NL9400048A - Bolvormig korreltje, werkwijze voor de vervaardiging daarvan en geneeskundig preparaat waarin dit korreltje toegepast wordt. - Google Patents

Description

Bolvormia korreltje, werkwijze voor de vervaardiging daarvan en geneeskundig preparaat waarin dit korreltje toeaeoast wordt

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op bolvormige korreltjes en de werkwijze voor het vervaardigen daarvan en in het bijzonder op bolvormige korreltjes die lactose bevatten en die bruikbaar zijn als excipiënten voor geneesmiddelen en levensmiddelen.

De laatste tijd zijn er op het terrein van technieken voor de geregelde afgifte van geneesmiddelen (bijvoorbeeld geneesmiddelen met vertraagde afgifte en enterisch beklede geneesmiddelen) aanzienlijke vorderingen gemaakt. Van deze technieken voor geregelde afgifte wordt er één waarbij het oppervlak van bolvormige deeltjes met uniforme grootte bekleed is met een geneesmiddellaag . en een afgifteregellaag en zonodig verschillende soorten beklede deeltjes met een onderling verschillende dikte van de bekledingslaag in een capsule samengebracht worden om een preparaat met een meer uniforme vertraagde afgifte te verkrijgen, op grote schaal toegepast.

Gewoonlijk worden de bolvormige deeltjes die bij deze werkwijze gebruikt worden, bereid uit sucrose of een mengsel van sucrose en zetmeel. Om de bolvormige deeltjes te verkrijgen worden kernen van kristallijne sucrose gevoed aan een centrifugerende fluïdiserende granuleerinrichting en vervolgens wordt een fijn poeder van sucrose of een mengsel van sucrose en zetmeel in de granuleerin-richting gesproeid om de kernen te bekleden, terwijl een sucroseoplossing of een gemengde oplossing van sucrose en zetmeel als bindmiddel gesproeid wordt.

De gebruikelijke bolvormige deeltjes die gemaakt zijn van sucrose of een mengsel van sucrose en zetmeel en met een gebruikelijke vervaardigingswerkwijze bereid zijn, hebben echter de volgende tekortkomingen.

(1) De oplosbaarheid van sucrose in water is zeer groot, en daardoor kan het gebruik van een waterige vloeistof om het oppervlak van de bolvormige deeltjes met geneesmiddelen afgifteregellagen te bekleden ertoe leiden dat de deeltjes agglomereren en aan de wand van de granuleer inrichting kleven. Bovendien kan tijdens het toepassen van het geneeskundig preparaat dat met deze kernen gemaakt is, sucrose uit het preparaat komen als water hierin binnendringt, waardoor het preparaat zijn vorm en zijn vermogen tot vertraagde afgifte verliest, voordat het preparaat zijn doel bereikt.

(2) de kalorische waarde van sucrose kan schadelijk zijn voor diabetici.

Om deze bezwaren op te heffen heeft men het gebruik van bolvormige deeltjes die uitsluitend uit kris-tallijne cellulose zijn gemaakt, voorgesteld voor geregelde afgifte. (Samenvatting van de lezingen gehouden op het 7th Symposium on Preparation and Partiele Design; 24 en 25 oktober 1990, blz. 89).

Hoewel uit kristallijne cellulose bereide bolvormige deeltjes de hierboven beschreven nadelen van bolvormige deeltjes die van sucrose of mengsel van sucrose of zetmeel gemaakt zijn, opheffen, brengen zij zelf nieuwe en lastige problemen met zich mee. Omdat kristallijne cellulose in water onoplosbaar is, duurt het lang voordat het afgebroken is, en soms belet de afgifteregellaag de volledige afgifte van het geneesmiddel of worden de bolvormige deeltjes uitgescheiden zonder dat ze verteerd zijn,, waardoor bij de patiënt twijfel aan de werkzaamheid van het preparaat ontstaat.

Er is nog een verbeterde methode, waarbij lacto-sekorrels gebruikt worden, voorgesteld, en een werkwijze voor het bereiden van dergelijke bolvormige korreltjes en de fysische eigenschappen hiervan zijn beschreven door Miyake et al. in "Spheronizing Mechanism and Properties of Spherical Granules", YAKUZAIGAKU (Pharmacology) Vol.33, No.4 (1973) blz. 161-165.

De lactosekorreltjes die met de in het bovengenoemde artikel beschreven werkwijze verkregen zijn, zijn echter in het geheel niet bolvormig, want de verhouding van de grootste en de kleinste diameter van de korreltjes was 1,3 of meer en de stortdichtheid als aggregaat was 0,6 g/ml of minder en als gevolg daarvan kunnen zij niet gemakkelijk stromen en is het moeilijk om een capsule met de juiste hoeveelheid te vullen.

Het doel van de onderhavige uitvinding is te voorzien in nieuwe bolvormige korreltjes zonder de hierboven beschreven nadelen van bolvormige deeltjes die gemaakt zijn uit sucrose of mengsels van sucrose en zetmeel, kristallijne cellulose of lactose en om te voorzien in een werkwijze voor het vervaardigen van deze korreltjes.

Het bolvormige korreltje volgens de onderhavige uitvinding bevat 95 gew.% of meer lactose, en de verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter ervan is 1,2 of minder en het heeft een stortdichtheid van 0,7 g/ml of meer en een wrijvingshoek van 35° of minder. Het hiervoor genoemde lactosegehalte (95 gew.% of meer) is berekend op de niet-vluchtige bestanddelen.

Volgens de uitvinding geldt er geen beperking ten aanzien van de andere bestanddelen die het bolvormige korreltje bevat. Er kunnen bijvoorbeeld sacchariden zoals zetmeel, dextrine, pullulan en sucrose, cellulose en bindmiddelen zoals hydroxypropylcellulose, methylcellulo-se, hydroxypropylmethylcellulose en carboxymethylcellulose gebruikt worden. Ook andere stoffen kunnen echter gebruikt worden. Bovendien hebben korreltjes die vrijwel alleen van lactose gemaakt zijn, ook de voorkeur.

Volgens de onderhavige uitvinding is de verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter van het bolvormige korreltje 1,2 of minder. Als het oppervlak van het korreltje bekleed wordt met een geneesmiddellaag en een afgifteregellaag, is het voor een juiste regeling van de afgifte nodig dat deze lagen een gelijkmatige dikte hebben. Hoe dichter het korreltje een perfecte bol bena- dert, des te gelijkmatiger wordt de dikte van elke bekle-dingslaag. Om de mate van de bolvormigheid van de korreltjes macroscopisch te bepalen, verdient het de aanbeveling om de verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter te bepalen. Korreltjes met een verhouding van meer dan 1,2 zijn niet geschikt als voor geregelde afgif-tedoeleinden te gebruiken kernen.

Belangrijke eigenschappen van de geaggregeerde korrels zijn de stortdichtheid en de wrijvingshoek. De stortdichtheid varieert met de korrelgrootte, dichtheid en deeltjesgrootteverdeling. Als korreltjes gebruikt worden voor geregelde afgiftedoeleinden is een smalle verdeling van de deeltjesgrootte vereist. De stortdichtheid is een aanwijzing voor de vorm en dichtheid tesamen.

In het geval de verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter van de korreltjes 1,2 of minder is, beïnvloeden semi-microscopische deeltjesverschijnselen zoals onregelmatigheid van het oppervlak en uitsteeksels met scherpe kanten de stortdichtheid. Hoe groter dergelijke semi-microscopische afwijkingen van de perfecte bol zijn, des te kleiner wordt de stortdichtheid. Korreltjes met een lage dichtheid zijn minder hard.

Dienovereenkomstig heeft een grote stortdichtheid de voorkeur. Er is gevonden dat de stortdichtheid van lactosekorreitjes 0,7 g/ml of meer moet zijn en bij voorkeur 0,75 g/ml of meer moet zijn voor praktische toepassingen.

De wrijvingshoek houdt eveneens verband met de hierboven genoemde semi-microscopische vorm en de opper-vlakteruwheid van de korreltjes. Er is gevonden dat voor het verkrijgen van korreltjes met een goede regeling van de afgifte, de wrijvingshoek 35° of minder moet zijn en bij voorkeur 33° of minder moet zijn.

Om bolvormige korreltjes met deze eigenschappen te vervaardigen kan goed gebruik gemaakt worden van een granuleer- en bekledingsinrichting die uitgerust is met een horizontale draaiende schijf, waarbij het gedeelte van het schoteloppervlak dat in aanraking komt met de korrels, glad is. Verscheidene granuleer- en bekledingsinrichtingen die aan deze eis voldoen zijn verkrijgbaar, zoals een centrifugerende fluidiserende granuleerinrichting ("CF Granulator" vervaardigd door Freund Industrial Co. Ltd.) en granuleer- en bekledingsinrichtingen die uitgerust zijn met een gladde draaiende schijf met een ventilerend gedeelte in het ondergedeelte van het gefluïdiseerde bed ("Spir-A-Flow" en "Flow Coater with Rotor Container", beide vervaardigd door Freund Industrial Co., Ltd.).

Volgens een door de uitvinders verrichte studie heeft de granuleerinrichting die gebruikt wordt in het hierboven genoemde artikel van Myyake et al. over lactose-korreltjes (YAKUZAIGAKU (Pharmacology) Vol.33, No.4 (1973) blz. 161-165) (MARUMERIZER. vervaardigd door Fuji Powdal Co.) geen gladde roterende schij f; in plaats daarvan heeft de inrichting een wrijvingsplaat. Dit verschil is één van de oorzaken dat het niet mogelijk is goede lactosekorrel-tjes te vormen.

Bij de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding worden lactosedeeltjes gevoed aan de hierboven genoemde granuleer- en bekledingsinrichting. Het is niet nodig dat deze deeltjes vooraf gegranuleerd zijn. Kristallij ne lactose, poedervormige lactose, mengsels hiervan of mengsels die andere bestanddelen bevatten, kunnen als "lactosedeeltjes" gebruikt worden.

De lactosedeeltjes worden vervolgens gegranuleerd door de schijf van de inrichting te draaien terwijl een lactoseoplossing in de granuleer- en bekledingsinrichting gesproeid wordt. De hier gebruikte lactoseoplossing kan een systeem zijn, waarbij de lactose niet volledig in water opgelost is. Een systeem waarin fijne lactosedeeltjes gedispergeerd zijn, kan ook gebruikt worden. Als een onverzadigde lactoseoplossing gebruikt wordt, ligt de lactoseconcentratie ervan bij voorkeur tussen ongeveer 10 en 58 gew.%. Als een oplossing met een lactoseconcentratie van meer dan 30 gew.% gebruikt wordt, is het noodzakelijk om de oplossing te verwarmen om te voorkomen dat grove lactosedeeltjes afgezet worden.

Zonodig kunnen andere sacchariden, bindmiddelen, oppervlakteactieve stoffen of geneesmiddelbestanddelen aan deze lactoseoplossing toegevoegd worden. Als oplosmiddel voor het lactose kan behalve uitsluitend water ook een mengsel van water en andere oplosmiddelen zoals ethylalco-hol gebruikt worden.

Met deze werkwijze kunnen bolvormige lactose-korreltjes met de hierboven genoemde eigenschappen die hen geschikt maken voor geregelde afgifte, in hoge opbrengst vervaardigd worden.

De bolvormige korreltjes volgens de onderhavige uitvinding kunnen gebruikt worden voor het verkrijgen van geneeskundige preparaten met vertraagde afgifte en ente-risch beklede geneeskundige preparaten, door hen achtereenvolgens te bekleden met een geneesmiddellaag en een afgifteregellaag, of door hen te bekleden met een gemengde laag van een geneesmiddel en een afgifteregelmiddel.

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding kan het bolvormige korreltje zelf 5 gew.% of minder van een geneesmiddelbestanddeel bevatten. Dit korreltje kan zelf als preparaat gebruikt worden of het kan gebruikt worden nadat er een afgifteregellaag zoals een laag met vertraagde afgifte of een enterische bekleding op het oppervlak ervan aangebracht is.

Omdat de onderhavige uitvinding kan voorzien in korreltjes met een uniforme korrelgrootte kunnen er preparaten mee bereid worden waarin de spreiding van de oplossnelheid als gevolg van verschillende korrelgrootten geminimaliseerd is en de verdeling van het geneesmiddelge-halte zeer scherp is. Bovendien zijn de bolvormige korreltjes volgens de onderhavige uitvinding niet alleen als excipiënt voor medicijnen maar ook als excipiënt voor geneesmiddelen maar ook als excipiënt voor levensmiddelen bruikbaar.

Hieronder wordt de onderhavige uitvinding verder beschreven aan de hand van voorbeelden in samenhang met de bijgaande tekeningen waarin: fig. 1 een grafiek is die de oplossnelheid van ascorbinezuur in voorbeelden van geneeskundige preparaten volgens de onderhavige uitvinding toont, fig. 2 een dwarsdoorsnede is, die een voorbeeld van een geneeskundige preparaat volgens de uitvinding toont, en fig. 3 een diagram is waarmee de methode die gebruikt wordt om de wrijvingshoek te bepalen, verklaard wordt.

In de volgende voorbeelden werd de verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter van de korreltjes verkregen door de grootste en kleinste diameters van 50 korreltjes te meten met behulp van een microscopische foto en hiervan het gemiddelde te nemen. De stortdichtheid werd gemeten met een methode volgens de "Japanese Industrial Standard" (JIS K-6721).

De wrijvingshoek werd gemeten volgens de Nogami-Sugiharamethode, die in fig. 3 wordt toegelicht. Het in fig. 3 getoonde meetinstrument werd gemaakt door het lijmen van glazen platen. Het horizontale vlak B is een glazen bed en een gradenboog C is gemonteerd om de hoek ten opzichte van het vlak B te meten. Ongeveer 200 ml van monster werd langzaam door een trechter langs de verticale wand A in het instrument gestort, totdat het monster uit de opening van het instrument stroomde. De hoek die gevormd werd door het oppervlak van het monster en het horizontale vlak (vlak B), werd vervolgens afgewezen met de gradenboog C om de wrijvingshoek te bepalen.

[Voorbeeld I]

Tweehonderdvijftig gram kristallijne lactose met een gemiddelde korrelgrootte van ongeveer 200 μια werd gevoed aan een centrifugerende fluïdiserende granuleerinrichting ("CF-360" vervaardigd door Freund Industrial Co., Ltd.) en werd met 220 toeren per minuut geroteerd. Vervolgens werd 600 gram lactosepoeder met een gemiddelde kor- relgrootte van ongeveer 40 μιη gesproeid, waarbij 1 kg 40 gew.% lactoseoplossing per uur gesproeid werd.

Met deze werkwijze werden bolvormige korreltjes van 420 tot 300 μιη in een opbrengst van 82,4% verkregen. De verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter van deze bolvormige korreltjes was 1,11 en de stortdichtheid en de wrijvingshoek waren respectievelijk 0,79 g/ml en 31,7°.

[Voorbeeld II]

Honderdvijftig gram kristallijne lactose met een gemiddelde korrelgrootte van ongeveer 240 μιη en 750 g lactosepoeder met een gemiddelde korrelgrootte van ongeveer 40 μιη werden gevoed aan een gef luïdiseerd-bedgranu-leer- en bekledingsinrichting, die uitgerust was met een roterende schijf met een ventilatienet ("SFC-S" vervaardigd door Freund Industrial Co., LTD). Lucht van 80eC werd met een snelheid van 1 m3/minuut door de schijf en met een snelheid van 1 m3/minuut door een spleet tussen de schijf en de zijwand aangevoerd en terwijl de schijf draaide met 300 toeren per minuut, werd gedurende 50 minuten 2 kg 25 gew.% lactoseoplossing gesproeid, om korreltjes te verkrijgen.

Op deze wijze werden korrelvormige korreltjes van 710-500 mm in een opbrengst van 78,9% verkregen. De verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter van deze bolvormige korreltjes was 1,14. De stortdichtheid en de wrijvingshoek waren respectievelijk 0,72 g/ml en 32,3°.

[Voorbeeld III]

Vijfhonderd gram lactosepoeder met een gemiddelde korrelgrootte van ongeveer 40 μπι, 50 g pullulaan en 500 g water werden met een kneder gemengd en eerst gegranuleerd met een cylindrische walsmolen met een zeef van 0,3 mm. Zevenhonderd gram van de voorgegranuleerde deeltjes werden gevoed aan een centrifugerende fluïdiserende granuleerinrichting ("CF-360") en 350 g lactosepoeder met een gemiddelde korrelgrootte van ongeveer 40 μιη werd in 40 minuten als 50 gew.% lactoseoplossing gesproeid tijdens de uiteindelijke granulering.

Met deze werkwijze werden bolvormige korreltjes van 590-420 μιη in een opbrengst van 86,5% verkregen. Het lactosegehalte van de bolvormige korreltjes was 96,6%, de verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter was 1,07, de stortdichtheid was 0,77 g/ml en de wrij-vingshoek was 31,8°.

[Voorbeeld IV]

Dezelfde granuleermethode als in Voorbeeld I werd gebruikt, behalve dat 0,5 gew.% reserpine met een gemiddelde korrelgrootte van ongeveer 15 μια werd toegediend, waarbij het percentage berekend was op de hoeveelheid kristallijne lactose. Met deze werkwijze werden bolvormige korreltjes van 420-300 μιη in een opbrengst van 82,0% verkregen. Het reserpinegehalte in de bolvormige korrels was 0,1 gew.%, de verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter was 1,11, de stortdichtheid was 0,79 g/ml en de wrijvingshoek was 31,6°.

De gelijkmatigheid van het reserpinegehalte van deze bolvormige korreltjes werd onderzocht en het gehalte bleek te variëren van 0,097 tot 0,104 gew.%. Ter vergelijking werd het reserpinegehalte onderzocht van monsters die verkregen waren door het toevoegen van 0,1 gew.% reserpine aan gepoederde lactose met een gemiddelde korrelgrootte van ongeveer 40 μιη en die 30 minuten in een V-type menger geroteerd en gemengd waren. Monsters werden op verschillende punten in de menger genomen en het reserpinegehalte bleek 0,09-0,121 gew.% te zijn.

[Voorbeeld V]

Vijfhonderd gram van de bij Voorbeeld II verkregen bolvormige korreltjes werden gevoed aan een centrifugerende fluïdiserende granuleerinrichting ("CF-360"). Met gebruik van deze korreltjes als kernen werd een poeder-mengsel van 100 g ascorbinezuur volgens de Japanse Farma-copee, 300 g lactose en 100 g maïszetmeel in de granuleerinrichting gesproeid. Tegelijkertijd werd een mengsel van 20 gew.% ethylcellulose en schellak (gewichtsverhouding 1:1), opgelost in ethanol, als bindmiddel gesproeid, om beklede deeltjes te verkrijgen.

Fig. 1 geeft de ascorbinezuuroplossnelheid van de verkregen beklede deeltjes. Zoals uit deze figuur blijkt, vertonen deze deeltjes zelf vertraagde afgifte dankzij de matrix van ethylcellulose en schellak, maar de oplossnelheid was iets hoger. De oplosproef werd uitgevoerd met de schoepmethode met 100 omwentelingen met behulp van een automatische oplosmiddeltester ("DT-600" vervaardigd door Nihon Bunkou Kogyo K.K.) volgens de Japanse Farmacopee.

[Voorbeeld VI]

Op de bij Voorbeeld V verkregen beklede deeltjes werd een mengsel van 2,5 gew.% ethylcellulose en schellak (gewichtsverhouding 1:1) opgelost in ethanol gesproeid met een centrifugerende fluïdiserende granuleerinrichting ("CF-360") om dubbel beklede deeltjes te verkrijgen. Fig. 2 toont een dwarsdoorsnede van de opbouw van de zo verkregen dubbel beklede deeltjes. Fig. 1 geeft de ascorbinezuuroplossnelheid van twee soorten dubbel beklede deeltjes met bekledingshoeveelheden van respectievelijk 3 en 4 gew.%.

[Voorbeeld VII]

Kristallijne lactose met een gemiddelde korrel-grootte van ongeveer 220 μιη werd gevoed aan een centrifugerende fluïdiserende granuleerinrichting ('· CF-360") en werd met 220 tpm geroteerd. Vervolgens werden 850 g lacto-sepoeder met een gemiddelde korrelgrootte van ongeveer 40 μιη en 250 g van een 2 gew.% hydroxypropylcellulloseop-lossing in 20 minuten gesproeid.

Met deze werkwijze werden bolvormige korreltjes van 500-355 μιη in een opbrengst van 78,2% verkregen. De verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter van deze bolvormige korreltjes was 1,13 en de stort-dichtheid en de wrijvingshoek waren respectievelijk 0,80 g/ml en 31,4®.

De bolvormige korreltjes volgens de onderhavige uitvinding zijn grotendeels uit lactose bereid en daardoor lossen zij veel langzamer op dan gebruikelijke bolvormige korreltjes die gemaakt zijn uit sucrose of een mengsel van sucrose en zetmeel, en zij behouden hun vorm goed en hebben een lage kalorische waarde. De verkregen korreltjes hebben ook niet het nadeel dat ze niet afbreken zoals dat het geval is bij bolvormige korreltjes die grotendeels bestaan uit weinig in water oplosbare kristallijne cellulose, waardoor ze ideaal zijn als kernen voor geneeskundige preparaten met geregelde afgifte.

Claims (8)

1. Bolvormig korreltje, met het kenmerk, dat het tenminste 95 gew.% lactose bevat, de verhouding van de grootste diameter en de kleinste diameter ervan 1,2 of minder is en het in geaggregeerde toestand een stortdicht-heid van 0,7 g/ml of meer en een wrijvingshoek van 35° of minder heeft.

2. Bolvormig korreltje volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het bovendien minder dan 5 gew.% van een geneesmiddel bevat.

3. Bolvormig korreltje volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het bovendien een bindmiddel bevat.

4. Bolvormig korreltje volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het in geaggregeerde toestand een stort-dichtheid van 0,75 g/ml of meer en een wrijvingshoek van 33° of minder heeft.

5. Werkwijze voor het vervaardigen van het bolvormige korreltje volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat - deeltjes die lactose bevatten, gevoed worden aan een granuleer- en bekledingsinrichting, die uitgerust is met een draaiende schijf waarvan het gedeelte dat in aanraking komt met de korrels, glad is en - een lactoseoplossing en eventueel een bindmiddel gesproeid worden, terwijl de schijf wordt geroteerd.

6. Geneeskundig preparaat, met het kenmerk, dat het bereid wordt door het oppervlak van het bolvormige korreltje volgens conclusie 1 te bekleden met een genees-middellaag en/of een afgifteregellaag.

7. Geneeskundig preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het een geneeskundig preparaat met vertraagde afgifte is.

8. Geneeskundig preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het een enterisch bekleed geneeskundig preparaat is.