DE4400295B4

DE4400295B4 - Verfahren zum Herstellen eines sphärischen Granulums

Info

Publication number: DE4400295B4
Application number: DE4400295A
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Saito; Toshio Mikami; Nagayoshi Myo
Original assignee: Freund Corp
Current assignee: Freund Corp
Priority date: 1993-01-12
Filing date: 1994-01-07
Publication date: 2008-07-31
Anticipated expiration: 2014-01-08
Also published as: DE4400295A1; NL9400048A; NL194831B; US5618562A; JPH06205959A; JP3349535B2; NL194831C

Abstract

Verfahren zum Herstellen eines sphärischen Granulums mit wenigstens 95 Gew.-% Lactose, einem Verhältnis von großem Durchmesser zu kleinem Durchmesser von 1,2 oder weniger und bei Aggregation einer Fülldichte von 0,7 g/ml oder mehr und einem Ruhewinkel von 35° oder weniger, dadurch gekennzeichnet, dass
Teilchen mit Lactose in eine Granulier- und Überzugsvorrichtung eingebracht werden, welche mit einer Drehscheibe ausgestattet ist, welche ein glattes Flächenteil zur Kontaktierung mit dem Granula hat, und
während der Ausführung einer Drehbewegung der Drehscheibe eine Lactoselösung und gegebenenfalls ein Bindemittel versprüht werden.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen eines sphärischen Granulums, und insbesondere auf ein Verfahren, bei welchem sphärische Granula Lactose aufweisen und als Träger für Arzneimittel und Nahrungsmittel geeignet sind.
In jüngster Zeit hat man beträchtliche Fortschritte hinsichtlich der Technik für eine gesteuerte Abgabe bei Medikamenten (beispielsweise bei Depotpräparaten und Arzneimitteln mit einem erst im Darm löslichen Überzug) erzielt. Hierbei wird häufig ein Freigabe- bzw. Abgabesteuerverfahren eingesetzt, bei dem die Oberfläche von mit einer medizinischen Schicht und einer die Abgabe beeinflussenden Schicht überzogen wird, und gegebenenfalls werden mehrere Arten von überzogenen Teilchen, welche unterschiedliche Dicken hinsichtlich der Überzugsschicht voneinander haben, in eine Kapsel eingebracht, um ein Präparat zu erhalten, welches eine gleichmäßigere Depotabgabe gestattet.
Im Allgemeinen sind die sphärischen Teilchen, die bei diesem Verfahren zum Einsatz kommen, aus Sucrose oder einem Gemisch aus Sucrose und Stärke hergestellt. Um sphärische Teilchen zu erhalten, werden die Nuclei der kristallinen Sucrose in eine zentrifugale Fließbettgranuliervorrichtung eingebracht, und dann wird feines Pulver aus Sucrose oder ein Gemisch aus Sucrose und Stärke in die Granuliervorrichtung eingesprüht, um einen Überzug auf den Nuclei zu erstellen, während eine Sucroselösung oder ein Lösungsgemisch aus Sucrose und Stärke als ein Bindemittel eingesprüht wird.
Jedoch haben die üblichen sphärischen Teilchen, welche aus Sucrose oder einem Gemisch aus Sucrose und Stärke hergestellt sind und das übliche Herstellungsverfahren die folgenden Nachteile.

(1) Die Wasserlöslichkeit von Sucrose ist sehr hoch, und daher kann der Einsatz einer wäßrigen Flüssigkeit zum Überziehen der Oberfläche der sphärischen Teilchen mit medizinisch wirksamen Schichten und die Depotabgabe beeinflussenden Schichten bewirken, daß die Teilchen aneinander agglomerieren und an der Wand der Granuliervorrichtung haften. Ferner kann zum Zeitpunkt des Aufbringens der Arzneimittelzubereitung bzw. des medizinisch wirksamen Stoffes auf den Nuclei Sucrose aus der Arzneimittelzubereitung austreten, wenn Wasser eindringt, wodurch die Zubereitung ihre Form und das Depotabgabeverhalten verliert, bevor sie ihrer eigentlichen bestimmungsgemäßen Wirkung zugeführt worden ist.
(2) Der Kalorienwert von Sucrose kann für Diabetiker von Nachteil sein.

Um diese Schwierigkeiten zu überwinden, wurde der Einsatz von sphärischen Teilchen ausschließlich hergestellt aus kristalliner Zellulose für ein Verhalten mit einer gesteuerten Depotabgabe vorgeschlagen (hierzu wurden Vorträge beim 7. Symposium für Preparation and Particle Design am 24. und 25. Okt. 1990, Seite 89, gehalten).
Obgleich sphärische Teilchen, welche aus kristalliner Zellulose hergestellt sind, die vorstehend genannten Schwierigkeiten im Zusammenhang mit sphärischen Teilchen überwinden können, die aus Sucrose oder einem Gemisch aus Sucrose und Stärke hergestellt sind, führen diese zu neuen und schwierigen, eigenen Problemstellungen. Da kristalline Zellulose in Wasser unlöslich ist, wird ein großer Zeitraum für die Zersetzung benötigt, und manchmal verhindert die die Depotabgabe steuernde und beeinflussende Schicht eine vollständige Abgabe des medizinischen Wirkstoffes oder die sphärischen Teilchen werden ohne Verdauung ausgeschieden, wodurch beim Patienten ein Mißtrauen hinsichtlich der Wirksamkeit der Arzneimittelzubereitung bzw. des Arzneimittels hervorgerufen wird.
Ein weiteres, verbessertes Verfahren unter Einsatz von Lactose-Granula wurde vorgeschlagen, und ein Herstellungsverfahren und die physikalischen Eigenschaften derartiger sphärischer Granula sind in Miyake et al. "Spheronizing Mechanism and Properties of Spherical Granules", YAKUZAIGAKU (Pharmacology) Band 33, Nr. 4 (1973), Seiten 161 bis 165 angegeben.
Jedoch sind die Lactose-Granula, die man bei dem vorstehend in dem angegebenen Artikel beschriebenen Verfahren erhält, nicht sphärisch, das Seitenverhältnis (Verhältnis von großem Durchmesser zu kleinem Durchmesser) der Granula ist 1,3 oder größer und als Aggregat belief sich die Fülldichte auf 0,6 g/ml oder weniger. Somit haben diese kein unbehindertes Fließvermögen, und es ist schwierig, eine Kapsel mit der genau richtig dosierten Menge zu füllen.
In der als nächstliegend angesehenen DE 1 667 038 A1 ist ein sphärisches Laktosegranulat mit wenigstens 95 Gew.-% Lactose beschrieben, das Granüle mit einem Durchmesser von 0,9 bis 1,1 mm aufweist.
US 3 639 170 A zeigt ein Lactoseprodukt in der Form von sphärischen Granula, wobei jedes aus Lactosekristallen besteht, die kleiner als die Größe der Granula sind. Das Produkt ist frei fließend, in Wasser relativ schnell löslich und hat eine Schüttdichte von etwa 0,55 bis 0,7 Gramm pro Millimeter.
DE 39 15 150 A1 zeigt eine Arzneimittelzubereitung, wobei auf ein Granulat zusätzlich eine Schicht mit dem Wirkstoff aufgebracht und dann eine Beschichtung, welche die verzögerte Wirkstofffreigabe ermöglicht, vorgenommen wird.
Die Erfindung zielt darauf ab, ein Verfahren zur Herstellung sphärischer Granula bereitzustellen, welche frei von den vorstehend genannten Schwierigkeiten der sphärischen Teilchen sind, welche aus Sucrose oder einem Gemisch aus Sucrose und Stärke, aus kristalliner Zellulose oder Lactose hergestellt sind.
Dieses Ziel wird durch ein Verfahren zur Herstellung eines sphärischen Granulums erreicht, wie es im unabhängigen Anspruch 1 angegeben ist. Die abhängigen Ansprüche 2 bis 4 beschreiben vorteilhafte Weiterbildungen des Herstellungsverfahrens nach Anspruch 1.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft das Herstellen eines sphärischen Granulums mit wenigstens 95 Gew.-% Lactose, einem Verhältnis von großem Durchmesser zu kleinem Durchmesser von 1,2 oder weniger, einer Aggregatfülldichte von 0,7 g/ml oder mehr und einem Ruhewinkel von 35° oder weniger. Der vorstehend angegebene Lactosegehalt (95 Gew.-% oder mehr) ist in Größen des nichtflüchtigen Inhalts angegeben.
Erfindungsgemäß werden insbesondere bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren Teilchen mit Lactose in eine Granulier- und Überzugsvorrichtung eingebracht, welche mit einer Drehscheibe ausgestattet ist, welche ein glattes Flächenteil zur Kontaktierung mit dem Granula hat, und werden während der Ausführung einer Drehbewegung der Drehscheibe eine Lactoselösung und gegebenenfalls ein Bindemittel versprüht.
Die Komponenten aus Lactose, welche in das sphärische Granulum eingebracht werden, sind keinen Beschränkungen unterworfen. Beispielsweise können Saccharide, wie Stärke, Dextrin, Pullulan und Sucrose; Zellulose; und Bindemittel, wie Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Carboxymethylzellulose, eingesetzt werden. Jedoch sind die zulässigen Komponenten nicht auf diese Materialangaben beschränkt, und es können natürlich auch andere Materialien zur Anwendung kommen. Ferner wird insbesondere ein Granulum bevorzugt, welches im Wesentlichen nur aus Lactose hergestellt ist.
Das Verhältnis von großem zu kleinem Durchmesser des sphärischen Granulums ist 1,2 oder weniger. Wenn die Oberfläche des Granulums mit einer medizinisch wirksamen Schicht und einer die Depotabgabe steuernden Schicht versehen ist, ist es im Hinblick auf die gesteuerte Depotabgabe wesentlich, dass diese Schichten eine gleichmäßige Dicke haben. Je weiter sich das Granulum einer exakten Kugelgestalt annähert, desto gleichmäßiger wird die Dicke der jeweiligen Überzugsschicht. Um makroskopisch den Sphärizitätsgrad der Granula zu bestimmen, ist es zweckmäßig, das Verhältnis von großem zu kleinem Durchmesser zu messen. Granula, welche ein Verhältnis von größer als 1,2 haben, sind als Nuclei für die Verwendung mit einer zweckbestimmten Depotabgabe ungeeignet.
Hinsichtlich der Eigenschaften der Granula als Aggregate sind sowohl die Fülldichte als auch der Ruhewinkel von Bedeutung. Die Fülldichte ändert sich mit der Granulumgestalt, der Dichte und der Teilchengrößenverteilung. Bei Granula zum Einsatz mit einer bestimmungsgemäßen steuerbaren Depotabgabe ist eine eng begrenzte Teilchengrößenverteilung eine wesentliche Voraussetzung. Die Fülldichte dient als eine Verbundgröße für die Gestalt und die Dichte.
Bei Granula, welche ein Verhältnis von großem Durchmesser zu kleinem Durchmesser von 1,2 oder kleiner haben, beeinflussen die semimikroskopischen Teilchenbildungen, wie die Oberflächenunregelmäßigkeit und Winkelvorsprünge, die Fülldichte. Je größer diese semimikroskopischen Abweichungen von der exakten Kugelgestalt sind, desto kleiner wird die Fülldichte. Granula mit niedrigerer Dichte sind weniger hart.
Es wird daher eine große Fülldichte bevorzugt. Es hat sich gezeigt, daß sich bei praktischen Anwendungsfällen die Fülldichte von Lactose-Granula auf 0,7 g/ml oder mehr und vorzugsweise auf 0,75 g/ml oder mehr belaufen sollte.
Ferner steht der Ruhewinkel ebenfalls in Wechselbeziehung zu der vorstehend angegebenen semimikroskopischen Gestalt der Granula und ihrer Oberflächenrauhigkeit. Es hat sich gezeigt, daß bei Granula für ein gutes gesteuertes Depotverhalten der Ruhewinkel 35° oder weniger, vorzugsweise 33° oder weniger, betragen sollte.
Um sphärische Granula mit diesen Eigenschaften erfindungsgemäß herzustellen, wird erfindungsgemäß eine Granulier- und Beschichtungsvorrichtung eingesetzt, welche mit einer horizontalen Drehscheibe ausgestattet ist, bei der die Scheibenoberfläche an dem Teil glatt ist, welcher in Kontakt mit den Granula kommt. Mehrere Granulier- und Überzugsvorrichtungen, welche diese Erfordernisse erfüllen, sind verfügbar, wobei zentrifugale Fließbettgranuliervorrichtungen ("CF Granulier vorrichtungen", hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd.) und Granulier- und Überzugsvorrichtungen mit eingeschlossen sind, welche mit einer Drehscheibe mit einer glatten Oberfläche ausgestattet sind, welche ein Ventilationsteil im Boden des Fließbetts hat ("Spir-A-Flow" und "Flow Coater with Rotor Container", beide hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd.).
Nach von den Erfindern durchgeführten Untersuchungen hat die Granuliervorrichtung, die bei dem vorstehend angegebenen Artikel von Miyake bezüglich Lactose-Granula (YAKUZAIGAKU (Pharmacology), Band 33, Nr. 4 (1973), Seiten 161 bis 165) (MARUMERIZER, hergestellt von Fuji Powdal Co.) zum Einsatz kommt, keine Drehscheibe mit einer glatten Oberfläche. Vielmehr hat diese Vorrichtung eine Reibplatte. Dieser Unterschied stellt eine der Ursachen dafür dar, daß man mit dieser keine guten Lactose-Granula herstellen kann. Beim Herstellungsverfahren von sphärischem Granulum nach der Erfindung werden Lactoseteilchen in die vorstehend genannte Granulier- und Beschichtungsvorrichtung eingebracht. Diese Teilchen brauchen nicht zuvor granuliert zu werden. Kristalline Lactose, Pulverlactose, Mischungen hiervon oder Gemische, die andere Komponenten enthalten, können als "Lactoseteilchen" zum Einsatz kommen.
Die Lactoseteilchen werden gemäß der Erfindung dann durch die Drehbewegung der sich drehenden Scheibe der Vorrichtung garnuliert, und zugleich wird Lactoselösung in die Granulier- und Beschichtungsvorrichtung gesprüht. Die zum Einsatz kommende Lactoselösung kann ein System haben, bei dem Lactose nicht vollständig in Wasser gelöst ist. Auch kann ein System zum Einsatz kommen, bei dem feine Teilchen von Lactose dispergiert sind. Wenn eine ungesättigte Lactoselösung eingesetzt wird, beträgt die Lactosekonzentration vorzugsweise etwa 10–58 Gew.-%. Wenn die Lösung eine Lactosekonzentration hat, welche 30 Gew.-% überschreitet, ist es erforderlich, daß die Lösung warm gehalten wird, um eine Ablagerung von groben Teilchen von Lactose zu verhindern.
Gegebenenfalls können dieser Lactoselösung andere Saccharide, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel oder medizinisch wirksame Komponenten zugesetzt werden. Auch können als ein Lösungsmittel für Lactose andere Lösungsmittel als lediglich Wasser, ein Gemisch aus Wasser und anderen Lösungsmitteln, wie Ethylalkohol, zum Einsatz kommen.
Mit diesem Herstellungsverfahren werden erfindungsgemäß sphärische Lactose-Granula mit den vorstehend angegebenen bevorzugten Eigenschaften hinsichtlich einer gesteuerten Depotabgabe mit einer hohen Ausbeute hergestellt.
Die erfindungsgemäß hergestellten sphärischen Granula können für medizinische Depotpräparate und Medikamente mit einem im Darm löslichen Überzug eingesetzt werden, wenn diese aufeinanderfolgend mit einer medizinisch wirksamen Schicht und einer die Depotabgabe steuernden Schicht beschichtet werden, oder wenn diese mit einer Mischschicht aus einem medizinisch wirksamen Stoff und einem die gesteuerte Depotabgabe beeinflussenden Mittel beschichtet werden.
Das sphärische Granulum selbst kann 5 Gew.-% oder weniger einer medizinisch Komponente enthalten. Dieses Granulum kann als solches als Arzneimittelzubereitung bzw. medizinisches Präparat eingesetzt werden, oder es kann eine die Depotabgabe steuernde Schicht, wie eine Depotabgabeschicht oder eine erst im Darm lösliche Schicht auf der Oberfläche als Überzug aufgebracht werden.
Da die vorliegende Erfindung Granula mit gleichmäßiger Korngröße bereitstellen kann, können Arzneimittelzubereitungen hergestellt werden, bei denen die Verteilung der Auflösungsraten infolge der unterschiedlichen Größen so klein wie möglich ist und die Verteilung des Inhalts des medizinisch wirksamen Stoffes äußerst genau dosierbar ist. Ferner können die sphärischen Granula nach der Erfindung als Träger nicht nur für medizinische Stoffe, sondern auch für Nahrungsmittel verwendet werden.
Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung sowie in Verbindung mit nachstehend angegebenen Beispielen. Die Zeichnung zeigt:
1 ist ein Diagramm zur Verdeutlichung der Auflösungsraten von Ascorbinsäure bei Beispielen von Arzneimittelzubereitungen nach der Erfindung;
2 ist eine Schnittansicht durch ein Beispiel einer Arzneimittelzubereitung nach der Erfindung; und
3 ist ein Diagramm zur Verdeutlichung des zur Bestimmung des Ruhewinkels eingesetzten Meßverfahrens.
Bei den nachstehenden Beispielen erhält man das Verhältnis von großem zu kleinem Durchmesser des Granulum durch Messen des großen und kleinen Durchmessers von 50 Granula von mikroskopischen Aufnahmen, wobei dann der Mittelwert hiervon genommen wird. Die Fülldichte wurde nach der japanischen Industrienorm (JIS K-6721) gemessen.
Der Ruhewinkel wurde nach der Nogami-Sugihara-Methode, verdeutlicht in 3, gemessen. Insbesondere wird das in 3 gezeigte Werkzeug von mit einer formbaren Masse bestrichenen Glasplatten gebildet. Die horizontale Ebene B ist ein Glasbett, und ein Transporteur C ist angebracht, um einen Winkel zu der Ebene B zu messen. Etwa 200 ml einer Probe wird langsam in das Werkzeug über einen Trichter entlang der vertikalen Wand A gegossen, bis die Probe aus der Öffnung des Werkzeugs austritt. Der zwischen der Probenoberfläche und der horizontalen Ebene (Ebene B) eingeschlossene Winkel wird dann unter Verwendung des Transporteurs C abgelesen, um den Ruhewinkel zu bestimmen.
[Beispiel 1]
Zweihundertfünfzig Gramm kristalliner Lactose mit einer mittleren Korngröße von etwa 200 μm wurde in eine zentrifugale Fließbettgranuliervorrichtung ("CF-360", hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd.) eingebracht und es erfolgte eine Drehbewegung mit 220 l/min. Dann wurden 600 g Lactosepulver mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 40 μm eingesprüht, während zugleich 1 kg einer 40 Gew.-%igen Lactoselösung eine Stunde lang versprüht wurde.
Bei diesem Verfahren erhält man sphärische Granula mit 420–300 μm bei einer Ausbeute von 82,4%. Das Verhältnis von großem Durchmesser zu kleinem Durchmesser dieser sphärischen Granula belief sich auf 1,11, und das Füllgewicht und der Ruhewinkel beliefen sich auf 0,79 g/ml und 31,7° jeweils.
[Beispiel 2]
Einhundertfünfzig Gramm kristalliner Lactose mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 240 μm und 750 g Lactosepulver mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 40 μm wurden in eine Granulier- und Beschichtungsvorrichtung mit Fließbett eingebracht, welche mit einer Drehscheibe ausgestattet war, welche ein Ventilationsnetz hat ("SFC-5", hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd.). Luft mit 80°C wurde über die Scheibe mit einer Rate von 1 m³/Minute und durch einen Schlitz zwischen der Scheibe und der Seitenwand mit 1 m³/Minute eingeleitet. Während der Drehbewegung der rotierenden Scheibe mit 300 l/min. wurden 2 kg 25 Gew.-%iger Lactoselösung 50 Minuten lang versprüht, um Granula zu erhalten.
Bei diesem Verfahren erhielt man sphärische Granula mit 710–500 μm bei einer Ausbeute von 78,9%. Das Verhältnis von großem Durchmesser zu kleinem Durchmesser dieser sphärischen Granula belief sich auf 1,14. Die Fülldichte und der Ruhewinkel beliefen sich jeweils auf 0,72 g/ml und 32,3°.
[Beispiel 3]
Fünfhundert Gramm Lactosepulver mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 40 μm, 50 g Pullulan und 500 g Wasser wurden mit Hilfe eines Kneters gemischt und mit Hilfe eines zylindrischen Quetschgranulators mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,3 mm vorgranuliert. 750 g der vorgranulierten Teilchen wurden in eine zentrifugale Fließbett-Granuliervorrichtung ("CF-360") eingebracht, und 350 g Lactosepulver mit einer mittleren Teilchen größe von etwa 40 μm wurde versprüht, während zum abschließenden Granulieren 700 g 50 Gew.-%ige Lactoselösung 40 Minuten lang versprüht wurde.
Bei diesem Verfahren erhielt man sphärische Granula mit 590–420 μm bei einer Ausbeute von 86,5%. Der Lactosegehalt der sphärischen Granula belief sich auf 96,6%, das Verhältnis von großem Durchmesser zu kleinem Durchmesser auf 1,07, die Fülldichte belief sich auf 0,77 g/ml und der Ruhewinkel auf 31,8°.
[Beispiel 4]
Das gleiche Granulationsverfahren nach Beispiel 1 wurde abgesehen davon eingesetzt, daß 0,5 Gew.-% des Reserpin mit einer mittleren Teilchengröße von 15 μm zugegeben wurde, wobei sich der prozentuale Anteil auf die Menge der kristallinen Lactose bezieht. Bei diesem Verfahren erhielt man sphärische Granula mit 420–300 μm bei einer Ausbeute von 82,0%. Der Reserpingehalt in den sphärischen kornförmigen Teilen belief sich auf 0,1 Gew.-%, das Verhältnis von großem Durchmesser zu kleinem Durchmesser belief sich auf 1,1, die Fülldichte auf 0,79 g/ml und der Ruhewinkel auf 31,6°.
Die Gleichmäßigkeit des Reserpingehalts dieser sphärischen Granula wurde untersucht und es ergab sich ein Bereich von 0,097 bis 0,104 Gew.-%. Zum Vergleich wurde der Reserpingehalt bei Proben untersucht, die man dadurch erhielt, daß man 0,1 Gew.-% Reserpin pulverförmiger Lactose mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 40 μm zusetzte, und diese 30 Minuten lang unter Ausführung einer Drehbewegung in einem Mischer der V-Bauart mischte. Proben wurden von einigen Stellen dem Mischer entnommen, und der Reserpingehalt ergab sich mit 0,090 bis 0,121 Gew.-%.
[Beispiel 5]
Fünfhundert Gramm der sphärischen Granula, die man nach dem Beispiel 2 erhielt, wurden in eine Zentrifugalfließbett-Granuliervorrichtung ("CF-360") eingebracht. Unter Einsatz dieser Granula als Nuclei wurde ein Gemisch aus 100 g Ascorbinsäure nach Maßgabe der japanischen Pharmakopoe, 300 g Lactose und 100 g Maisstärke in die Granuliervorrichtung gesprüht. Zugleich wurde ein Gemisch aus 20 Gew.-% Ethanollösung von Ethylzellulose und Schellack (Gewichtsverhältnis 1:1) als ein Bindemittel versprüht, um beschichtete Teilchen zu erhalten.
1 stellt die Ascorbinsäure-Auflösungsraten der hierbei erhaltenen, beschichteten Teilchen dar. Wie in dieser Fig. gezeigt ist, haben diese beschichteten Teilchen selbst eine Depotfunktion aufgrund der Matrix aus Ethylzellulose und Schellack, aber die Auflösungsrate war geringfügig höher. Der Auflösetest wurde unter Einsatz der Schaufelmethode mit 100 Umdrehungen durchgeführt, wobei ein automatischer Auflösungstester ("DT-600", hergestellt von Nihon Bunkou Kogyo K. K.) nach Maßgabe der japanischen Pharmakopoe durchgeführt.
[Beispiel 6]
Auf die beschichteten Teilchen, die man nach dem Beispiel 5 erhielt, wurde ein Gemisch aus 2,5 Gew.-%iger Ethanollösung aus einer Ethylzellulose und Schellack (Gewichtsverhältnis 1:1) unter Einsatz einer Zentrifugalfließbett-Granuliervorrichtung ("CF-360") gesprüht, um doppelbeschichtete Teilchen zu erhalten. 2 verdeutlicht im Querschnitt ein derart erhaltenes doppelbeschichtetes Teilchen. 1 zeigt die Ascorbinsäure-Auflösungsraten der beiden Arten von doppelbeschichteten Teilchen mit Überzugsgrößen von 3 und 4 Gew.-% jeweils.
[Beispiel 7]
Kristalline Lactose mit einer mittleren Korngröße von etwa 220 μm wurde in eine zentrifugale Fließbett-Granuliervorrichtung ("CF-360") eingebracht und diese wurde mit 220 l/min in Drehung versetzt. Dann wurden 850 g pulverförmiger Lactose mit einer mittleren Teilchen größe von etwa 40 μm versprüht, während 250 g 2 GHydroxypropylzelluloselösung 20 Minuten lang versprüht wurden.
Bei diesem Verfahren erhielt man sphärische Granula mit 500–355 μm als Teilchengröße bei einer Ausbeute von 78,2%. Das Verhältnis von großem Durchmesser zu kleinem Durchmesser bei diesen sphärischen Granula belief sich auf 1,13, die Fülldichte und der Ruhewinkel jeweils auf 0,80 g/ml und 31,4°.
Die sphärischen Granula nach der Erfindung wurden hauptsächlich aus Lactose hergestellt, und daher lösen sie sich langsamer als übliche sphärische Granula, welche aus Sucrose oder einem Gemisch aus Sucrose und Stärke hergestellt sind und sie behalten ihre Gestalt gut bei. Ferner erhält man noch den Vorteil eines niedrigen Kalorienwertes. Die erhaltenen Granula sind auch frei von Mängeln der sphärischen Granula, welche hauptsächlich aus wasserlöslicher, kristalliner Zellulose hergestellt sind, so daß ein Zersetzen niemals auftritt. Hierdurch sind die sphärischen Granula nach der Erfindung ideal als Nuclei für Arzneimittelzubereitungen mit einem steuerbaren Abgabeverhalten.

Claims

Verfahren zum Herstellen eines sphärischen Granulums mit wenigstens 95 Gew.-% Lactose, einem Verhältnis von großem Durchmesser zu kleinem Durchmesser von 1,2 oder weniger und bei Aggregation einer Fülldichte von 0,7 g/ml oder mehr und einem Ruhewinkel von 35° oder weniger, dadurch gekennzeichnet, dass Teilchen mit Lactose in eine Granulier- und Überzugsvorrichtung eingebracht werden, welche mit einer Drehscheibe ausgestattet ist, welche ein glattes Flächenteil zur Kontaktierung mit dem Granula hat, und während der Ausführung einer Drehbewegung der Drehscheibe eine Lactoselösung und gegebenenfalls ein Bindemittel versprüht werden.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das sphärische Granulum weniger als 5 Gew.-% eines medizinisch wirksamen Stoffes aufweist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das sphärische Granulum ferner ein Bindemittel aufweist.
Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das sphärische Granulum bei Aggregation eine Fülldichte von 0,75 g/ml oder mehr und einen Ruhewinkel von 33° oder weniger hat.