DE69812169T2 - Mikropartikel und ihre therapeutische oder diagnostische verwendung - Google Patents
Mikropartikel und ihre therapeutische oder diagnostische verwendungInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft Mikropartikel und deren therapeutische oder diagnostische Verwendung. Konkreter betrifft die Erfindung die Verabreichung eines aktiven Mittels an die Lungen mittels Inhalation und die diagnostische Bildgebung mit Hilfe von Ultraschall.
- Edwards et al., Science 276: 1868-71 (1997), berichten über die Herstellung von Partikeln mit einer geringen Massendichte und großen Größe zur Verwendung bei der Verabreichung eines Arzneiwirkstoffs an die Lungen. Das Ziel war die Bereitstellung einer unlöslichen Matrix, welche als Reservoir für eine verzögerte Arzneiwirkstoff-Freisetzung dienen konnte, analog zu einer Tablette zur verzögerten Freisetzung. Poröse und nicht-poröse Partikel wurden hergestellt, wobei die porösen Partikel aufgrund ihrer "hohen Effizienz" bevorzugt waren. Die "Partikelmassendichte"-Werte für diese Partikel waren etwa 0,1 g·cm³ bzw. 0,8 g·cm&supmin;³. Die porösen Partikel umfaßten anscheinend eine feste Matrix unter Einschluß von Poren, wobei die Matrix im wesentlichen ein Träger für ein therapeutisches Mittel war (die angegebenen Beispiele waren Testosteron und Insulin), das innerhalb der Matrix gehalten wurde.
- In Anmerkung 14 von Edwards et al. wird angegeben, daß die Dichte durch Nicht- Quecksilber-Porosimetrie oder Klopfdichte-Messungen bestimmt wird. Zumindest die letzteren würden keine echte Partikeldichte ergeben. Referenz 15 (French et al., J. Aerosol Sci. 27: 769 (1996)) zeigt eindeutig Schüttdichten. Anmerkung 14 bezieht sich auf Vidgren et al., Int. J. Pharm. 35: 139 (1978), welche eine "effektive Dichte" verwenden. Somit lassen sich bezüglich der Bedeutung von "Partikelmassendichte" kaum Schlüsse ziehen.
- WO 98/31346 bezieht sich anscheinend auf ähnliche Produkte wie die von Edwards et al. offenbarten. Die Partikel sind aerodynamisch leicht und im allgemeinen porös.
- Eine Schwierigkeit bei vielen Inhalationstherapien mit verzögerter Freisetzung besteht darin, daß feste (oder dichtere) Partikel Gegenstand von Clearance-Mechanismen sein werden und somit nicht in der Lage, als Reservoir zu dienen. Irgendwelche solche Partikel, die in den Luftröhre oder den Bronchien landen, werden schnell durch mukoziliäre Clearance- Mechanismen entfernt werden. Gleichermaßen werden Partikel, welche die nicht- zilientragenden Regionen der tiefen Lunge erreichen, schnell durch Makrophagenaktivität entfernt. Das von Edwards et al. mitgeteilte Material soll beide diese Probleme vermeiden, indem ein Partikel von relativ großem geometrischem Durchmesser (> 5 um) bereitgestellt wird, welches einer Phagocytose durch Makrophagen entgehen wird, jedoch aerodynamisch klein ist (d. h., eine niedrige Dichte in Bezug auf den geometrischen Durchmesser hat) und welches die nicht-zilientragende Region der tiefen Lunge erreichen wird. Eine verzögerte Freisetzung wird dann mit Hilfe einer unlöslichen Materialmatrix erzielt.
- Die von Edwards et al. offenbarten Partikel wurden durch Doppel- und Einfachemulsions- Lösungsmittelverdampfungstechniken hergestellt. Es wird auch festgestellt, daß poröse Partikel, die Therapeutika und pharmazeutische Träger umfassen, unschwer durch Sprühtrocknung gebildet werden können, und in diesem Zusammenhang wird auf einen Artikel von Sacchetti und Van Oort in "Inhalation Aerosols" (Mai 1996), A, J. Hickey, Hrsg., Dekker NY Verlag, Seiten 337-384, verwiesen. Es wird kein spezieller Hinweis darauf gegeben, wie Partikel niedriger Dichte mittels Sprühtrocknung erhalten werden könnten. Zur Inhalationstherapie muß ein trockenes Pulver als diskrete Partikel in einen Luftstrom dispergiert werden, um eine kontrollierte reproduzierbare Verabreichung einer Standarddosis zu gewährleisten. Um dies zu erreichen, wird mit dem Pulver gewöhnlich ein Träger, wie z. B. Lactose, durch Mischen beladen. Das Ziel ist die Herstellung einer Mischung, bei der das Arzneiwirkstoffpulver als diskrete Partikel gleichmäßig über den Träger verteilt ist. Falls dies nicht erreicht wird und die Partikel Agglomerate sind, gibt es eine scheinbare Erhöhung der aerodynamischen Größe und eine Verringerung der Dosierungseffizienz.
- Obwohl Verbindungen, die ohne Träger verabreicht werden können, bekannt sind, z. B. Natriumchromoglycat und Terbutalin, sind diese gewöhnlich entweder extrem sicher oder relativ inaktiv, was es erlaubt, therapeutische Wirkungen als Ergebnis der ineffizienten Verabreichung enormer Mengen an Material zu erzielen. Darüber hinaus kann die Verwendung von Trägern zusätzliche Arzneiwirkstoff-Formulierungsprobleme bereiten. Beispielsweise ist Lactose, das am häufigsten verwendete Material für diesen Zweck, ein reduzierender Zucker und kann chemisch mit einigen Arzneiwirkstoffen, wie z. B. Proteinen und Peptiden, chemisch reagieren.
- Die mechanische Manipulation von Lactose, z. B. Mischen und Sieben, führt auch zu "Stellen hoher Energie" auf der Oberfläche des Trägers. Dies führt zu einer Verringerung der Inhalationseffizienz aufgrund der zusätzlichen Energie, welche zur Dispersion des Arzneiwirkstoffmaterials erforderlich ist.
- Der Einsatz von Sprühtrocknung in der pharmazeutischen Verfahrenstechnik ist nicht neu. Sie wird jedoch gewöhnlich zur Bindung von Partikeln aneinander eingesetzt, um Pulver mit guten Fließeigenschaften zu erhalten.
- US-A-5202159 beschreibt die Sprühtrocknung einer Aufschlämmung von Diclofenac, Trägern, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymeren und Polyethylenglycol und die Formulierung des Produkts zu Tabletten. US-A-4971787 offenbart die Sprühtrocknung eines Medikaments mit Zucker und die Formulierung des Produkts mit einem speziellen Gummigrundmaterial, um eine Kaugummizusammensetzung zu ergeben.
- US-A-4180593 offenbart die Herstellung von freifließenden, geblasenen Perlen von Nahrungsprodukten durch Sprühtrocknung des Nahrungsmittels mit einem Treibmittel und anschließendes Quenchen, um die Schüttdichte einzustellen. Die berichtete Schüttdichte im einzigen Beispiel beträgt etwa 0,1 g·cm&supmin;³ (6 lb/ft³).
- Im Gegensatz zur früheren Verwendung der Sprühtrocknung zur Bindung von Partikeln aneinander in einem Medikament setzt die vorliegende Erfindung die Sprühtrocknung zur Herstellung von großen, leichten Partikeln ein. Konkreter wurde nun festgestellt, daß Mikrokapseln mit Eigenschaften, die sich besonders zum Einsatz bei Ultraschall- Diagnostikverfahren eignen, d. h., nicht-porös sind, und zur Verabreichung eines therapeutischen Mittels durch Inhalation eignen, durch das einfache Mittel des Einschlusses eines Treibmittels in die zu sprühtrocknende Formulierung hergestellt werden können. Als Ergebnis können Mikrokapseln mit einer Schüttdichte nicht mehr als 0,2 g·cm&supmin;³ erhalten werden.
- Die Mikrokapseln der Erfindung sind sehr geeignet zur Formulierung in einem Inhalator. Falls sie ein therapeutisches Mittel umfassen, sorgen sie für schnelle Freisetzung und anschließende Aufnahme des Arzneiwirkstoffs in der Lunge und vermeiden eine Arzneiwirkstoffverkapselung, ganz im Gegensatz zu irgendeiner Formulierung zur verzögerten Freisetzung. Ferner benötigen die Produkte dieser Erfindung keinen Träger zur effektiven Verabreichung an die Lunge. Ein Inhalator, der Mikrokapseln der Erfindung einschließt, kann deshalb die Mikrokapseln als einzige oder überwiegende Komponente der inhalierbaren Formulierung enthalten.
- Somit erlaubt die vorliegende Erfindung die kontrollierte reproduzierbare Verabreichung kleiner Mengen von wirkungsvollen und/oder teuren Medikamenten ohne den Bedarf für ein Trägermaterial. Probleme, die mit dem Einsatz von Lactose verbunden sind, können vermieden werden.
- Darüber hinaus sind, falls die Mikrokapseln nur wandbildendes Material enthalten und kein therapeutisches Mittel als solches eingeschlossen ist, diese besonders geeignet zur Verwendung bei der Ultraschall-Bildgebung. Die relativ dünnen Wände der Mikrokapseln ergeben anscheinend eine verbesserte Echogenizität.
- Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln durch Sprühtrocknung, geeignete wandbildende Materialien (z. B. Albumin) und Verfahren zur Stabilisation der Mikropartikel, z. B. durch Wärme oder chemisch, sind vollständig unter anderem in WO 92/18164 und WO 96/15814 (Beschreibung des derzeit bevorzugten Verfahrens) beschrieben. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden diese Verfahren durch den Einschluß eines Treibmittels in das Ausgangsmaterial zur Sprühtrocknung modifiziert.
- Das Treibmittel ist eine flüchtige Substanz, welche während des Sprühtrocknungsprozesses ein Gas oder Gase freisetzt. Treibmittel werden in der vorliegenden Erfindung eingesetzt, um hohle Mikrokapseln zu produzieren. Geeignete Treibmittel umfassen Ammoniumacetat, Ammoniumhydroxid, Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Essigsäure, Ameisensäure und Salzsäure. Der pH-Wert, bei dem diese Treibmittel eingesetzt werden, kann variieren; dies impliziert, daß Verbindungen mit pH-abhängigen Löslichkeiten unter Zugabe eines geeigneten Treibmittels sprühgetrocknet werden können.
- Zum Beispiel ist das bei der Herstellung von Albumin-Mikrokapseln verwendete Treibmittel Ammoniumcarbonat, welches Ammoniak, Kohlendioxid und Wasserdampf freisetzt. Während der Sprühtrocknung expandieren diese drei Gase in den zerstäubten Tröpfchen, was die Tröpfchen zur Größenzunahme veranlaßt, um größere dünnerwandige Mikrokapseln zu ergeben.
- Produkte der Erfindung können je nach den Bedingungen ihrer Herstellung verschiedene Eigenschaften haben. Beispielsweise beträgt deren Median-Größe 1 bis 20 um und deren Wandstärke nicht mehr als 500 nm, z. B. 10 bis 250 nm, bevorzugter 100 bis 150 nm. Deren Schüttdichte kann 0,01 bis 0,15 g·cm&supmin;³, bevorzugter 0,04 bis 0,1 g·cm&supmin;³, betragen.
- Die Mikrokapseln der Erfindung umfassen ein wandbildendes Material und gewünschtenfalls ein therapeutisches Mittel (welches das gleiche sein kann). Falls das wandbildende Material und das therapeutische Mittel verschieden sind, können die Mikrokapseln durch Co- Sprühtrocknung gebildet werden.
- Wie oben angegeben, können die Mikrokapseln Albumin und vorzugsweise Humanserumalbumin umfassen. Albumin kann als therapeutisches Mittel allein oder als wandbildendes Material in Kombination mit einem therapeutischen Mittel eingesetzt werden. Andere aktive Mittel zur Verwendung in der Erfindung werden unter Berücksichtigung der erwünschten Wirkung gewählt werden. Beispiele von aktiven Mitteln, welche eingesetzt werden können, umfassen Cotranscytose-Faktoren, Fibrinogen, Thrombin, Insulin, Wachstumshormon, Calcitonin, α-Antitrypsin, FSH, α-Interferon, β-Interferon, Heparin, Faktor VIII, Faktor IX, Interleukine und Blutgerinnungsfaktoren. Andere wandbildende Materialien, welche eingesetzt werden können, werden in WO 92/18164 beschrieben.
- Für den bevorzugten Verabreichungsweg werden die durch Sprühtrocknung erhaltenen löslichen Mikrokapseln eingesetzt. Wie oben angegeben, kann eine Stabilisierung eingesetzt werden, falls ein anderer Verabreichungsweg erforderlich ist und/oder für diagnostische Zwecke. Die Menge der zu verabreichenden Mikrokapseln kann unschwer vom Fachmann bestimmt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- 212 ml diafiltrierter 10%iger Gew./Gew. HSA-Lösung, enthaltend 60 g Ammoniumcarbonat, wurden auf einem Mobile Minor-Standardsprühtrockner sprühgetrocknet. Die Bedingungen waren wie folgt:
- Eintrittstemperatur - 220ºC
- Zerstäubungsdruck - 2,0 barg
- Beschickungsrate - 21,4 g/min
- Zerstäubungstyp - 2-Fluid-Düse
- Flüssigkeitseinsatz - 0,5 mm
- Die durch Sprühtrocknung erhaltenen, nicht-fixierten Mikrokapseln, welche löslich sind, verhielten sich als Pulver und demonstrierten flüssigkeitsähnliches Fließvermögen. Sie eignen sich zur Verwendung als solche in einem Inhalator.
- Für Testzwecke wurden 4 g durch Sprühtrocknung erhaltene Mikrokapseln 55 Minuten lang bei 176ºC in einem Heißluftofen wärmestabilisiert. Nach der Wärmestabilisierung behielten die Mikrokapseln ihr Fließvermögen.
- Ein 50-mg-Aliquot von wärmestabilisierten Mikrokapseln wurde in entionisiertem Wasser dispergiert (Beschallung in Ethanol war nicht erforderlich). Die Suspension wurde dann mikroskopisch überprüft und mit Hilfe eines Coulter-Zählers, der mit einem Rohr von 50 um Blende ausgerüstet war, klassifiziert.
- Die mikroskopische Untersuchung zeigte die Anwesenheit von zwei verschiedenen Populationen von Mikrokapseln. Die erste Population bestand aus hohlen, lufthaltigen Mikrokapseln von etwa 5 um Größe und die zweite Population bestand aus größeren, geblasenen Mikrokapseln, welche das Suspensionsfluid enthielten. Mikrokapseln von beiden Populationen können zur erfindungsgemäßen Verwendung, unabhängig oder in Kombination, geeignet sein.
- Die Mikrokapseln besaßen sehr dünne Wände. Sie waren selbst-fluidisierend und besaßen eine Dichte von etwa 0,07 g/cm³. Sie waren deshalb für Tests als Produkte für die Verabreichung auf dem Weg über die Lunge geeignet. Die Median-Größe gemäß Volumenverteilung dieser Mikrokapseln wurde mittels Coulter-Zähler-Klassifizierung als 10,7 um festgestellt.
- Unter Verwendung einer mehrstufigen Tropfenschlagvorrichtung ("liquid impinger") (MLSI) und eines Dinkihalers wurde der aerodynamische Durchmesser der Mikrokapseln bestimmt.
- Drei Gelatinekapseln wurde jeweils mit 10 mg der Mikrokapseln gefüllt. Jede Stufe der MLSI wurde mit 20 ml gereinigtem Wasser gefüllt und der Luftstrom auf 60 l/min eingestellt.
- Eine einzelne Gelatinekapsel wurde an beiden Enden durchbohrt und in den Dinkihaler plaziert. Der Luftstrom wurde 30 Sekunden lang angeschaltet und dann abgeschaltet.
- Die Vorrichtung und der Hals wurden jeweils mit 20 ml gereinigtem Wasser, gewaschen. Jede Stufe wurde mit insgesamt 25 ml gereinigtem Wasser gewaschen und der Filter wurde mit 10 ml gereinigtem Wasser gewaschen. Sie wurden dann mittels Standardverfahren auf Protein untersucht.
- Die MLSI wurde sorgfältig gewaschen und für einen zweiten Lauf wie oben beschrieben vorbereitet. Es wurden drei Läufe durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
- Die atembaren Fraktionen (definiert als Partikel unter 6,8 um) für die Läufe 1-3 waren 33%, 53% bzw. 42%. Die Ergebnisse sind auch repräsentativ für die nicht-stabilisierten Mikrokapseln und legen nahe, daß dieser Typ von Mikrokapsel für die Verabreichung an die Lunge geeignet ist.
- 100 ml diafiltrierter 20%iger Gew./Gew. HSA-Lösung, enthaltend 10 g Ammoniumcarbonat, wurden auf einem Niro Mobile Minor-Sprühtrockner sprühgetrocknet. Es wurden die folgenden Bedingungen verwendet:
- Eintrittstemperatur - 220ºC
- Zerstäubungsdruck - 7,5 barg
- Beschickungsrate - 3,96 g/min
- Zerstäubungstyp - 2-Fluid-Düse
- Flüssigkeitseinsatz - 0,5 mm
- 5 g der so erhaltenen sprühgetrockneten Mikrokapseln wurden 55 Minuten lang bei 177ºC in einem Heißluftofen wärmestabilisiert. Die stabilisierten Mikrokapseln wurden dann mit einer gleichen Menge an Glucose unter Verwendung einer Fritsch-Zentrifugenstiftmühle desagglomeriert.
- Die Mikrokapseln wurden unter Verwendung eines Coulter-Zählers klassifiziert, der mit einem Rohr von 100 um Blende versehen war, wobei festgestellt wurde, daß der Volumen- Median-Durchmesser der Mikrokapseln 10,1 um betrug. Die echogenen Eigenschaften wurden wie in Beispiel von WO 96/15814 beschrieben charakterisiert. Die bekannten Mikrokapseln wurden befunden, Echogenizitäten von etwa 26 VDE zu besitzen; für die Mikrokapseln dieses Beispiels, die ein Treibmittel enthielten, war der entsprechende Wert 69 VDE.
Claims (18)
1. Mikrokapseln mit einer Wandstärke von nicht mehr als 500 nm und einer
Schüttdichte von nicht mehr als 0,2 g · cm&supmin;³ für die therapeutische oder diagnostische
Verwendung.
2. Mikrokapseln nach Anspruch 1, deren Median-Größe 1 bis 20 um beträgt.
3. Mikrokapseln nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, deren Wandstärke 10 bis 250 nm
beträgt.
4. Mikrokapseln nach Anspruch 3, deren Wandstärke 100 bis 150 nm beträgt.
5. Mikrokapseln nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, deren Schüttdichte
0,01 bis 0,15 g · cm&supmin;³ beträgt.
6. Mikrokapseln nach Anspruch 5, deren Schüttdichte 0,04 bis 0,1 g · cm&supmin;³ beträgt.
7. Mikrokapseln nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, deren Wände
mindestens überwiegend Albumin umfassen.
8. Mikrokapseln nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, erhältlich durch
Sprühtrocknung eines wandbildenden Materials in Kombination mit einem Treibmittel.
9. Mikrokapseln nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein
therapeutisches Mittel umfassen.
10. Mikrokapseln nach Anspruch 9, welche einen Cotranscytose-Faktor umfassen.
11. Mikrokapseln nach Anspruch 9, welche Fibrinogen oder Thrombin umfassen.
12. Mikrokapseln nach Anspruch 9, welche ein aktives Mittel umfassen, das aus Insulin,
Wachstumshormon, Calcitonin, α-Antitrypsin, FSH, α-Interferon, β-Interferon,
Heparin, Faktor VIII, Faktor IX, Interleukinen und Blutgerinnungsfaktoren ausgewählt
ist.
13. Mikrokapseln nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 12, welche löslich sind.
14. Inhalator, umfassend eine inhalierbare Formulierung von Mikrokapseln nach
Anspruch 13.
15. Inhalator nach Anspruch 14, wobei die Formulierung die Mikrokapseln als einzige
oder überwiegende Komponente davon umfaßt.
16. Verwendung eines therapeutischen Mittels zur Herstellung eines Medikaments zur
Verwendung bei der Therapie eines Zustands, bezüglich dessen das therapeutische
Mittel aktiv ist, wenn es der Lunge verabreicht wird, wobei das Medikament
Mikrokapseln des therapeutischen Mittels nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 13
umfaßt.
17. Mikrokapseln nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, welche unlöslich sind.
18. Verwendung von Mikrokapseln nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments
zur Verwendung in der Diagnose mittels Ultraschall-Bildgebung.
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