JPH07502036A - 新規な配合 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な配合 発明の分野 本発明は、軽度のならびに重篤な喘息、および他の呼吸器痰中の処置における改 良に関する。さらに詳しくは、本発明は、呼吸器痰中たとえば喘息の処置のため のステロイド性抗炎症剤と組合わせた気管支拡張剤の使用、およびこの２種の活 性成分を含有する医薬組成物に関する。症状の迅速な寛解をもたらす長時間作用 型の気管支拡張剤の使１ｎがとくに強調される。

発明の背景 最近、喘息に関するわれわれの理解は著しく進歩してきた。医師および患者によ るこの疾患の意識が等しく高まった点と、きわめて強力かつ有効な抗喘壱、剤が 導入された点の両者で、多くの進歩はあったにもかかわらず、依然として喘息は 、理解は貧弱なままで、多くの場合不十分な治療しか行われていない疾患である 。以前は、気道平滑筋の収縮が喘息の最も重要な特徴と考えられていた。最近で は、喘息は慢性の炎症性疾患として認識されるいう事実に端を発し、喘息の管理 ！ｊ法は著しく変化してきている。気道の炎症が抑制されないと粘膜の傷害およ び構造的な変化を招き、これらから、気道の不可逆的な狭窄や肺組織の線維化を 生じることがある。したがって、治療の目的は、正常な生活を可能にし同時に基 底にある炎症の処置のための基盤を提供するために、症状を抑制することでなけ ればならない。

喘息の石十分な割部の最も共通した原因は、慢性喘息の長期間にわたる管理、と （に予防的処置、たとえば症状の即時的寛解はもたらさないステロイドの吸入に 対する貧弱なコンプライアンスである。

患者は、症状の迅速な寛解を与えることがらβ２−アゴニストの吸入を行いがち で、一方、通常は症状に即時的な効果がないことがら、ステロイドの吸入のよう な予防的療法は行わないことが多い。これらはまたβ２−７トレナリン受容体ア ゴニストの下方調整をｌＩ＋を害する。

フォルモチロールｆＮ−［２−ヒドロキシ−５−［Ｉ−ヒドロキシ−２−［［２ −（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル１アミ／］エチル］フエニノリ フオルムアミド１は選択的にβ２−受容体を刺激するア、ドレナリン受容体アゴ ニストであり、したがって気管支平滑筋の弛緩、内因性収縮因子の放出阻害、内 因性メディエータ−によって引き起こされる浮腫の阻害、および粘液の繊毛クリ アランスの増進が起こす。フォルモテロールフマール酸塩の吸入は迅速に通常は 数分以内に作用して、適切な川ｍが吸入されたことを中者に直ちに確認させるの で、β−アゴニストおよびステロイド両者の過用吸入が回避できる。吸入された フォルモチロールはまた、臨床試験により１２時間までと証明されている長時間 持続性の気管支拡張作用を発揮する。

ブデソニｌ”、［１６，１７−ブチリデンビス（オキシ）−１１，１２−ジヒド ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２ｏ−ジオン］は、その急速な代謝によ ると思われるきわめて低い全身作用により、商用、＊　’＜　１゜２ｍｇまで） を吸入することができるウブデソニドのきわめて急速な全身からの消失は、肝臓 での徹底的かつ急速な代謝によるものである。、長期臨１４Ｅ試験により、吸入 されたブデソニドは準理学的に安全な薬剤であることが示されている。吸入され た高用弔のブデソニドは、経「１ステロイド置換療法に使用した場合、有効性が 高く、耐容性が優れている。ブデソニト゛は、喘巳の長期間制御に、論理的に安 全かつ有効な治療法を＋Ｍ　ｌｉｔする。

吸入経路での没りでは、吸入織を直接気道に送達することが可能になる。この種 類の投与によれば、小用量を投与して望ましくない副作用を最小限にすることが できる。現在用いられている気管支拡張剤の欠点はそれらの作用持続が比較的短 いことである。長い持続性を有する化合物、たとえば−７オルモテロールを用い ることにより、患者にかなりのイ・安と「９弱を起こすことがきわめて多い夜間 の喘息を回避することが可能になる。フォルモチロールは、一般に使用されてい る短時間作用型のアンタゴニストたとえばサルブタモール、テルブタリン等に比 べて、夜間の覚醒を起こすことが少ない。フォルモチロールは好１１投＋ｚｌ旧 こ［１木てはＩ　９８６ｆｔ’に￥［可になっている。

長時間作用型β２−アゴニストおよびステロイドの医薬配合物は２つの欧州特許 出願に開示されている。Ｆ、Ｐ　４１６９５０にはサルメチロールとベクロメザ ゾンの配合物が開示され、ＥＰ　４１６９５１にはサルメチロールとプロピオン 酸フルチカゾンの配合物が開示されている。

＾ｎｎ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　１９８９．６３（３）、２２０−２２４頁には、β ２−アゴニストすなわちフォルモチロールと、ステロイドすなわちブデソニドの 別個の使用が述べられている。そこには、フォルモチロールとブデソニドの両者 を包含する医薬組成物も、また併用療法にお＋Ｊるその２つの化合物の使用も開 示されてはいない。β２−アゴニストとステロイドの別個の使用はまた、１．ｕ ｎｇ（１９９０）、１６８、増刊号、＋０５−１１０頁にも記載されている。

発明の概要 本発明（Ａ、フォルモチロール（および／またはその生理的に許容される塩およ び／または溶媒和化合物）とブデソニドを、同時に、連続的にまたは別個に吸入 によって没りする新規な併用療法のコンセプトに基づくものである。この併用は 、気管支拡張作用のより顕著な有効性とその持続をもたらすのみでなく、この併 用では作用の迅速な発現が認められる。この新しい特徴は患者に高いコンプライ アンスを確立するために最も重要であって、それは患者が２回の異なる吸入を１ １つ必要を回避できる救命医薬を提供するものである。

これは、患者の生活を著しくＪｔ＋純化し、生活をより快適でまた安心なものに する。長時間作用型β２−アゴニストの迅速な作用発現は、磨者に適切な用量が 服用されたことを直ちに確認させ、したがってβ、−アゴニストおよびステロイ ド両者の過量投与が回避される。

サルモチロールに代えてフォルモチロールの使用は、はるかに速やかな作用発現 をりえるので、本発明の配合物は、Ｅｌ’　４１６９５０およびＥＰ　４１６９ ５１に開示された配合物に比較して多くの利点がある。本発明の配合物によれば 、喘息とくに夜間喘息の基本処置として１日２回の投与規準が可能になる。

本発明は、呼吸器疾患の処置に際し、同時に、連続的にまたは別個に吸入によっ て投与するための（＋）フォルモチロール（および／またはその生理的に許容さ れる塩および／または溶媒和化合物）と（ｉｊ）ブデソニドを別個にまたは一緒 に含有する医薬を提供する。

本発明はまた、呼吸器疾患の処置に際し吸入によって投与するための組成物であ って、フォルモチロール（および／またはその生理的に許容される塩および／ま たは溶媒和化合物）とブデソニドからなる医薬組成物を提（１（する。

本発明は他の＠挿においては、呼吸器疾患の処置に際し、同時に、連続的にまた は別個に吸入によって投１ｇするだめの、フォルモチロール（および／またはそ の生理的に許容される塩および／または溶媒和化合物）とブデソニドの有効量を 配合製剤とした医薬組成物を提ｆ１１する。

本発明はさらに、呼吸器疾患の処置に際し同時に、連続的にまたは別個に吸入に よって没＋１する併用療法に使用するための、フォルモチロール（および／また はその生理的に許容される塩および／または溶媒和化合物）およびブデソニドを 提供する。

さらに、本発明は、呼吸器疾患の処置に際し、フォルモチロール（および／また はその生理的に許容される塩および／または溶媒和化合物）とブデソニトを、同 時に、連続的にまたは別個に吸入によって没すするｌｌｔ用療法用の医薬の製造 におけるフォルモチロール（および／′またはそのｉｆ理的に許容される塩およ び／または溶媒和化合物）の使用、ならびに呼吸器庚申、の処置に際しフォルモ チロール（および、／またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和化 合物）とブデソニドを、同時に、連続的にまたは別個に吸入によって没りする併 用療法用の医薬の製造におけるブデソニドの使用を促（１（する。

本発明はさらに、呼吸器痰中２の処置に際し、フォルモチロールとブデ′ノニド を、同時に、連続的にまたは別個に吸入によって没！ｊする併用療法用の医薬の 製造における〕すルモテロール（および／またはその生理的に許容される塩およ び／または溶媒和化合物）およびブテソニドの使用に関する。

本発明のさらに他の特徴においては、本発明は、フォルモチロール（および／ま たはその生理的に許容される塩および／または溶媒和化合物）とブデソニドの有 効量を同時に、連続的にまたは別個に吸入によって没１ｊすることからなる、呼 吸器疾患の処置方法を提供する。

フォルモチロールの適当な生理的に許容される塩には、無機および有機酸から誘 導される酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイ ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息 香酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−１ −ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルヒン酸塩、サリチル酸塩 、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ゲルタール酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリ ル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩またはオレイン酸塩が包含される。

フォルモチロールはフマール酸塩の型でまた水和物として用いるのが好ましい。

本発明において使用されるフォルモチロールとブデソニドの比は好ましくは、１ ４〜１ニア０の範囲である。この２つの薬剤は同じ比率で別個に役５することも できる。

意図される投与規準は１日２回投与で、この場合、フォルモチロールの適当な１ 日用量は６〜ＩＯｈｇの範囲、好ましい用量は６〜４８１１ｇであり、ブデソニ ドの適当な１日用量は５０〜４８０ｈｇ、好ましい用量は１００〜１６０ｈｇで ある。用いられる特定の用量は、患者（年齢、体重等）および疾φの重篤度（軽 度、中等度、重度の喘息等）に強く依存する。

投与に際しては、配合物を、ネブライザーから、加圧旧制川暖吸大器からもしく は乾燥粉末として乾燥粉末吸入器（たとえば、商標名Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒで市 販されている）から、またはゼラチン、プラスチックもしくは他のカプセル、カ ートリッジもしくはブリスターバックを用いる乾燥粉末吸入器から、適当に吸入 させる。

一般に非毒性で、医薬と化学的に不活性な希釈剤または担体、たとえば乳糖、デ キストラン、マンニトールもしくはグルコース、または医薬に所望の味を（＝１ 与する任意の添加物を粉末化医薬に添加することができる。

本発明における適当な列形の製造例は次の通りである。すなわち、）十ルモテロ ールフマール酸塩三水和物およびブデノシド（所望により予め細粉化する）を上 述の比率で混合する。凝集し、自由に流動する微粒子化した混合物を、たとえば 商畔名Ｔｕｒｂｔ市ａｆｃｒて市販されている乾燥粉末吸入器に充填する。カプ セルシステムを供給する場合には、混合物中に充填剤を包含させることが望まし い。

微粒子化混Ｎ物は液体噴射剤混合物中に墾濁または溶解して、Ｒ１測バルブで密 閉され、プラスチック装置中に装着される容器内に保持させることもできる。使 用できる噴射剤には、様々な化学式を有するクロロフルオロカーボンがある。最 も頻繁に使用されるクロロフルオロカーボン噴射剤はトリクロロモノフルオロメ タン（噴射剤１１）、ジクロロジフルオロメタン（噴射剤■２）、ジクロロテト ラフルオロエタン（噴射剤＋１４）　、テトラフルオロエタン（噴射剤１３４ａ ）、１．１−ジフルオロエタン（噴射剤１５２ａ）である。ソルビタントリオレ エート、レシチン、ジオクチルスルホクエン酸二ナトリウムまたはオレイン酸の ような界面活性剤の低濃度を、物理的安定性の改良のために使用することもてき る。

本発明を、以下の実施例により、実例を挙げてさらに詳細に説明する。

例１−乾燥粉末吸入器（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）フォルモチロール（フマール酸 塩二水和物として）　１２ａｇブデソニド　２００＋＋ｇ 吸入器の貯蔵ユニットに少なくとも２００用量に十分な量を充填する。

フォルモチロール（フマール酸塩二水和物として）　２４ａｇブデソニド　Ｚｏ ｏ肛ｇ 吸入器の貯蔵ユニットに少なくとも２００ｍＪｌに十分な量を充填する。

フォルモチロール（フマール酸塩三水和物として＞　１２ｊｇブデソニド　１０ ｈｇ 吸入器の貯蔵ユニットに少なくとも２００用量に十分な量を充填する。

フォルモチロール（フマール酸塩二水和物として）　１２ｕｇブデソニド　１０ ｈｇ 安定剤　０．１〜０．７ｍｇ 噴射剤　２５〜１ｏｈｌ 活性成分　１用量あたり フォルモチロール（フマール酸塩二永和物として）、２４ａｇブデソニド　２０ ｈｇ 安定剤　０．１−０．１ｍｇ 噴射剤　２５〜ｌ０ｈｌ！ 活性成分　ｌ用量あたり フォルモチロール（フマール酸塩二水和物として）　＋２１１ｇブデソニド　２ ０ｈｇ 安定剤　Ｏ１〜０．７ｍｇ 噴射剤　２５ゞ１００μｐ フオルモチロール（フマール酸塩二水和物として）１２μｇブデソニド　２０ｈ ｇ 乳糖　５．１２．５または２５■まで 活性ｂ（分　１用量あたり ）すルモテロール（フマール酸塩二水和物として）２４μｇブデソニド　２００ μｇ 乳糖　５．１２．５または２５ｍｇまで活性成分　ｌ用量あたり フォルモチロール（フマール酸塩二水和物として）　１２ｐｇブデソニド　ｌｏ ｈｇ 乳糖　５．１２５または２５ｆｌ１ｇまで補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年６月１７日

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．呼吸器疾患の処置に際し同時に、連続的にまたは別個に吸入によって投与す るための、（ｉ）フォルモテロール（および／またはその化理的に許容される塩 および／または溶媒和化合物）と（ｉｉ）ブデソニドを別個にまたは一緒に含有 する医薬。
2. ２．呼吸器疾患の処置に際し吸入によって投与するための組成物おいて、フォル モテロール（および／またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和化 合物）とブデソニドからなる医薬組成物。
3. ３．呼吸器疾患の処置に際し同時に、連続的にまたは別個に吸入によって投与す るための配合製剤としての、フォルモテロール（および／またはその生理的に許 容される塩および／または溶媒和化合物）とブデソニドの有効量からなる医薬組 成物。
4. ４．呼吸器疾患の処置に際し同時に、連続的にまたは別個に吸入によって投与す る併用療法に使用するための、フォルモテロール（および／またはその生理的に 許容される塩および／または溶媒和化合物）およびブデソニド。
5. ５．呼吸器疾患の処置に際しフォルモテロール（および／またはその生理的に許 容される塩および／または溶媒和化合物）とブデソニドを、同時に、連続的にま たは別個に吸入によって投与する併用療法用の医薬の製造におけるフォルモテロ ール（および／またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和化合物） の使用。
6. ６．呼吸器疾患の処置に際しフォルモテロール（および／またはその生理的に許 容される塩および／または溶媒和化合物）とブデソニドを、同時に、連続的にま たは別個に吸入によって投与する併用療法用の医薬の製造におけるブデソニドの 使用。
7. ７．呼吸器疾患の処置に際しフォルモテロールとブデソニドを、同時に、連続的 にまたは別個に吸入によって投与する併用療法用の医薬の製造におけるフォルモ テロール（および／またはその生理的に許容される塩および／または溶媒和化合 物）およびプデソニドの使用。