JP2002532418A - フルオロアルカン、ブデソニド及びホルモテロールを含有する医薬用エアゾール製剤 - Google Patents
フルオロアルカン、ブデソニド及びホルモテロールを含有する医薬用エアゾール製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
加圧エアゾール容器での使用に適した溶液エアゾール製剤を提供する。このエアゾール製剤は、ブドゾニド、ホルモテロール、少なくとも１つのフルオロアルカン推進薬、及び共溶媒と推進薬の混合物中にブドゾニドとホルモテロールを溶解又は可溶化する量で存在する共溶媒を含む組成物から製造される。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、フルオロアルカン（単数又は複数）及び共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ
）（単数又は複数）中に溶解された又は可溶化されたブデソニド（Ｂｕｄｅｓｏ
ｎｉｄｅ）とホルモテロール（Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）を含有する医薬用エアゾ
ール製剤に関する。
）（単数又は複数）中に溶解された又は可溶化されたブデソニド（Ｂｕｄｅｓｏ
ｎｉｄｅ）とホルモテロール（Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）を含有する医薬用エアゾ
ール製剤に関する。
【０００２】 （背景技術） 医療用エアゾール製剤において使用されるクロロヒドロカーボン及びクロロフル
オロカーボン推進薬は、一般に環境にとって好ましくないとみなされている。そ
れ故、これらの推進薬はほとんどが、加圧定用量吸入器での使用にとって安全で
あると確認された、１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（「ＨＦＡ‐１３４
ａ」）及び１，１，１，２，３，３，３，‐ヘプタフルオロプロパン（「ＨＦＡ
‐２２７ｅａ」）のようなヒドロフルオロアルカンに置き換えられた。
オロカーボン推進薬は、一般に環境にとって好ましくないとみなされている。そ
れ故、これらの推進薬はほとんどが、加圧定用量吸入器での使用にとって安全で
あると確認された、１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（「ＨＦＡ‐１３４
ａ」）及び１，１，１，２，３，３，３，‐ヘプタフルオロプロパン（「ＨＦＡ
‐２２７ｅａ」）のようなヒドロフルオロアルカンに置き換えられた。
【０００３】 薬用エアゾール製剤は一般に溶液又は懸濁液タイプである。各々のタイプは少な
くとも薬剤と推進薬から成る。溶液型のエアゾール製剤は、推進薬中又は推進薬
と共溶媒の混合物中に溶解された又は可溶化された薬剤を含む。懸濁液型のエア
ゾール製剤は、推進薬中に分散した粒子の形態で薬剤を含有する。懸濁液型のエ
アゾール製剤は通常界面活性剤を含み、同時に共溶媒も含むことができる。従来
のブデソニドエアゾール製剤は懸濁液タイプである。従来のホルモテロールエア
ゾール製剤は溶液と懸濁液タイプである。
くとも薬剤と推進薬から成る。溶液型のエアゾール製剤は、推進薬中又は推進薬
と共溶媒の混合物中に溶解された又は可溶化された薬剤を含む。懸濁液型のエア
ゾール製剤は、推進薬中に分散した粒子の形態で薬剤を含有する。懸濁液型のエ
アゾール製剤は通常界面活性剤を含み、同時に共溶媒も含むことができる。従来
のブデソニドエアゾール製剤は懸濁液タイプである。従来のホルモテロールエア
ゾール製剤は溶液と懸濁液タイプである。
【０００４】 米国特許第５，７３６，１２４号（Ａｋｅｈｕｒｓｔ）は、薬剤が共溶媒中に分
散した粒子の形態である懸濁液型のエアゾール製剤を開示している。共溶媒は、
薬剤を溶解するのを避けるため５重量％未満の量で存在する（第４段落、第１３
‐２４行）。
散した粒子の形態である懸濁液型のエアゾール製剤を開示している。共溶媒は、
薬剤を溶解するのを避けるため５重量％未満の量で存在する（第４段落、第１３
‐２４行）。
【０００５】 公開国際特許願ＷＯ９８／０５３０２号は、薬剤が共溶媒中に分散した粒子の形
態である懸濁液型エアゾール製剤を開示している。共溶媒は６〜２５重量％未満
の量で存在することができる。しかしながら、この出願は、薬剤が共溶媒に溶解
せず、薬剤の粒子形態が保持されるように薬剤と共溶媒を選択しなければならな
いと教示している。
態である懸濁液型エアゾール製剤を開示している。共溶媒は６〜２５重量％未満
の量で存在することができる。しかしながら、この出願は、薬剤が共溶媒に溶解
せず、薬剤の粒子形態が保持されるように薬剤と共溶媒を選択しなければならな
いと教示している。
【０００６】 エタノールは共溶媒として使用されてきた。しかしながら、欧州特許第ＥＰ０
６１６５２５号のようなこれまでの教示では、β‐作用物質に関する溶液エアゾ
ール製剤中において５％以上のエタノール濃度を避けることを示唆している。
６１６５２５号のようなこれまでの教示では、β‐作用物質に関する溶液エアゾ
ール製剤中において５％以上のエタノール濃度を避けることを示唆している。
【０００７】 ブデソニド及びホルモテロールの各々の薬剤は、従来のエアゾール組成物に製剤
することが困難であることが証明されている。そのような製剤は貯蔵寿命が短く
、冷凍を必要とすることが示されてきている。多くの患者はエアゾールキャニス
ターを自ら携帯する必要があるため、冷凍は好ましくはない。それ故、環境条件
の温度と湿度での貯蔵期間中、化学的及び物理的に安定なままである、ブデソニ
ド及びホルモテロールを含有するエアゾール製剤が強く求められている。
することが困難であることが証明されている。そのような製剤は貯蔵寿命が短く
、冷凍を必要とすることが示されてきている。多くの患者はエアゾールキャニス
ターを自ら携帯する必要があるため、冷凍は好ましくはない。それ故、環境条件
の温度と湿度での貯蔵期間中、化学的及び物理的に安定なままである、ブデソニ
ド及びホルモテロールを含有するエアゾール製剤が強く求められている。
【０００８】 （発明の開示） 本発明の目的は、冷凍の使用を必要としない、ブデソニドとホルモテロールの安
定な溶液製剤を含む加圧定用量吸入器を提供することである。
定な溶液製剤を含む加圧定用量吸入器を提供することである。
【０００９】 本発明のもうひとつの目的は、冷凍の使用を必要としない、エアゾールとしての
使用に適したブデソニドとホルモテロールの安定な溶液製剤を含む加圧定用量吸
入器を提供することである。
使用に適したブデソニドとホルモテロールの安定な溶液製剤を含む加圧定用量吸
入器を提供することである。
【００１０】 上記やその他の目的は意外にも下記によって達成される。本発明は、定量弁を備
えた容器を含み、且つ： ブデソニド、 ホルモテロール、 少なくとも１つのフルオロアルカン推進薬、及び 共溶媒と推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールを溶解する又は可溶化
する量で存在する共溶媒 を含有する組成物から製造される加圧溶液エアゾール製剤を含む、新規な加圧定
用量吸入器を提供する。
えた容器を含み、且つ： ブデソニド、 ホルモテロール、 少なくとも１つのフルオロアルカン推進薬、及び 共溶媒と推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールを溶解する又は可溶化
する量で存在する共溶媒 を含有する組成物から製造される加圧溶液エアゾール製剤を含む、新規な加圧定
用量吸入器を提供する。
【００１１】 本発明はまた、 ブデソニド、 ホルモテロール、 少なくとも１つのフルオロアルカン推進薬、及び 共溶媒と推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールを溶解又は可溶化する
量で存在する共溶媒 を含有する組成物から製造される新規な溶液エアゾール製剤を提供する。
量で存在する共溶媒 を含有する組成物から製造される新規な溶液エアゾール製剤を提供する。
【００１２】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 意外にも、ブデソニドとホルモテロールの混合物を含有する物理・化学的に安定
なエアゾール製剤が、ブデソニドとホルモテロールの混合物を共溶媒と推進薬の
混合物中に溶解又は可溶化する高濃度の共溶媒を使用して製剤できることが発見
された。高温（４０℃）で高い安定性を示し、それ故冷凍を必要としないブデソ
ニドとホルモテロールのエアゾール製剤が、本発明に従って製造できる。以下「
ホルモテロール」の語は、特に異なる記載がないかぎり、塩基形態のホルモテロ
ールならびに弱酸形態のホルモテロールを意味すると理解される。好ましい弱酸
形態のホルモテロールはフマル酸ホルモテロールである。フマル酸ホルモテロー
ルをブデソニドと組み合わせて使用するとき、その量は通常約０．０１〜約０．
５重量％、好ましくは約０．０１〜約０．１重量％である。すべての重量パーセ
ントは、特に異なる記載がないかぎり、製剤の総重量に基づくものである。
なエアゾール製剤が、ブデソニドとホルモテロールの混合物を共溶媒と推進薬の
混合物中に溶解又は可溶化する高濃度の共溶媒を使用して製剤できることが発見
された。高温（４０℃）で高い安定性を示し、それ故冷凍を必要としないブデソ
ニドとホルモテロールのエアゾール製剤が、本発明に従って製造できる。以下「
ホルモテロール」の語は、特に異なる記載がないかぎり、塩基形態のホルモテロ
ールならびに弱酸形態のホルモテロールを意味すると理解される。好ましい弱酸
形態のホルモテロールはフマル酸ホルモテロールである。フマル酸ホルモテロー
ルをブデソニドと組み合わせて使用するとき、その量は通常約０．０１〜約０．
５重量％、好ましくは約０．０１〜約０．１重量％である。すべての重量パーセ
ントは、特に異なる記載がないかぎり、製剤の総重量に基づくものである。
【００１３】 本発明の溶液型エアゾール製剤において使用されるブデソニドの量は、エアゾー
ル製剤の総重量に基づき、通常約０．０１〜約１重量％、好ましくは約０．０５
〜約０．５重量％、最も好ましくは約０．３重量％である。
ル製剤の総重量に基づき、通常約０．０１〜約１重量％、好ましくは約０．０５
〜約０．５重量％、最も好ましくは約０．３重量％である。
【００１４】 吸入に適しており、共溶媒と推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールの
混合物を溶解又は可溶化することができるいかなる共溶媒も使用できる。適当な
共溶媒の具体例としては、アルコール、エーテル、炭化水素、及びペルフルオロ
カーボンが挙げられる。好ましくは、共溶媒は短鎖極性アルコールである。より
好ましくは、共溶媒は、エタノール又はイソプロパノールのような１〜６個の炭
素原子を有する脂肪アルコールである。最も好ましい共溶媒はエタノールである
。適当な炭化水素の具体例は、ｎ‐ブタン、イソブタン、ペンタン、ネオペンタ
ン及びイソペンタンを含む。適当なエーテルの具体例は、ジメチルエーテル及び
ジエチルエーテルを含む。適当なペルフルオロカーボンの具体例は、ペルフルオ
ロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロシクロブタン、及びペルフルオ
ロペンタンを含む。
混合物を溶解又は可溶化することができるいかなる共溶媒も使用できる。適当な
共溶媒の具体例としては、アルコール、エーテル、炭化水素、及びペルフルオロ
カーボンが挙げられる。好ましくは、共溶媒は短鎖極性アルコールである。より
好ましくは、共溶媒は、エタノール又はイソプロパノールのような１〜６個の炭
素原子を有する脂肪アルコールである。最も好ましい共溶媒はエタノールである
。適当な炭化水素の具体例は、ｎ‐ブタン、イソブタン、ペンタン、ネオペンタ
ン及びイソペンタンを含む。適当なエーテルの具体例は、ジメチルエーテル及び
ジエチルエーテルを含む。適当なペルフルオロカーボンの具体例は、ペルフルオ
ロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロシクロブタン、及びペルフルオ
ロペンタンを含む。
【００１５】 エタノールを共溶媒として使用するとき、共溶媒は、エアゾール製剤の総重量に
基づき、通常、約６重量％〜約４０重量％の量で存在する。エタノールは、エタ
ノールと推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールを完全に溶解又は可溶
化する量で存在しなければならない。好ましくは、エタノールは、０℃のような
氷結温度でブデソニドとホルモテロールを完全に溶液として保持するのに十分な
量で存在する。一般に、温度が低下すると共に、エタノール中のブデソニドとホ
ルモテロールの溶解度は低下する。それ故、環境温度又は室温でブデソニドとホ
ルモテロールを完全に溶解又は可溶化するのに必要な量よりも過剰のエタノール
が好ましい。これに関して、エタノールは、好ましくは少なくとも１０重量％、
より好ましくは少なくとも１５重量％、さらに一層好ましくは少なくとも２０重
量％、最も好ましくは少なくとも２５重量％の量で存在する。ここで提供する開
示に基づき、当業者は、安定な溶液を形成するためには、より低い濃度の薬剤は
通常より低い濃度の共溶媒を必要とし、逆もまた同様であることを認識するであ
ろう。さらに、当業者は、使用される推進薬の種類も、エタノールと推進薬の混
合物中にブデソニドとホルモテロールを完全に溶解又は可溶化するために必要な
エタノールの量に影響しうることを認識するであろう。一般に、推進薬の極性が
大きいほど、ブデソニドとホルモテロールを完全に溶解又は可溶化するために必
要とされるエタノールの量は少ない。例えば、ＨＦＡ‐１３４ａを推進薬として
使用するとき、エタノールの量は好ましくは約１０〜約３０重量％である。ＨＦ
Ａ‐２２７ｅａを使用するときには、エタノールの好ましい量は約６〜約２０重
量％である。
基づき、通常、約６重量％〜約４０重量％の量で存在する。エタノールは、エタ
ノールと推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールを完全に溶解又は可溶
化する量で存在しなければならない。好ましくは、エタノールは、０℃のような
氷結温度でブデソニドとホルモテロールを完全に溶液として保持するのに十分な
量で存在する。一般に、温度が低下すると共に、エタノール中のブデソニドとホ
ルモテロールの溶解度は低下する。それ故、環境温度又は室温でブデソニドとホ
ルモテロールを完全に溶解又は可溶化するのに必要な量よりも過剰のエタノール
が好ましい。これに関して、エタノールは、好ましくは少なくとも１０重量％、
より好ましくは少なくとも１５重量％、さらに一層好ましくは少なくとも２０重
量％、最も好ましくは少なくとも２５重量％の量で存在する。ここで提供する開
示に基づき、当業者は、安定な溶液を形成するためには、より低い濃度の薬剤は
通常より低い濃度の共溶媒を必要とし、逆もまた同様であることを認識するであ
ろう。さらに、当業者は、使用される推進薬の種類も、エタノールと推進薬の混
合物中にブデソニドとホルモテロールを完全に溶解又は可溶化するために必要な
エタノールの量に影響しうることを認識するであろう。一般に、推進薬の極性が
大きいほど、ブデソニドとホルモテロールを完全に溶解又は可溶化するために必
要とされるエタノールの量は少ない。例えば、ＨＦＡ‐１３４ａを推進薬として
使用するとき、エタノールの量は好ましくは約１０〜約３０重量％である。ＨＦ
Ａ‐２２７ｅａを使用するときには、エタノールの好ましい量は約６〜約２０重
量％である。
【００１６】 吸入に適したいかなるフルオロアルカン推進薬も使用できる。適当なフルオロア
ルカンの具体例としては、ＨＦＡ‐１３４ａ、ＨＦＡ‐２２７ｅａ、ＨＦＡ‐１
２５（ペンタフルオエタン）、ＨＦＡ‐１５２ａ（１，１‐ジフルオロエタン）
及びＨＦＡ‐３２（ジフルオロメタン）が挙げられる。必要に応じて推進薬特性
を変化させるために、炭化水素及び／又は脂肪族ガスを加えてもよい。好ましく
は、エアゾール製剤は実質的にクロロフルオロカーボンを含まない。しかし、要
望される場合には、クロロフルオロカーボンを使用することもできる。好ましく
は、フルオロアルカンは、１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＨＦＡ‐１３４
ａ）又は１，１，１，２，３，３，３，‐ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ‐２
２７ｅａ）である。最も好ましくは、１つのフルオロアルカンだけを推進薬とし
て使用する。
ルカンの具体例としては、ＨＦＡ‐１３４ａ、ＨＦＡ‐２２７ｅａ、ＨＦＡ‐１
２５（ペンタフルオエタン）、ＨＦＡ‐１５２ａ（１，１‐ジフルオロエタン）
及びＨＦＡ‐３２（ジフルオロメタン）が挙げられる。必要に応じて推進薬特性
を変化させるために、炭化水素及び／又は脂肪族ガスを加えてもよい。好ましく
は、エアゾール製剤は実質的にクロロフルオロカーボンを含まない。しかし、要
望される場合には、クロロフルオロカーボンを使用することもできる。好ましく
は、フルオロアルカンは、１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＨＦＡ‐１３４
ａ）又は１，１，１，２，３，３，３，‐ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ‐２
２７ｅａ）である。最も好ましくは、１つのフルオロアルカンだけを推進薬とし
て使用する。
【００１７】 推進薬は、エアゾール製剤の総重量に基づき、通常、約６０％〜約９４％、好ま
しくは約７０〜約９０重量％の量で存在する。
しくは約７０〜約９０重量％の量で存在する。
【００１８】 好ましいエアゾール製剤は、約９０重量％未満のＨＦＡ‐１３４ａ又はＨＦＡ‐
２２７ｅａ、少なくとも約１０重量％の量のエタノール、約０．０５〜０．５重
量％の量のブデソニド、及び約０．０１〜約０．１重量％の量のフマル酸ホルモ
テロールを含有する。特に好ましいエアゾール製剤は、約７５重量％のＨＦＡ‐
１３４ａ、約２５重量％のエタノール、約０．３重量％のブデソニド、及び約０
．０１重量％のフマル酸ホルモテロールを含有する。このエアゾール製剤は、界
面活性剤を含まないことが好ましい。
２２７ｅａ、少なくとも約１０重量％の量のエタノール、約０．０５〜０．５重
量％の量のブデソニド、及び約０．０１〜約０．１重量％の量のフマル酸ホルモ
テロールを含有する。特に好ましいエアゾール製剤は、約７５重量％のＨＦＡ‐
１３４ａ、約２５重量％のエタノール、約０．３重量％のブデソニド、及び約０
．０１重量％のフマル酸ホルモテロールを含有する。このエアゾール製剤は、界
面活性剤を含まないことが好ましい。
【００１９】 加圧定用量吸入器は現在、当該技術において周知である。患者の肺又は鼻に薬剤
を適用するのに適したいかなる加圧定用量吸入器も使用できる。加圧定用量吸入
器は通常、約４６０μｍの噴霧口直径を有するアクチュエーターを備えている。
しかし、本発明において使用するより高濃度の溶媒に関しては、溶媒が吸入後で
きるだけ早く蒸発することが望ましいと考えられる。これは、約１０重量％以上
の溶媒濃度を用いることと組み合わせて、噴霧口の直径を小さくする、例えば２
５０μｍに低下することにより粒子サイズを減じることによって達成できる。こ
こで提供する開示に基づき、当業者は、過度の実験を必要とせずに、選択した定
量弁に合わせて、所望用量を送達するための成分組成物を調整することができる
であろう。例えば、製剤の蒸気圧を調節するために組成物を変化させることがで
きる。エアゾール製剤と定量弁は通常、１回の活性化につき治療上有効な量のブ
デソニドとホルモテロールを供給するように選択される。ブデソニドの治療上有
効な量の例は、活性化当り約５０〜約４００ ｇ、好ましくは活性化当り約１５
０〜約２５０ ｇである。ブデソニドと組み合わせて使用するときのフマル酸ホ
ルモテロールの治療上有効な量の例は、活性化当り約１〜約５０ ｇ、好ましく
は活性化当り約５〜約２５ ｇであることが認められた。
を適用するのに適したいかなる加圧定用量吸入器も使用できる。加圧定用量吸入
器は通常、約４６０μｍの噴霧口直径を有するアクチュエーターを備えている。
しかし、本発明において使用するより高濃度の溶媒に関しては、溶媒が吸入後で
きるだけ早く蒸発することが望ましいと考えられる。これは、約１０重量％以上
の溶媒濃度を用いることと組み合わせて、噴霧口の直径を小さくする、例えば２
５０μｍに低下することにより粒子サイズを減じることによって達成できる。こ
こで提供する開示に基づき、当業者は、過度の実験を必要とせずに、選択した定
量弁に合わせて、所望用量を送達するための成分組成物を調整することができる
であろう。例えば、製剤の蒸気圧を調節するために組成物を変化させることがで
きる。エアゾール製剤と定量弁は通常、１回の活性化につき治療上有効な量のブ
デソニドとホルモテロールを供給するように選択される。ブデソニドの治療上有
効な量の例は、活性化当り約５０〜約４００ ｇ、好ましくは活性化当り約１５
０〜約２５０ ｇである。ブデソニドと組み合わせて使用するときのフマル酸ホ
ルモテロールの治療上有効な量の例は、活性化当り約１〜約５０ ｇ、好ましく
は活性化当り約５〜約２５ ｇであることが認められた。
【００２０】 加圧定用量吸入器は何らかの適当な方法によって作製することができる。例えば
、選択した量のブデソニドとホルモテロールを計量し、プラスチック被覆したガ
ラスビン又はアルミニウムキャニスターのような適当な容器に挿入することがで
きる。次に共溶媒を計量し、容器に加えることができる。ひとたびすべての非ガ
ス成分を容器に加えると、定量弁を締めて容器を密閉することができる。その後
、定量弁を通して所望する量の推進薬を容器に添加することができる。音波処理
などによって製剤を撹拌することにより、ブデソニドとホルモテロールを共溶媒
と推進薬の混合物中に溶解又は可溶化することができる。総重量約１３グラムの
製剤を完全に溶解又は可溶化するためには、約５分間の音波処理が適当であるこ
とが認められた。
、選択した量のブデソニドとホルモテロールを計量し、プラスチック被覆したガ
ラスビン又はアルミニウムキャニスターのような適当な容器に挿入することがで
きる。次に共溶媒を計量し、容器に加えることができる。ひとたびすべての非ガ
ス成分を容器に加えると、定量弁を締めて容器を密閉することができる。その後
、定量弁を通して所望する量の推進薬を容器に添加することができる。音波処理
などによって製剤を撹拌することにより、ブデソニドとホルモテロールを共溶媒
と推進薬の混合物中に溶解又は可溶化することができる。総重量約１３グラムの
製剤を完全に溶解又は可溶化するためには、約５分間の音波処理が適当であるこ
とが認められた。
【００２１】 ここで、下記の限定されない実施例を参照して本発明を説明する。
【００２２】 実施例１‐４ 次のステップを用いて、表１と２に示す成分を組み合わせることにより、本発明
に従った４つの溶液エアゾール組成物を調製した： １．共溶媒を計量してプラスチック被覆ガラスビン又はアルミニウムキャニスタ
ーに入れる。 ２．計量した薬剤を加える。 ３．ビン又はキャニスターの弁を締める。 ４．弁を通して既知量の推進薬をビン又はキャニスターに加える。 ５．製剤を約５分間音波処理する。
に従った４つの溶液エアゾール組成物を調製した： １．共溶媒を計量してプラスチック被覆ガラスビン又はアルミニウムキャニスタ
ーに入れる。 ２．計量した薬剤を加える。 ３．ビン又はキャニスターの弁を締める。 ４．弁を通して既知量の推進薬をビン又はキャニスターに加える。 ５．製剤を約５分間音波処理する。
【００２３】 次の３つの非常によく知られた方法及び薬局方フォーラム（Ｐｈａｒｍａｃｏｐ
ｅｉａ Ｆｏｒｕｍ）、２２巻、Ｎｏ．６基準を使用して製剤を試験した： （１）アンダーセン多段式カスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｍｕｌ
ｔｉｓｔａｇｅ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ） （２）単段階液体インピンジャー（Ｓｉｎｇｌｅ Ｓｔａｇｅ ＬｉｑｕｉｄＩ
ｍｐｉｎｇｅｒ）、及び （３）ユニットスプレー（Ｕｎｉｔ Ｓｐｒａｙ）。
ｅｉａ Ｆｏｒｕｍ）、２２巻、Ｎｏ．６基準を使用して製剤を試験した： （１）アンダーセン多段式カスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｍｕｌ
ｔｉｓｔａｇｅ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ） （２）単段階液体インピンジャー（Ｓｉｎｇｌｅ Ｓｔａｇｅ ＬｉｑｕｉｄＩ
ｍｐｉｎｇｅｒ）、及び （３）ユニットスプレー（Ｕｎｉｔ Ｓｐｒａｙ）。
【００２４】 表３は、ユニットスプレー分析を使用した実施例１及び２の製剤の試験結果を開
示している。これらの結果は、製品の寿命を通じて再現可能な用量を示している
。これらの試験期間中、薬剤の有意の劣化あるいは不純物は認められなかった。
示している。これらの結果は、製品の寿命を通じて再現可能な用量を示している
。これらの試験期間中、薬剤の有意の劣化あるいは不純物は認められなかった。
【００２５】 表４は、製剤を４０℃のオーブンの中で５日間保存した、ユニットスプレー分析
を用いた実施例３及び４の製剤の試験結果を開示している。表４の試験結果は、
本発明に従ったブデソニドとホルモテロールのエアゾール製剤が高温で著明に安
定であり、それ故冷凍を必要としないことを明らかにしている。試験結果はまた
、薬剤の約１０％がアクチュエーターに保持され、薬剤の約９０％が投与チュー
ブに配薬されたことを示しており、これは組成物がエアゾール製剤としての使用
に許容されることを表わす。
を用いた実施例３及び４の製剤の試験結果を開示している。表４の試験結果は、
本発明に従ったブデソニドとホルモテロールのエアゾール製剤が高温で著明に安
定であり、それ故冷凍を必要としないことを明らかにしている。試験結果はまた
、薬剤の約１０％がアクチュエーターに保持され、薬剤の約９０％が投与チュー
ブに配薬されたことを示しており、これは組成物がエアゾール製剤としての使用
に許容されることを表わす。
【００２６】 表５は、缶容器の始め、中間及び最後にアンダーセン多段式カスケードインパク
ターを使用した、実施例３の製剤の試験結果を開示している。これらの試験結果
は、本発明に従った溶液製剤が肺への適用に適することを明らかにしている。段
階２からＦまでは、従来のアプリケーターから肺に達することができる薬剤を表
わす。段階２からＦまでに関して約３０％の総薬剤量が良好とみなされる。表５
からわかるように、ホルモテロールとブデソニドの両方に関して缶容器の始めと
中間は、各々段階２からＦまでについて約３０％の総薬剤量を示した。
ターを使用した、実施例３の製剤の試験結果を開示している。これらの試験結果
は、本発明に従った溶液製剤が肺への適用に適することを明らかにしている。段
階２からＦまでは、従来のアプリケーターから肺に達することができる薬剤を表
わす。段階２からＦまでに関して約３０％の総薬剤量が良好とみなされる。表５
からわかるように、ホルモテロールとブデソニドの両方に関して缶容器の始めと
中間は、各々段階２からＦまでについて約３０％の総薬剤量を示した。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】 特許請求する発明をその特定実施態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精
神と範囲から逸脱することなく様々な変更及び修正を加えうることは当業者には
明白であろう。
神と範囲から逸脱することなく様々な変更及び修正を加えうることは当業者には
明白であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 ブルーケイト，マイケル アメリカ合衆国、フロリダ州 33150、マ イアミ ショアーズ、ノースウエスト フ ァースト アヴェニュー 9801 (72)発明者 ビューネイフ，マリア，ダブリュー． アメリカ合衆国、フロリダ州 33141、マ イアミ ビーチ、サウスショアー ドライ ブ ３‐シー 110 (72)発明者 カヴァノー，ケリー，エイ． アメリカ合衆国、フロリダ州 33032、ホ ームステッド、サウスウエスト ワンハン ドレッドフィフティフォース アベニュー 27421 Ｆターム(参考） 4C076 AA25 BB27 CC15 CC30 DD35 DD37A FF12 FF68 FF70 4C086 AA01 AA02 DA12 MA03 MA05 MA10 MA13 MA56 NA06 NA07 ZA59 ZC08 4C206 AA01 AA02 FA14 KA01 MA03 MA05 MA10 MA13 MA21 MA33 MA76 NA06 NA07 ZA59 ZC08
Claims (33)
- 【請求項１】 定量弁を備えた容器を含み、且つ ブデソニド、 ホルモテロール、 少なくとも１つのフルオロアルカン推進薬、及び 共溶媒と推進薬の混合物中に上記ブデソニドとホルモテロールを溶解又は可溶化
する量で存在する共溶媒 を含有する組成物から製造される加圧溶液エアゾール製剤を含むことを特徴とす
る加圧定用量吸入器。 - 【請求項２】 上記共溶媒がエタノールを含むことを特徴とする請求項１に記載
の加圧定用量吸入器。 - 【請求項３】 上記エタノールが少なくとも１０重量％の量で存在することを特
徴とする請求項２に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項４】 上記エタノールが少なくとも１５重量％の量で存在することを特
徴とする請求項２に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項５】 上記エタノールが少なくとも２０重量％の量で存在することを特
徴とする、請求項２に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項６】 上記エタノールが少なくとも２５重量％の量で存在することを特
徴とする請求項２に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項７】 上記製剤が界面活性剤を含まないことを特徴とする請求項１に記
載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項８】 上記推進薬が１，１，１，２‐テトラフルオロエタン又は１，１
，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパンを含むことを特徴とする請求項
１に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項９】 上記組成物の総重量に基づき、上記ブデソニドが約０．０１〜約
１重量％の量で存在し、上記ホルモテロールが約０．０１〜約０．５重量％の量
で存在することを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項１０】 上記製剤が実質的にクロロフルオロカーボンを含まないことを
特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項１１】 上記推進薬が約７０〜約９４重量％の量で存在することを特徴
とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項１２】 上記共溶媒が、上記ブデソニドとホルモテロールを０℃で溶液
として保持するのに十分な量で存在することを特徴とする請求項１に記載の加圧
定用量吸入器。 - 【請求項１３】 上記共溶媒が、１〜約６個の炭素原子を有する脂肪アルコール
を含むことを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項１４】 すべて上記エアゾール製剤の総重量に基づく重量で、上記ブデ
ソニドが約０．０５〜約０．５重量％の量で存在し、上記ホルモテロールが約０
．０１〜約０．１重量％の量で存在し、上記共溶媒が約１０〜約４０重量％の量
のエタノールを含み、そして上記推進薬が約６０〜約９０重量％の量で存在する
ことを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項１５】 上記エアゾール製剤が、約４０℃及び約７５％相対湿度までの
条件下で少なくとも約４週間安定であるように適合されていることを特徴とする
請求項１に記載の加圧定用量吸入器。 - 【請求項１６】 定量弁を備えた容器を含み、且つ ブデソニド、 ホルモテロール、 推進薬として１，１，１，２‐テトラフルオロエタン、及び 少なくとも約１０％のエタノール を含有し、上記エタノールが１，１，１，２‐テトラフルオロエタンと推進薬の
混合物中に上記ブデソニドとホルモテロールを溶解又は可溶化する量で存在する
組成物から製造される加圧溶液エアゾール製剤を含むことを特徴とする加圧定用
量吸入器。 - 【請求項１７】 定量弁を備えた容器を含み、且つ ブデソニド、 ホルモテロール、 推進薬としての１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパン、及び 少なくとも約１０％のエタノール を含有し、上記エタノールが１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロ
パンと推進薬の混合物中に上記ブデソニドとホルモテロールを溶解又は可溶化す
る量で存在する組成物から製造される加圧溶液エアゾール製剤を含むことを特徴
とする加圧定用量吸入器。 - 【請求項１８】 加圧エアゾール容器での使用に適合された溶液エアゾール製剤
であって、上記エアゾール製剤が、 ブデソニド、 ホルモテロール、 少なくとも１つのフルオロアルカン推進薬、及び 共溶媒と推進薬の混合物中に上記ブデソニドとホルモテロールを溶解又は可溶化
する量で存在する共溶媒 を含有する組成物から製造されたものであることを特徴とする溶液エアゾール製
剤。 - 【請求項１９】 上記共溶媒がエタノールを含むことを特徴とする請求項１８に
記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項２０】 上記エタノールが少なくとも１０重量％の量で存在することを
特徴とする請求項１９に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項２１】 上記エタノールが少なくとも１５重量％の量で存在することを
特徴とする請求項１９に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項２２】 上記エタノールが少なくとも２０重量％の量で存在することを
特徴とする請求項１９に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項２３】 上記エタノールが少なくとも２５重量％の量で存在することを
特徴とする請求項１９に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項２４】 上記製剤が界面活性剤を含まないことを特徴とする請求項１８
に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項２５】 上記推進薬が１，１，１，２‐テトラフルオロエタン又は１，
１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパンを含むことを特徴とする請求
項１８に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項２６】 上記組成物の総重量に基づき、上記ブデソニドが約０．０１〜
約１重量％の量で存在し、上記ホルモテロールが約０．０１〜約０．５重量％の
量で存在することを特徴とする請求項１８に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項２７】 上記製剤が実質的にクロロフルオロカーボンを含まないことを
特徴とする請求項１８に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項２８】 上記推進薬が約７０〜約９４重量％の量で存在することを特徴
とする請求項１８に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項２９】 上記共溶媒が、上記ブデソニドとホルモテロールを０℃で溶液
として保持するのに十分な量で存在することを特徴とする請求項１８に記載の溶
液エアゾール製剤。 - 【請求項３０】 上記共溶媒が、１〜約６個の炭素原子を有する脂肪アルコール
を含むことを特徴とする請求項１８に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項３１】 すべて上記エアゾール製剤の総重量に基づく重量で、上記ブデ
ソニドが約０．０５〜約０．５重量％の量で存在し、上記ホルモテロールが約０
．０１〜約０．１重量％の量で存在し、上記共溶媒が約１０〜約４０重量％の量
のエタノールを含み、そして上記推進薬が約６０〜約９０重量％の量で存在する
ことを特徴とする請求項１８に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項３２】 上記エアゾール製剤が、約４０℃及び約７５％相対湿度までの
条件下で少なくとも約４週間安定であるように適合されていることを特徴とする
請求項１８に記載の溶液エアゾール製剤。 - 【請求項３３】 加圧エアゾール容器での使用に適合された溶液エアゾール製剤
であって、上記エアゾール製剤が、 ブデソニド、 フマル酸ホルモテロール、 推進薬として１，１，１，２‐テトラフルオロエタン、及び 少なくとも約１０％のエタノール を含有する組成物から製造されたものであり、上記エタノールが１，１，１，２
‐テトラフルオロエタンと推進薬の混合物中に上記ブデソニドとフマル酸ホルモ
テロールを溶解又は可溶化する量で存在していることを特徴とする溶液エアゾー
ル製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/215,280 | 1998-12-18 | ||
| US09/215,280 US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1998-12-18 | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| PCT/US1999/030163 WO2000035441A2 (en) | 1998-12-18 | 1999-12-17 | Pharmaceutical aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
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|---|---|
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