-methyl-testosterone phenylpropionate. The product can be further purified by chromatography on alumina, eluting with benzene and crystallizing from acetone; m.p. 131-133o C.
The same product can also be obtained by the following preparation: a solution of 1.208 g of 17a-methyl-testosterone in 120 ml of ether is treated successively, with stirring, in 120 ml of ether with 3.12 ml of a 1.28-molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, with a drop of pyridine and with a solution of 672 mg of phenylpropionyl chloride in 5 ml of ether. The mixture was heated under reflux for 5 h, cooled and stirred with saturated sodium bicarbonate solution.
The ethereal solution is washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thereby obtaining 17α-methyl-testosterone phenylpropionate. <I> Example 3 </I> 18 ml of an 0.84-molar solution of ethylmagnesium bromide in ether are added to a stirred solution of 4.29 g of ethyl ether of the enol of 17α-methyl-testosterone in 300 ml of ether, the reaction mixture is treated with 3.03 g of phenylpropionyl chloride and stirred for 65 h at room temperature.
1.0 ml of 3-dimethylamino-propylamine is added and, after 5 min, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid. The organic phase is separated, washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated,
thus obtaining an oily product comprising mainly the ethyl ether of the enol of 17α-methyl-testosterone phenyl-propionate with a little 17α-methyl-testosterone phenylpropionate. The transformation into 17α-methyl-testosterone phenylpropionate is completed by dissolving the product in 50 ml of acetone containing 2.4 ml of concentrated hydrochloric acid and 1.6 ml of water and stirring for 45 min.
<I> Example 4 </I> A solution of 605 mg of 17a-methyl-testosterone in 60 ml of ether is treated with stirring with 4.6 ml of a 0.87-molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, then with 1.507 g of carbomethoxypropionyl chloride in 15 ml of ether. The mixture is heated under reflux for 5 h, cooled and stirred with saturated sodium bicarbonate solution.
The ethereal solution is washed with sodium bicarbonate solution and then with water until neutral, dried, filtered and evaporated, thus obtaining 17α-methyl-testosterone carbo-methoxypropionate. The product can be further purified by chromatography on alumina, eluting with a 1: 1 mixture of benzene and petroleum ether and crystallizing it in acetone; m.p. 119-1210 C.
<I> Example 5 </I> A solution of 600 mg of 17a-methyl-17 (1-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one in 60 ml of ether with 2.6) is treated with stirring. ml of a 0.84 molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, followed by 0.21 ml of acetyl chloride The mixture is left to stand for 64 h, then stirred with frozen water.
The ethereal solution is separated, washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thereby obtaining 17a-methyl-17 acetate ( 3-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one; mp 134-136 C after chromatography on alumina, elution with benzene and crystallization from an acetone-hexane mixture.
The reaction can also be obtained in 5 h at reflux temperature, instead of 64 h at room temperature.
<I> Example 6 </I> A solution of 600m- of 17a-methyl-170-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one in 60 ml of ether is treated with stirring with 2.2 ml of 'a 1.0 molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, followed by 452 mg of carbomethoxypropionyl chloride. The mixture is stirred at room temperature for 65 h, then poured into cold saturated sodium bicarbonate solution.
The ethereal phase is separated, washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thus obtaining 17a-methyl-17 (3-hydroxy) carbomethoxypropionate -androsta-1,4-dien-3-one in the form of an oil To transform it into hemisuccinate, this product is dissolved in 20 ml of methanol, the solution is treated with 300 mg of potassium carbonate in 5 ml of water, left to stand at room temperature for 19 h, evaporated to a small volume and extracted with water.
The aqueous extract is washed with ether and then acidified and extracted with ether to remove the hemisuccinate. The ethereal extract is dried, filtered and evaporated, thus obtaining a pale yellow solid, which can be discolored by suspending it in ether and boiling for a few minutes. The product is 17α-methyl-17p-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one hemispinate; m.p. 171-1730 C after crystallization from acetone.
In the previous preparation, the iron can be heated at reflux for 5 h instead of allowing it to react for 65 h at room temperature. <I> Example 7 </I> A stirred solution of 1.194 g of 17a-ethynyl-19-nortestosterone in 400 ml of ether is treated successively with 6.2 ml of a 1,3-molar solution of d bromide. ethylmagnesium in ether, per 0.08 ml of pyridine and per 0.57 ml of acetyl chloride, per 0.08 ml of pyridine and per 0.57 ml of acetyl chloride.
The reaction mixture was left to stand at room temperature for 90 h, then treated with 1.0 ml of 3-dimethylamino propylamine, left to stand for a further 5 min and acidified with acid. 2N hydrochloric acid
The organic phase is separated, washed with water, with a solution of sodium bicarbonate and again with water, dried, filtered and evaporated, thus obtaining 17α-ethynyl acetate. -19-Nortestosterone. After purification by chromatography on alumina and crystallization in an acetone-hexane mixture, m.p. is 163-165 C.
The same product is obtained by replacing the ethyhnagnesium bromide with an equivalent amount of propylmagnesium iodide. <I> Example 8 </I> A stirred solution of 1.194 g of 17a-ethynyl-19-nortestosterone in 400 ml of ether is treated successively with 6.2 ml of a 1,3-molar solution of d bromide. ethylmagnesium in ether, with 0.08 ml of pyridine and 1.188 g of heptanoyl chloride. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 95 h, then it is treated with 1,
0 ml of 3-dimethylamino-propylamine, left to stand for a further 5 min and acidified with <B> 2N hydrochloric acid. </B> The organic phase is separated, washed with water , with a solution of sodium bicarbonate and again with water, it is dried, filtered and evaporated, thus obtaining 17a-ethynyl-19-nortestosterone heptanoate. After purification by chromatography on alumina and crystallization in hexane, m.p. is <B> 68-710 </B> C.
<I> Example 9 </I> A solution of 1.046 g of 3-cycloethylenecetal -17u -methyl -17 r) -hydroxy-androstan-3-one in 75 ml of ether is treated with 4.17 ml of a 0.84-molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, then with 0.284 ml of acetyl chloride. The mixture is left to stand overnight at room temperature and stirred with cold sodium bicarbonate solution.
The ethereal solution is separated, washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thereby obtaining 3-cycloethylenecetal acetate -17u. -methyl -17 0-hydroxy-androstan-3-one. This product is heated at reflux for 30 min with 35 ml of acetone and 135 ml of p-toluenesulfonic acid. The solvent is removed by vacuum distillation and the residue is distributed between water and ether.
The ethereal solution is washed with sodium bicarbonate solution and water, dried, filtered and evaporated, thereby obtaining 17a-methyl-17 (3-hydroxy-androstan-3 acetate). -one; mp 152-154 C after crystallization from petroleum ether.
The starting material can be prepared in the following manner. A mixture of 5 g of dihydrotestosterone, 50 ml of ethylene glycol, 100 ml of benzene and 20 mg of p-toluenesulphonic acid and 20 mg of p-toluenesulphonic acid is heated for 7 hours under partial reflux with removal of the water as time goes and as it is trained. The mixture is cooled again and extracted with a mixture of ether and methylene chloride, the extract is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and we evaporate it.
The product is 3-cycloethylenecetal-17p-hydroxy-androstan-3-one; m.p. 171-173 C after crystallization from benzene and from ethyl acetate. A solution of 4.41 g of this product in 50 ml of pyridine is treated with stirring with 4 g of chromic anhydride added in small portions while maintaining the temperature below 20 C. The mixture is left to stand until late. hand at room temperature, then diluted with ether and filtered. The filtrate is washed with sodium chloride solution, dried and evaporated.
The residue of androstane-3,17-dione 3-cycloethylene ketal is crystallized in methanol containing a trace of pyridine; m.p. 156-158, C. 2.98 g of this product in 100 ml of ether is added to an ethereal solution of methyllithium (prepared with 2.52 g of lithium and 11.1 ml of methyl iodide). The mixture is heated under reflux for 1 h, cooled and diluted with water.
The ethereal phase is separated, washed with water, dried, filtered and evaporated, thus obtaining 3-cycloethylene-ketal-17a-methyl-17 (p-hydroxy-androstan-3- one; mp 190-193 C after crystallization from a mixture of benzene and petroleum ether.
<I>Example<B>10</B> </I> A solution of <B> 12.03 </B> g of 3-cyclo-ethylenecetal-17a-methyl-17 [3-hydroxy is treated with stirring - androstan-3-one in 1250 ml of ether with 35.9 ml of a 1.06-molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, then with 7.41 g of phenylpropionyl chloride. The mixture is left to stand at ordinary temperature for 67 hours. Then it is stirred with 1.5 ml of 3-dimethylamino-propylamine for 5 min and acidified with dilute hydrochloric acid.
The organic phase is separated, washed with water, with a solution of sodium bicarbonate and with water, dried, filtered and evaporated, thus obtaining the phenylpropionate of 3 cycloethylenecetal-17a- methyl-17 (3-hydroxy-androstan-3-one. This product is converted to 17u.-methyl-17 (3-hydroxy-androstan-3-one phenylpropionate) by heating it to reflux with p-toluenesulfonic acid in acetone <B>; </B> mp 116-118 C after crystallization from petroleum ether.
<I> Example 11 </I> A solution of 3.04 g of 17 -methyl- androst-5-ene-3 (3.17 (0-diol in the minimum volume of ether per 29.8 ml of a 0.84-molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, then with 2.13 ml of acetyl chloride The reaction mixture is left to stand at room temperature until overnight, then the mixture is left to stand. shake it with ice water.
The ethereal solution is separated, washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thus obtaining 17a-methyl-androst-5-ene diacetate. 3 (3.17r-diol;
m.p. 140-145.1C after chromatography on alumina and crystallization from hexane. <I> Example 12 </I> A solution of 942. mg of 2-methylene-17ce-methyl-testosterone in 100 ml of ether is treated successively with 2.3 ml of a 1,3-mo solution - line of ethylmagnesium bromide in ether, with 0.06 ml of pyridine and with 756 mg of phenylpropionyl chloride. The mixture is left to stand at room temperature for 88 h, stirred for 5 min with 0,
3 ml of 3-dimethylamino-propylamine and acidified with dilute hydrochloric acid. The organic phase is separated, washed with water, with a solution of sodium bicarbonate and with water, dried, filtered and evaporated, thus obtaining 2-methylene-17u phenylpropionate. -methyl-testosterone; m.p. 104-106 C after chromatography on alumina, elution with benzene and crystallization in a mixture of ether and petroleum ether.
<I> Example 13 </I> A solution of 604.4 mg of 3-methylene-17v.-methyl-androstan-17 (1-ol in 60 ml of anhydrous ether by 2., 3 ml) is treated with stirring. of a 1,3- molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, and, after a few minutes, with 0.21 ml of acetyl chloride The mixture is left to stand overnight, then stir it with cold saturated sodium bicarbonate solution The ethereal solution is separated, washed with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried over magnesium sulfate, filtered and we evaporate it.
The product obtained is 3-methylene-17a-methyl-androstan-17 acetate (3-ol; mp 128131 ° C. after crystallization from an acetone-methanol mixture.
By replacing the acetyl chloride with 0.26 ml of propionyl chloride in the above preparation, 3-methylene-17a-methyl-androstan-17 propionate is obtained (3-ol.
<I> Example 14 </I> A solution of 312.5 mg of 3-methylene-17a-ethynyl-androstan-17f-ol in 20 ml of anhydrous ether is treated with stirring with 3.23 ml of a solution 0.775 molar of ethylmagnesium bromide in ether and, after a few minutes, with 0.175 ml of acetyl chloride. The reaction mixture is allowed to stand overnight at room temperature, then stirred with cold saturated sodium bicarbonate solution. The ethereal phase is separated, washed with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated.
The white solid obtained is 3-methylene-17a-ethynyl-androstan-17P-ol acetate; m.p. 160-162v, <B> C </B> after chromatography on alumina with benzene-petroleum ether and crystallization from methanol. <I> Example 15 </I> A solution of 288 mg of 3-methylene-17a-methyl-19-norandrostan-17 @ -ol in 20 ml of anhydrous ether is treated with stirring with 2.0 ml of a 0.75 molar solution of ethylmagnesium bromide in ether and, after a few minutes, with 0.106 ml of acetyl chloride.
The mixture is left to stand overnight, then stirred with a cold saturated solution of sodium bicarbonate. The ethereal phase is separated, washed with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, leaving 3-methylene acetate as a residue. -17a-methyl-19-norandrostan-17 [3-ol. The product can be purified by several crystallizations from methanol; m.p. 75-77 C.
<I> Example 16 </I> A solution of 1.11 g of 3-cycloethylenecetal-19-nortestosterone in 50 ml of ether is treated with 4.6 ml of an 0.84-molar solution of bromide of ethylmagnesium in ether, then with 0.08 ml of pyridine and 886 mg of phenylpropionyl chloride. The mixture is left to stand at room temperature for 71 h with intermittent stirring, then treated with 0.3 ml of 3-dimethylamino propylamine and allowed to stand for a further 5 min.
The reaction mixture is acidified with dilute hydrochloric acid, the organic phase is separated, washed with water, with a solution of sodium bicarbonate and with water, dried, filtered and it is evaporated off, obtaining a product consisting mainly of 3-cycloethylenecetal-19-nortestosterone phenylpropionate. The ketal group is hydrolyzed by heating the product at reflux for 1 hour with 25 ml of acetone containing 2.5 ml of water and 200 mg of p-toluenesulfonic acid. The reaction mixture is concentrated in vacuo to a small volume,
it is diluted with water and extracted with ether. The ethereal extract is washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thereby obtaining 19-nortestosterone phenylpropionate;
m.p. 92.-95o C after chromatography on alumina, elution with ben zene and crystallization from an ether-hexane mixture. <I> Example 17 </I> A solution of 1.098 g of 19-nortestosterone in 100 ml of ether is treated with stirring with 4.7 ml of a 1.28-molar solution of ethyl magnesium bromide in ether.
The bromagnesium salt of 19-nortestosterone separates immediately, and it is collected on a filter, washed with ether and dried. This product is suspended in 100 ml of ether, treated with 0.08 ml of pyridine and 1.012 g of phenyl-propionyl chloride and heated under reflux for 5 h. The mixture is cooled and stirred with ice water.
The ethereal phase is separated, washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thus obtaining 19-nortestosterone phenylpropionate; m.p. 94-960 C after chroma tography on alumina, elution with benzene and crystallization in acetone.
<I> Example 18 </I> A solution of 1.154 g of 3-methoxy-estr-2,5 (10) -dien-170-ol in 100 ml of ether is treated with stirring with 4.2 ml of a 1.06-molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, with 0.08 ml of pyridine and with 1.012 g of phenylpropionyl chloride. The mixture is stirred at room temperature for 70 h, treated with 0.4 ml of 3-dimethylamino-propyl-amine, left to stand for another 5 min and acidified with hydrochloric acid. diluted.
The ethereal solution is separated, washed with water, with a sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thus obtaining a product comprising phe. - 3-methoxy-estr-2,5 (10) -dien-17 [3-ol nylpropionate and an isomeric conjugated diene. This product is heated under reflux for 15 min with 100 ml of acetone and 20 ml of 3 N hydrochloric acid, the mixture is concentrated to a small volume, diluted with water and extracted. with ether.
The ethereal extract is washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thereby obtaining 19-nortestosterone phenylpropionate;
m.p. 93-960 C after chromatography on alumina and crystallization from an ether-hexane mixture. <I> Example 19 </I> A solution of 1.36 g of estradiol in 150 ml of ether is treated with 7.9 ml of a 1.28 molar solution of ethylmagnesium bromide in ether, then with 0.1 ml of pyridine, then with 1.465 g of hexahydrobenzoyl chloride. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 20 h, refluxed for 5 h, again allowed to stand at room temperature for 20 h,
then stirred for 5 min with 1.0 ml of 3-dimethylamino-propylamine. Next, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid, the ethereal phase is separated, washed with water, with sodium bicarbonate solution and with water, dried and filtered. and evaporated, thereby obtaining estradiol dihexahydrobenzoate; m.p. 180-183 C after two crystallizations from a methanol-acetone mixture.
<I> Example 20 </I> A solution of 2.94 g of 3-cycloethylenecetal-17a-methyl-17 (3-hydroxy-androstan-3-one in 300 ml of diisopropyl ether is treated with 12 ml of a 1.0-molar solution of ethyl magnesium bromide in ether, followed by 3.0 g of carbomethoxypropionyl chloride The mixture is refluxed for 20 h, cooled and stirred with cold sodium bicarbonate solution.
The ethereal solution is separated, washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thus obtaining 3.4 g of 3-cycloethylenecetal carbomethoxypropionate. 17a-methyl-17p-hydroxy-androstan-3-one, as a yellow oil. This product is dissolved in 200 ml of acetone containing 10 ml of water and 1 g of p-toluenesulfonic acid and the mixture is heated under reflux for 90 min. The solvent is removed by vacuum distillation and the residue is distributed between water and ether.
The ethereal solution is washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried, filtered and evaporated, thereby obtaining 17a-methyl-17p-hydroxy-androstan-3 carbomethoxypropionate. -one. To transform this product into hemisuccinate, it is dissolved in 120 ml of methanol containing 6 ml of a 2N sodium hydroxide solution. The mixture is left to stand at room temperature for 6 hours, then diluted to 1. water, it is washed with several portions of ether which one leaves, it is acidified and it is extracted with ether.
The ethereal extract is washed with water and evaporated, thus obtaining 17u-methyl-17 (3-hydroxy-andros-tan-3-one hemisuccinate; mp 12.4-126 C after several crystallizations. in a hexane-ether mixture.