CH652134A5 - Beclometasondipropionat-monohydrat von konstanter teilchengroesse und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. - Google Patents

Beclometasondipropionat-monohydrat von konstanter teilchengroesse und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Trok-kenpulverzusammensetzung, umfassend mikronisiertes Beclometasondipropionat-Monohydrat in Verbindung mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Pulverträger oder Exzipienten.
Das Monohydrat kann zweckmässig hergestellt werden durch Kristallisation aus einem gemischten Lösungsmittelsystem, bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Beispielsweise kann das Monohydrat hergestellt werden, indem eine Lösung von Beclometasondipropionat in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu Wasser langsam zugesetzt wird, wonach das Monohydrat kristallisiert. Das Beclometasondipropionat wird zweckmässig zuerst in dem organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, z.B. bei einer Temperatur vn 40 bis 80°C, beispielsweise bei etwa 60°C, gelöst. Die organische Lösungsmittellösung wird dann langsam zu Wasser, vorzugsweise unter Rühren, zugegeben, während die Lösung bei einer Temperatur von etwa 40 bis 80°C, vorzugsweise bei etwa 60°C, gehalten wird. Nach Abkühlen der entstandenen Suspension bildet sich das kristalline Monohydrat.
Mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, welche bei einem solchen Verfahren verwendet werden können, umfassen beispielsweise Methanol, Äthanol, Aceton und Dioxan.
Nach der Kristallisation kann das Monohydrat isoliert werden, beispielsweise durch Filtrieren, und wird in üblicher Weise gewaschen und getrocknet. Beispielsweise kann das Monohydrat durch Lufttrocknen, Trocknen unter vermindertem Druck oder durch Trocknen in Gegenwart eines sterilen inerten Gases getrocknet werden.
Das Beclometasondipropionat-Monohydrat kann auf den gewünschten Teilchengrössenbereich durch übliche Techniken mikronisiert werden, beispielsweise unter Verwendung einer Kugelmühle oder einer Strahlmühle oder durch Ultraschall. Die gewünschte Fraktion kann durch Windsichten oder Sieben abgetrennt werden. Die Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem die Bestandteile innig miteinander vermischt werden, beispielsweise in einem Fluidi-sier-Mischer hoher Scherkraft. Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können zweckmässig in Gelatine-, Kunststoff- oder andere Kapseln gefüllt werden. Derartige Kapseln können übliche zweiteilige Kapseln sein, oder sie können verschlossen sein. Im allgemeinen sind die zweiteiligen Hartgelatinekapseln Grösse Nr. 3 bevorzugt.
Das Monohydrat kann auch hergestellt werden, indem Beclometasondipropionat in Gegenwart von Wasser zerkleinert bzw. pulverisiert wird, beispielsweise in einer Kugelmühle oder durch Ultraschall.
Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung weisen die hohe topische antiinflammatorische Aktivität des Beclometa-
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sondipropionats auf. Wie oben erwähnt, wurde gefunden, dass die Teilchengrösse des kristallinen Monohydrats im wesentlichen konstant bleibt, selbst nach Lagerung während ausgedehnter Zeiträume.
Diese Eigenschaften machen das Monohydrat wertvoll bei der Herstellung von pharmazeutischen Pulverzusammensetzungen und ihrer Verpackung in Behälter oder Pakete.
Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung sind zweckmässig in Form von Inhalationskapseln oder -patronen, welche mit einem Inhalationsgerät verwendet werden können, beispielsweise demjenigen, das in der GB-PS 1 561 835 oder britischen Patentanmeldung 8 039 174 (Veröffentlichungsnummer 2 064 336) beschrieben ist.
Zur Verwendung in pharmazeutischen Pulverzusammensetzungen wie Inhalationskapseln wird das Monohydrat mikronisiert, vorzugsweise derart, dass wenigstens 90 Gew.-% der Teilchen eine effektive Teilchengrösse unter 10 (im und vorzugsweise zwischen 2 und 5 (im haben. So werden in einer bevorzugten Ausführungsform pharmazeutische Pulverzusammensetzungen, wie Inhalationskapseln, vorgesehen, welche mikronisiertes Beclometasondipro-pionat-Monohydrat umfassen, worin wenigstens 90 Gew.-% der Teilchen eine effektive Teilchengrösse unter 10 (im, vorzugsweise zwischen 2 bis 5 [im, haben, und wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Trockenpulver-Träger oder -exzipient. Der Träger kann ausgewählt sein unter Verdünnungsmitteln wie beispielsweise Lactose, Mannit, Arabinose oder Dextrose, ist jedoch vorzugsweise Lactose. Der Träger oder Exzipient kann in dem gewünschten Teilchengrössenbereich im Handel erhältlich sein oder kann auch durch Windsichten oder Sieben abgetrennt werden. Die Zusammensetzungen können auch zusätzlich einen Bronchodilatator wie Isoprenalin oder Salbutamol oder ein anticholinerisches Mittel, wie Atropin, oder ein Mittel, das bei der Prophylaxe von allergischen Zuständen, wie Natriumcromoglycat verwendet wird, enthalten.
Die Menge der in der Kapsel enthaltenen Zusammensetzung wird in gewissem Masse von der gewünschten Dosierung abhängen.
Die Zusammensetzungen sind zweckmässig in Form von Dosierungseinheiten, z.B. Inhalationspatronen bzw. -kapseln, enthaltend Beclometasondipropionat-Monohydrat, die 10 bis 1000 (ig und vorzugsweise 50 bis 500 (ig (z.B. 20 bis 250 (ig) Beclometasondipropionat äquivalent sind und 10 bis 100 mg und insbesondere 25 bis 50 mg, bezogen auf das Gewicht, Träger. Vorzugsweise sind die Dosierungseinheiten der Zusammensetzungen derart, dass 100 bis 300 (ig, gewöhnlich 200 (ig, Beclometasondipropionat geliefert werden.
Die durchschnittliche tägliche Dosis von Beclometasondi-propionat-Monohydrat wird von dem Alter, dem Gewicht und der Kondition des zu behandelnden Patienten abhängen. Im allgemeinen liegen die durchschnittlichen täglichen Dosierungen im Bereich von 200 bis 2000 (ig, vorzugsweise 400 bis 800 (ig, an Beclometasondipropionat. Im Falle von hohen Dosierungszusammensetzungen kann die tägliche Dosierung annähernd etwa 4 mg Beclometasondipropionat betragen.
• Die Erfindung wird nun anhand der folgenden, nicht beschränkenden Beispiele erläutert. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. «HDFC» bedeutet Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, und «GC» bedeutet Gaschromatographie.
Beispiel 1
0,5 g Beclometasondipropionat, das vorher bis zur Gewichtskonstanz bei 100°C getrocknet wurde, wurde in 15 ml Äthanol gelöst. Es wurden 100 ml Wasser unter Rühren
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zugesetzt, wobei eine Trübung eintrat und anschliessend Kristallisation. Das kristalline Hydrat in Form von langen, dünnen Latten, wurde durch Filtrieren entfernt und luftgetrocknet. Ausbeute 0,5 g.
Die Probe hatte das in der Figur der beiliegenden Zeichnung angegebene IR-Spektrum.
Die Kristalle wurden anschliessend in einer Strahlmühle auf eine Teilchengrösse von 2 bis 5 um mikronisiert.
Beispiel 2
550 g Beclometasondipropionat wurden in 3,21 heissem Methanol gelöst und filtriert. Das Filtrat, das bei einer Temperatur von etwa 60°C gehalten wurde, wurde unter Rühren zu 331 deionisiertem Wasser von ebenfalls 60°C gegeben. Die Mischung wurde auf 20°C abgekühlt, und das entstandene kristalline Monohydrat wurde durch Filtrieren entfernt, mit 1,01 Wasser gewaschen und luftgetrocknet, Ausbeute 506 g.
Analytische Daten:
Beclometasondipropionat (HDFC) 96,4% Gew./Gew.
Wasser (GC) 3,8% Gew./Gew.
Verlust beim Trocknen (105°C) 3,5% Gew./Gew.
Die Probe hatte das in der Figur der beigefügten Zeichnung angegebene IR-Spektrum. Die Kristalle wurden anschliessend in einer Strahlmühle auf eine Teilchengrösse von 2 bis 5 [im mikronisiert.
Beispiel 3
0,5 g Beclometasondipropionat und 25 ml Wasser wurden während 36 Stunden in einer Glasflasche mit Steatitkugeln gemahlen. Der feste Stoff in Form feiner Teilchen mit einer Grösse von 2 bis 5 (im wurde durch Filtrieren entfernt und luftgetrocknet und ergab das Monohydrat mit dem IR-Spektrum, das in der Figur der beigefügten Zeichnung angegeben ist.
Beispiel 4
16,51 deionisiertes Wasser wurde auf 60°C erwärmt, und 250 g Beclometasondipropionat gelöst in 1,61 heissem Methanol, wurden langsam bei etwa 60°C während eines Zeitraums von 2,5 Minuten unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und ergab das ausgefällte Hydrat, welches durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum (etwa 150 mmHg/
40°C) getrocknet wurde. Das Produkt (253 g) hatte das in der Figur angegebene IR-Spektrum. Verlust beim Trocknen (105°C) 3,19% Gew./Gew.
Die Kristalle wurden anschliessend in einer Strahlmühle auf eine Teilchengrösse von 2 bis 5 p.m mikronisiert.
Beispiel 5
Beclometasondipropionat-Monohydrat: Inhalationskapseln zur Verwendung in einem Pulverinhalationsgerät pro Kapsel
Beclometasondipropionat-Mono-
114 oder 228 [ig hydrat, mikronisiert
Lactose auf 25 mg
Der aktive Bestandteil und die Lactose werden in einem Fluidisier-Mischer mit hoher Scherkraft innig vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln Grösse Nr. 3 unter Verwendung einer automatischen Maschine eingekapselt. Jede Kapsel enthält das Äquivalent von 110 [ig oder 220 ug Beclometasondipropionat.
Beispiel 6
Beclometasondipropionat-Monohydrat und Salbutamol: Inhalationskapseln zur Verwendung in einem Pulverinhalationsgerät pro Kapsel
Beclometasondipropionat-Mono- 228 ug hydrat, mikronisiert
Salbutamolsulfat, mikronisiert 528 (Xg
Lactose auf 25 mg
Die aktiven Bestandteile und die Lactose werden, wie vorhin angegeben, innig vermischt, und die Mischung wird in Hartgelatinekapseln, Grösse Nr. 3, unter Verwendung einer automatischen Maschine eingefüllt. Jede Kapsel enthält das Äquivalent von 220 (ig Beclometasondipropionat und 440 ag Salbutamol.
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1 Blatt Zeichnungen

Claims (14)

  1. 652134
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Beclometasondipropionat-Monohydrat, im wesentlichen frei von Wasser, ausser Kristallwasser, wovon wenigstens 90 Gew.-% der Teilchen eine effektive Teilchengrösse unter 10 [im haben.
  2. 2. Beclometasondipropionat-Monohydrat gemäss Anspruch 1, das das Infrarotspektrum aufweist, wie es in der Figur der beigefügten Zeichnung gezeigt ist.
  3. 3. Pharmazeutische Trockenpulver-Zusammensetzung, umfassend mikronisiertes Beclometasondipropionat-Mono-hydrat nach Anspruch 1 in Verbindung mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Trockenpulver-Träger oder -Exzipienten.
  4. 4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger Lactose ist.
  5. 5. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens 90 Gew.-% des mikroni-sierten Beclometasondipropionat-Monohydrats eine effektive Teilchengrösse zwischen 2 und 5 jxm haben.
  6. 6. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 3 bis 5 in Form einer Dosierungseinheit, umfassend eine Pulverinhalationskapsel bzw. -patrone.
  7. 7. Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungseinheit Beclometasondi-propionat-Monohydrat enthält, die 10 bis 1000 \ig Beclome-tasondipropionat äquivalent ist.
  8. 8. Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungseinheit Beclometasondi-propionat-Monohydrat enthält, die 50 bis 500 Lig Beclometa-sondipropionat äquivalent ist.
  9. 9. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 3 bis 8, enthaltend zusätzlich Salbutamol.
  10. 10. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 3 bis 9, enthaltend zusätzlich Natriumcromoglycat.
  11. 11. Verwendung des Beclometasondipropionat-Monohy-drats nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Trockenpulverzusammensetzung gemäss Anspruch 3 zwecks Behandlung von Asthma.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung eines mikronisierten Beclo-metasondipropionat-Monohydrats, dadurch gekennzeichnet, dass Beclometasondipropionat mit Wasser in Kontakt gebracht und mikronisiert wird zur Bildung von Beclo-metasondipropionat-Monohydrat, im wesentlichen frei von Wasser, ausser Kristallwasser, wobei wenigstens 90 Gew.-% der Teilchen davon eine effektive Teilchengrösse unter 10 p.m haben.
  13. 13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Beclometasondipropionat-Monohydrat aus einem gemischten Lösungsmittelsystem, bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, kristallisiert und anschliessend mikronisiert wird.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Beclometasondipropionat in Gegenwart von Wasser mikronisiert wird.
    Das unter dem Namen Beclometasondipropionat bekannte 9a-Chlor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17a,21 -dipro-pionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion ist ein Corticosteroid, das eine hohe topische antiinflammatorische Aktivität ausübt, und es ist in der GB-PS 1 047 519 beschrieben. Die Verbindung kann in Präparaten, welche für die topische Verabreichung geeignet sind, wie Lotionen, Salben, Cremes und dergleichen, formuliert sein. Bei der Behandlung von Asthma wurde es als wirksam gefunden, das Corticosteroid propylak-
    tisch in das Bronchial-System zu sprühen. Formulierungen, welche das Beclometasondipropionat zur Behandlung von Asthma enthalten, umfassen Aerosol-Formulierungen, bestehend aus einer Suspension des mikronisierten Corticoste-roids in einem Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibmittel.
    Derartige Formulierungen v/erden unter Verwendung üblicher, unter Druck gesetzter Aerosole oder Inhalatoren dispensiert bzw. verteilt.
    Es wurde jedoch gefunden, dass wenn mikronisiertes Beclometasondipropionat mit Aerosol-Treibmitteln formuliert wird, die aktive Verbindung ein Kristall wachstum aufweist, das in der Bildung von Teilchen mit einer Grösse über 20 um resultiert. Die Medikamente zur Verabreichnung durch Inhalation haben wünschenswerterweise eine gesteuerte, kontrollierte Teilchengrösse. Die optimale Teilchengrösse zur Inhalation in das Bronchial-System ist gewöhnlich 1 bis 10 |im, vorzugsweise 2 bis 5 (im. Teilchen mit einer Grösse über 20 ^im sind im allgemeinen zu gross, wenn sie inhaliert werden, um die kleinen Luftwege zu erreichen. In der GB-PS 1 429 184 ist ein Verfahren zur Umwandlung eines antiinflammatorischen Steroids, wie Beclometasondipropionat, das ein Kristallwachstum in Aerosol-Treibmitteln aufweist, in eine Form, welche kein solches Wachstum aufweist, beschrieben, wobei das Steriod mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff in Kontakt gebracht wird, so dass damit ein kristallines Solvat gebildet wird, und das so gebildete kristalline Material wird auf eine Teilchengrösse vermindert, die eine Inhalation in das menschliche Bronchial-System erlaubt, wenn es als Aerosol dispergiert wird.
    In ähnlicher Weise werden in der DE-OS 3 018 550 Äthyl-acetat-Solvate von antiinflammatorischen Steroiden (insbesondere Beclometasondipropionat), und in der südafrikanischen Patentbeschreibung Nr. 80/2601 sind Solvate von Beclometasondipropionat mit Alkanen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen beschrieben, wobei beide zur Verwendung in Aerosol-Formulierungen bestimmt sind. Alle diese Solvate scheinen im wesentlichen denselben Typ von Kristallstruktur aufzuweisen.
    Eine alternative Inhalationsform für Beclometasondipropionat ist eine Form, welche zur Pulverinhalation geeignet ist, was besonders bei der Behandlung von Patienten wertvoll ist, die nicht in der Lage sind, unter Druck befindliche Inhalatoren wirksam anzuwenden, oder welche diese inkorrekt anwenden könnten. In dieser Form wird der Inhalt einer Patrone oder Hülse inhaliert unter Verwendung einer Inhalationsvorrichtung, welche das Medikament aus der Patrone bzw. Hülse entlässt, wenn der Patient inhaliert. Derartige Medikamenten-Spendungssysteme sind für viele Patienten zuverlässiger.
    Es wurde nun gefunden, dass bei der Lagerung von pharmazeutischen Puderzusammensetzungen, welche Beclometasondipropionat in üblichen Gelatininhalationskapseln bzw. -patronen enthalten, unter ungünstigen Bedingungen sich die Teilchengrössenverteilung des Pulvers ändert. So kann die Fraktion der feinen Teilchen mit der gewünschten Grösse von 1 bis 10 um in einem solchen Masse sinken, dass ein unbefriedigendes Produkt entsteht.
    Es wurde nun gefunden, dass in pharmazeutischen Trok-kenpulverzusammensetzungen zur Verwendung in Pulverinhalationskapseln bzw. -patronen das obige Problem überwunden werden kann, indem Beclometasondipropionat in Form seines Monohydrats verwendet wird.
    Es wurde gefunden, dass die Teilchengrösse des mikronisierten Monohydrats in solchen Pulverzusammensetzungen im wesentlichen konstant bleibt, selbst nach Lagerung während ausgedehnter Zeiträume. Beclometasondipropionat-Monohydrat, das sich in seiner Kristallstruktur von den vor2
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    beschriebenen oben erwähnten Solvaten unterscheidet, wurde niemals zur Verwendung in Pulverformulierungen zur Bronchialinhalation vorgeschlagen.
    Nach einem Aspekt der Erfindung wird Beclometasondi-propionat-Monohydrat im wesentlichen frei von Wasser anders als Kristallwasser, wobei wenigstens 90 Gew.-% der Teilchen eine tatsächliche Teilchengrösse unterhalb von 10 um, vorzugsweise zwischen 2 bis 5 (im, aufweisen, vorgesehen.
    Das neue erfindunsgemässe Monohydrat wurde auch durch sein Infrarotspektrum charakterisiert. Das Infrarotspektrum einer Probe des Monohydrats als Probe in Mineralöl ist in der Figur der beigefügten Zeichnung gezeigt. Die Hauptabsorptionsbanden sind bei 3560,3510,3300,1730, 1710,1663,1630, 1285,1190, 1120,1090,1053,973,940, 890, 810,785 und 700 cm-1.
CH6056/82A 1981-10-19 1982-10-18 Beclometasondipropionat-monohydrat von konstanter teilchengroesse und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. CH652134A5 (de)

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