SE454356B - Monohydrat av beklometasondiproprionat, forfarande for framstellning av detta samt farmaceutisk torr pulverkomposition innehallande detsamma - Google Patents

Monohydrat av beklometasondiproprionat, forfarande for framstellning av detta samt farmaceutisk torr pulverkomposition innehallande detsamma

Info

Publication number
SE454356B
SE454356B SE8205904A SE8205904A SE454356B SE 454356 B SE454356 B SE 454356B SE 8205904 A SE8205904 A SE 8205904A SE 8205904 A SE8205904 A SE 8205904A SE 454356 B SE454356 B SE 454356B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
beclomethasone dipropionate
monohydrate
composition according
micronized
particle size
Prior art date
Application number
SE8205904A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8205904D0 (sv
SE8205904L (sv
Inventor
J H Hunt
J M Padfield
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of SE8205904D0 publication Critical patent/SE8205904D0/sv
Publication of SE8205904L publication Critical patent/SE8205904L/sv
Publication of SE454356B publication Critical patent/SE454356B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

454 356 patentskriften nr 1 429 184 beskriver ett sätt för att omvandla en antiinflammatorisk steroid, såsom beklometasondipropionat, som uppvisar kristalltillväxt i aerosoldrivmedel, till en form som inte uppvisar sådan tillväxt, varvid steroiden bringas till kontakt med ett halogenerat kolväte för att bilda ett kristallint solvat medfdettaß varjämte det så bildade kristal- lina materialet reduceras till en partikelstorlek, som tillåter inhalation in i människans bronkialsystem när materialet är dispergerat som en aerosol.
Pâ liknande sätt beskriver den tyska offentliggörandeskriften nr 3 018 550 etylacetatsolvat av antiinflammatoriska steroider (särskilt beklometasondipropionat), och den sydafrikanska 7 patentskriften nr 80/2601 beskriver solvat av beklometason- ä dipropionat med alkaner uppvisande från 5 till 8 kolatomer, I båda för användning i aerosolpreparat. Samtliga dessa solvat synes uppvisa väsentligen samma slag av kristallstruktur.
En alternativ inhalationsform för beklometasondipropionat är en form lämplig för pulverinhalation, som är Särskilt värde- full för behandling av patienter som inte själva kan använda tryck- inhalatorerna effektivt eller som kanske använder dem på fel- aktigt sätt. I denna form inhaleras innehållet i en kapsel med användning av en inhalationsapparat eller inhalatór, som frigör läkemedlet från kapseln, när patienten inhalerar.
Sådana läkemedelslevererande system är mer tillförlitliga för' många patienter.
Det har konstaterats att när farmaceutiska pulverkompositioner, vilka innehåller beklometasondipropionat inneslutet i konven-- tionella gelatininhalationsampuller, förvaras under skadliga förhållanden, så förändras pulvrets partikelstorleksfördel- ning. Sålunda kan fraktionen av fina partiklar ned den önskade storleken l-10 pm minska i sådan utsträckning att en otillfreds- ställande produkt erhållefi- Det har nu konstaterats att i farmaceutiska torra pulverkompo- sitioner, som skall användas i pulverinhalationsampuller, kan 4540356 ovanstående problem övervinnas genom att använda beklometason- dipropionat i form av dess monohydrat. Det har därvid obser- verats att partikelstorleken hos det mikroniserade monohydra- tet i sådana pulverkompositioner förblir i huvudsak konstant till och med efter lagring under långa tidsperioder. Beklo- metasondipropionatmonohydrat, som skiljer sig vad avser dess kristallstruktur från de tidigare beskrivna solvaten angivna ovan, har aldrig föreslagits till användning i pulverbered- ningar för bronkialinhalation.
Enligt en aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahållas beklometasondipropionatmonohydrat, som är huvudsakligen vattenfritt bortsett från kristallvattnet, och i vilket minst 90 viktprocent av partiklarna har en effektiv partikelstorlek mindre än 10 pm, företrädesvis mellan 2 och 5 pm.
Det nya monohydratet enligt föreliggande uppfinning har också karaktäriserats av dess infraröda spektrum. Infrarött spektrum hos ett prov av monohydratet som ett pulver i mineralolja visas i figuren i bifogad ritning.
Huvudabsorptionsbanden ligger vid 3560, 3510, 3300, 1730, 1710, 1663, 1630, 128ö, ll90, 1120, 1090, 1053, 973, 940, 890, 810, vas och 7oo cnfl.
Enligt uppfinningen tillhandahållas dessutom en farmaceutisk, torr pulverkomposition innefattande mikroniserat beklometason- dipropionatmonohydrat kombinerat med minst en farmaceutískt godtagbar pulverbärare eller utdrygningsmedel.
Monohydratet kan lämpligt framställas genom kristallisation ur ett blandat lösningsmedelssystem bestående av vatten och ett vattenblandbart organiskt lösningsmedel. Så kan exempelvis monohydratet framställas genom att man långsamt sätter en lös- ning av beklometasondipropionat i ett vattenblandbart organiskt lösningsmedel till vatten, varefter monohydratet kristalliserar.
Beklometasondipropionatet löses lämpligen först i det organiska lösningsmedlet vid en förhöjd temperatur, exempelvis vid en 454 356 temperatur frân 40° till 80°C, såsom vid ca. 60°C. Den orga- niska lösningsmedelslösningen sättes sedan långsamt till vat- ten, företrädesvis under omrörning, samtidigt som lösningen hålles vid en temperatur av exempelvis 40° till 80°C, företrä- desvis ca. 60°C. Vid kylning av den resulterande suspensionen bildas det kristallina monohydratet.
Vattenblandbara organiska lösningsmedel, som kan användas i ett dylikt förfarande, inkluderar exempelvis metanol, etanol, aceton och dioxan.
Efter kristallisationen kan monohydratet isoleras, exempelvis genom filtrering, samt tvättas och torkas på konventionellt sätt. Så kan exempelvis monohydratet torkas genom lufttork- ning, torkning under reducerat tryck eller torkning i närvaro av en steril, inert gas.
Beklometasondipropionatmonohydratet kan mikroniseras till öns- kat partikelstorleksområde medelst vanliga tekniker, exempelvis med användning av en kulkvarn eller fluidumenergi- kvarn eller med ultraljudsorgan. Den önskade fraktionen kan avskiljas genom luftavskiljning eller silning. Kompositionerna kan framställas genom att man noga blandar samman bestånds- delarna, exempelvis i en fluidiseringsblandare med hög skjuv- kraft. Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan lämp- ligt fyllas på kapslar av gelatin, plast eller annat material.
Sådana kapslar kan utgöras av konventionella tvådelade kapslar eller kan vara förseglade. I allmänhet föredrages tvâdelade hârdgelatinkapslar av storlek nr 3.
Monohydratet kan också framställas genom att man fint sönder- delar beklometasondipropionat i närvaro av vatten, exempelvis i en kulkvarn eller med ultraljudsorgan.
Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning uppvisar den höga topiska antiinflammatoriska aktiviteten hos beklometason- dipropionat. 11 454 356 Såsom angivits ovan, har det konstaterats att partikelstorleken hos det kristallina monohydratet förblir i huvudsak konstant till och med efter lagring under långa tidsperioder.
Dessa egenskaper gör monohydratet värdefullt vid framställning av de farmaceutiska pulverkompositionerna och vid deras emballe- ring i behållare eller förpackningar.
Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning föreligger lämp- ligt i form av inhalationskapslar, som kan användas med en inhalationsapparat, exempelvis den beskriven i den brittiska patentskriften nr l 561 835 eller brittiska patentansökan nr 80 39174 (publikationsnummer 2 064 336).
För användning i de farmaceutiska pulverkompositionerna, såsom inhalationsampuller, mikroniseras monohydratet, företrädevis så att minst 90 viktprocent av partiklarna uppvisar en effektiv partikelstorlek mindre än 10 pm och företrädesvis mellan 2 och 5 pm. Enligt en föredragen utföringsform tillhandahålles sålunda farmaceutiska pulverkompositioner, såsom inhalations- kapslar, som innefattar mikroniserat beklometasondipropionat- monohydrat, vari minst 90 viktprocent av partiklarna uppvisar en effektiv partikelstorlek mindre än 10 pm, företrädesvis mellan 2 och 5 pm, och minst en farmaceutiskt godtagbar torr pulverbärare eller utdrygningsmedel. Bäraren kan utväljas bland utspädningsmedel såsom exempelvis laktos, mannitol, ara- binos eller dextros, men är företrädesvis laktos. Bäraren eller utdrygningsmedlet kan vara kommersiellt tillgänglig i det öns- kade partikelstorleksintervallet eller kan också separeras genom luftavskiljning eller silning. Kompositionerna kan dess- utom innehålla en bronkodilator, såsom isoprenalin eller salbu- tamol, eller ett antikolinergikum, såsom atropin eller ett läkemedel använt vid profylax av allergiska tillstånd, såsom natriumkromoglycat. 454 356 Mängden komposition innehållen i kapseln beror i viss utsträck- ning på önskad dosering.
Kompositionerna föreligger lämpligen i form av doseringsenhe- ter (exempelvis inhaläti0nSampUller) innehållande beklometason- dipropionatmonohydrat ekvivalent med från 10 till 1000 pg och företrädesvis från 50 till 500 pg (exempelvis 20-250 pg) beklometasondipropionat och från 10 till 100 mg, beräknat på vikten, och mer speciellt från 25 till 50 mg, beräknat på vikten av bäraren. Mest föredraget är enhetsdoserna av kompo- sitionerna sådana att de ger 100 till 300 pg, vanligen 200 pg beklometasondipropionat.
Den genomsnittliga dagliga dosen av beklometasondipropionat- monohydrat beror på ålder, vikt och kondition hos patienten som skall behandlas. I allmänhet ligger genomsnittliga dagliga doser i intervallet 200 till 2000 pg, företrädesvis 400 till 800 pg beklometasondipropionat. Vid användning av högdoskompo- sitioner kan den dagliga dosen vara ungefär 4 mg beklometason- dipropionat.
Uppfinningen illustreras i det följande med hänvisning till de icke-begränsande utföringsexemplen. Samtliga temperaturer avser °C. "Hplc" avser högtrycksvätskekromatografi, och "gc" avser gaskromatografi.
Exempel 1 Beklometasondipropionat (0,5 g) som tidigare torkats till konstant vikt vid 1oo°, löstes i 15 m1 etanol. vatten (100 m1) tillsattes under omrörning och orsakade grumling åtföljd av kristallisation. Det kristallina hydratet i form av långa, tunna ribbor avlägsnades genom filtrering och lufttorkades.
Utbyte 0,5 g.
Provet uppvisade IR-spektrum illustrerat i figuren i bifogad ritning. 454 556 Kristallerna mikroniserades därefter i en fluidumenergikvarn till partikelstorleken 2-5 pm.
Exemgel 2 Beklometasondipropionat (550 g) löstes i 3,2 l varm metanol och filtrerades. Filtratet, som hölls vid en temperatur av ca. 600, sattes under omrörning till 33 l avjoniserat vatten, även det vid 600. Blandningen kyldes till 200 och det resulte- rande kristallina monohydratet avlägsnades genom filtrering, tvättades med vatten (1,0 l) samt lufttorkades. Utbyte 506 g.
Analysdata Beklometasondipropionat (hplc) 96,4 % vikt/vikt Vatten (gc) 3,8 % vikt/vikt Förlust vid torkning (1os°) 3,5 s vikt/vikt Provet uppvisade IR-spektrum visat i figuren i bifogad ritning.
Kristallerna mikroniserades därefter i en fluidumenergikvarn till partikelstorleken 2-5 pm.
Exemgel 3 Beklometasondipropionat (0,5 g) och vatten(ë5 ml) bearbetades i kulkvarn i 36 timmar i en glasflaska med steatitkulor. Den fasta substansen i form av fina partiklar med storlek 2-5 pm avlägsnades genom filtrering och lufttorkades för att ge monohydratet med IR-spektrum visat i figuren i bifogad ritning.
Exemgel 4 Avjoniserat vatten (l6,5 1) uppvärmdes till 600 och beklometa- sondipropionat (250 g) löst i varm metanol (1,6 1) tillsattes långsamt vid ca. 60° över en period om 2,5 minuter under om- rörning. Blandningen kyldes till rumstemperatur för att ge det fällda hydratet, som samlades genom filtrering, tvättades 454 356 med vatten samt torkades i vakuum (ca. 150 mm Hg/400). Produk- ten (253 g) uppvisade IR-spektrum angivet 1 figuren. Förlust vid torkning (1o5°) 3,19 % vikt/vikt.
Kristallerna mikroniserades sedan i en fluidumenergikvarn till partikelstorleken 2-5 pm.
Exemgel 5 Beklometasondipropionatmonohydrat: inhalationskapslar för användning i en pulverinhalator Per kagsel Beklometasondipropionat- monohydrat, mikroniserat ll4 eller 228 pg Laktos till 25 mg Den aktiva bestândsdelen och laktosen blandas noga i en fluidiseringsblandare med hög skjuvkraft. Blandningen inkaps- las i hârdgelatinkapslar storlek nr 3 med användning av en automatisk maskin. Varje kapsel innehåller ekvivalenten till 110 pg eller 220 pg beklometasondipropionat.
Exemgel 6 Beklometasondipropionatmonohydrat och salbutamol: inhala- tionskapslar för användning i en gulverinhalator Per kagsel Beklometasondipropionat- monohydrat, mikroniserat 228 pg Salbutamolsulfat, mikroníserat 528 pg Laktos till 25 mg De aktiva beståndsdelarna och laktosen blandas noga som tidigare, och blandningen inkapslas i hårdgelatinkapslar storlek nr 3 med användning av en automatisk maskin. Varje kapsel innehåller ekvivalenten till 220 pg beklometasondipro- pionat och 440 pg salbutamol. li IM

Claims (16)

454 356 PATENTKRAV
1. Monohydrat av 90¿-klor-llß-hydroxi-l6ß-metyl-17Ad-21- dipropionyloxipregna-l,4-dien-3,20-dion (bek1ometasondi- propionatmonohydrat) att införliva i en farmaceutisk torr pulverinhalationskomposition, k ä n n e t e c k n a t därav, att nämnda monohydrat är huvudsakligen vattenfritt bortsett från kristallvattnet och att minst 90 viktprocent av dess par- tikelstorlek uppvisar en effektiv partikelstorlek mindre än 10 pm.
2. Beklometasondipropionatmonohydrat enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att det uppvisar det infraröda spektrum som visas i figuren i bifogad ritning.
3. Farmaceutisk torr pulverkomposition, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den innefattar mikroniserat beklometason- dipropionatmonohydrat av vilket minst 90 % har en effektiv partikelstorlek mindre än 10 pm i kombination med minst en farmaceutiskt godtagbar pulverbärare eller -utdrygningsmedel.
4. Komposition enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att bäraren innefattar laktos.
5. Komposition enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a d därav, att minst 90 viktprocent av det mikroniserade beklo- metasondipropionatmonohydratet har en effektiv partikelstorlek mellan 2 och 5 um.
6. Komposition enligt något av patentkraven 3-5, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den föreligger i form av en dose- ringsenhet innefattande en pulverinhalationskapsel.
7. Komposítion enligt patentkravet 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att doseringsenheten innehåller beklometasondipropio- natmonohydrat ekvivalent med 10 till 1000 pg beklometasondi- propionat. 454 356 lo
8. Komposition enligt patentkravet 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att doseringsenheten innehåller beklometasondipropio- natmonohydrat ekvivalent med 50 till 500 pg beklometasondi- propionat.
9. Komposition enligt något av patentkraven 3-8, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den dessutom innehåller l-(4-hydroxi- 3-hydroximetylfenyl)-2-(tert.-butylamino)-etanol (Salbutamol).
10. Komposition enligt något av patentkraven 3-9, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den dessutom innehåller natriumkromo- glycat.
ll. Farmaceutisk komposition enligt något av patentkraven 3-10, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är förenad med en pulverinhalator.
12. Pulverinhalator, k ä_n n e t e c k n a d därav, att den innehåller en farmaceutisk komposition enligt något av patent- kraven 3-10.
13. Beklometasondipropionatmonohydrat enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att det användes vid framställ- ningen av en farmaceutisk torr pulverkomposition enligt patent- kravet 3.
14. Förfarande för framställning av mikroniserat beklometason- dipropionatmonohydrat, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar beklometasondipropionat i kontakt med vatten samt mikroniserar för att bilda beklometasondipropionatmonohyd- rat, som är huvudsakligen vattenfritt bortsett från kristall- vattnet, varvid minst 90 viktprocent av dess partiklar upp- visar en effektiv partikelstorlek mindre än 10 pm.
15. Förfarande enligt patentkravet 14, k ä n n e t e c k n a t därav, att beklometasondipropionatmonohydratet kristalliseras ur ett blandat lösningsmedelssystem bestående av vatten och ett vattenblandbart organiskt lösningsmedel för att sedan mikroniseras. 47 454 556
16. Förfarande enligt patentkravet 14, k ä n n e t e c k n a t därav, att beklometasondipropionatet míkroniseras i närvaro av vatten.
SE8205904A 1981-10-19 1982-10-18 Monohydrat av beklometasondiproprionat, forfarande for framstellning av detta samt farmaceutisk torr pulverkomposition innehallande detsamma SE454356B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8131425 1981-10-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8205904D0 SE8205904D0 (sv) 1982-10-18
SE8205904L SE8205904L (sv) 1983-04-20
SE454356B true SE454356B (sv) 1988-04-25

Family

ID=10525238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8205904A SE454356B (sv) 1981-10-19 1982-10-18 Monohydrat av beklometasondiproprionat, forfarande for framstellning av detta samt farmaceutisk torr pulverkomposition innehallande detsamma

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4866051A (sv)
JP (1) JPS5890599A (sv)
KR (1) KR890000664B1 (sv)
AU (1) AU551471B2 (sv)
BE (1) BE894725A (sv)
CA (1) CA1189853A (sv)
CH (1) CH652134A5 (sv)
DE (1) DE3238569A1 (sv)
DK (1) DK168389B1 (sv)
DO (1) DOP1990004774A (sv)
ES (1) ES516611A0 (sv)
FI (1) FI73128C (sv)
FR (1) FR2514769B1 (sv)
HK (1) HK100989A (sv)
IE (1) IE54170B1 (sv)
IT (1) IT1196553B (sv)
MY (1) MY8700910A (sv)
NL (1) NL8204013A (sv)
NZ (1) NZ202212A (sv)
PT (1) PT75692A (sv)
SE (1) SE454356B (sv)
ZA (1) ZA827601B (sv)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5766573A (en) * 1988-12-06 1998-06-16 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
US5439670A (en) * 1989-11-28 1995-08-08 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
BR9307141A (pt) 1992-09-29 1999-03-30 Inhale Therapeutic Syst Processo para a liberação sistência pulsátil de um fragmento ativo de hormônio de paratiróide (PTH) para um hospedeiro mamífero e para um paciente e composição farmacêutica
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
PE44995A1 (es) * 1994-01-27 1995-12-18 Schering Corp Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
WO1997001341A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal mast cell stabilizers and topical nasal steroids
US5987746A (en) * 1996-02-21 1999-11-23 Medtronic, Inc. Method of making medical electrical lead
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
GB9826284D0 (en) * 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
WO2001000654A2 (en) 1999-06-29 2001-01-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents
MXPA02001323A (es) 2000-05-10 2004-07-16 Alliance Pharma Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco.
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US7575761B2 (en) 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
WO2002011711A2 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
EP1992335A1 (en) * 2001-11-01 2008-11-19 Nektar Therapeutics Spray drying methods and compositions thereof
US7368102B2 (en) 2001-12-19 2008-05-06 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
DE60318938T2 (de) 2002-03-20 2009-01-22 Mannkind Corp., Valencia Inhalationsgerät
US7582284B2 (en) 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
GB0216562D0 (en) 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
KR20050084930A (ko) * 2002-11-08 2005-08-29 가부시키가이샤 가네카 에르고스테롤의 분리 방법
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
CN101027082A (zh) * 2004-01-12 2007-08-29 曼恩坎德公司 降低2型糖尿病患者血清胰岛素原水平的方法
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
EP1786784B1 (en) 2004-08-20 2010-10-27 MannKind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
CA2578175C (en) 2004-08-23 2014-10-14 Mannkind Corporation Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery
US20060204601A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Palu Afa K Formulations and methods for preventing and treating substance abuse and addiction
JP2008533055A (ja) * 2005-03-18 2008-08-21 ナノマテリアルズ テクノロジー ピーティーイー リミテッド 吸入剤
US7803404B2 (en) 2005-09-14 2010-09-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
BRPI0707991B8 (pt) 2006-02-22 2021-05-25 Mannkind Corp métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco
CA2649109A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
UY30542A1 (es) * 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de agonistas beta
UY30543A1 (es) * 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de beta- agonistas
EP2120875B1 (en) 2007-02-11 2018-07-11 Map Pharmaceuticals Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
AU2009204309B2 (en) * 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
GB0806873D0 (en) * 2008-04-16 2008-05-21 Breath Ltd Steroid nebuliser formulation
EP2570147B1 (en) 2008-06-13 2017-10-18 MannKind Corporation A dry powder inhaler and system for drug delivery
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
KR20180079458A (ko) 2009-06-12 2018-07-10 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
GB0914231D0 (en) * 2009-08-14 2009-09-30 Breath Ltd Dry powder inhaler formulations
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
CA2906817C (en) 2013-03-15 2022-01-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
AU2019287541A1 (en) 2018-06-14 2021-01-21 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition
IT201800007527A1 (it) * 2018-07-26 2020-01-26 Sofar Spa Composizione contenente beclometasone per la prevenzione e il trattamento di prostatiti batteriche e vaginiti

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1047519A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡,21-diesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
GB1429184A (en) * 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
CH622811A5 (sv) * 1974-03-27 1981-04-30 Plurichemie Anstalt
GB1571629A (en) * 1977-11-30 1980-07-16 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate
IT1121513B (it) * 1979-05-28 1986-04-02 Chiesi Farma Spa Processo per la conversione di umo steroide antiinfiammatorio in una forma suscettibile di essere somministarta come aerosol
ATE3774T1 (de) * 1980-05-02 1983-06-15 Schering Corporation Beclomethason-ester-solvate, verfahren zu ihrer herstellung und herstellung einer formulierung.
FI63672C (fi) * 1980-05-19 1983-08-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av en blandning av beklometasondipropionat och triklorfluormetan eller diklordifluormetan
PT71309A (en) * 1980-05-27 1980-06-01 Hovione Sociedade Quimica Lda Process of selective
CH649923A5 (de) * 1980-10-06 1985-06-28 Glaxo Group Ltd Topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische steroide.
US4391755A (en) * 1982-01-18 1983-07-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid monohydrates, formulations containing same and method
US4913892A (en) * 1984-07-25 1990-04-03 Hovione Inter Ltd. Preparation and use of new solvates of beclomethasone 17,21-dipropionate
GB8432063D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids

Also Published As

Publication number Publication date
PT75692A (en) 1982-11-01
DE3238569A1 (de) 1983-05-05
BE894725A (fr) 1983-04-18
FI73128B (fi) 1987-05-29
IT8249294A0 (it) 1982-10-18
KR840002007A (ko) 1984-06-11
ES8404374A1 (es) 1984-05-01
DK168389B1 (da) 1994-03-21
FR2514769B1 (fr) 1985-08-30
KR890000664B1 (ko) 1989-03-22
US4866051A (en) 1989-09-12
JPH0424358B2 (sv) 1992-04-24
IE54170B1 (en) 1989-07-05
DOP1990004774A (es) 1996-02-02
HK100989A (en) 1989-12-29
NL8204013A (nl) 1983-05-16
FI823561A0 (fi) 1982-10-18
CH652134A5 (de) 1985-10-31
FI73128C (sv) 1987-09-10
DK461182A (da) 1983-04-20
ZA827601B (en) 1983-09-28
AU8946082A (en) 1984-05-03
NZ202212A (en) 1986-01-24
ES516611A0 (es) 1984-05-01
FI823561L (fi) 1983-04-20
FR2514769A1 (fr) 1983-04-22
CA1189853A (en) 1985-07-02
IE822514L (en) 1983-04-19
IT1196553B (it) 1988-11-16
MY8700910A (en) 1987-12-31
DE3238569C2 (sv) 1991-01-31
SE8205904D0 (sv) 1982-10-18
AU551471B2 (en) 1986-05-01
JPS5890599A (ja) 1983-05-30
SE8205904L (sv) 1983-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE454356B (sv) Monohydrat av beklometasondiproprionat, forfarande for framstellning av detta samt farmaceutisk torr pulverkomposition innehallande detsamma
KR100348120B1 (ko) 물질의콘디셔닝방법
US6030604A (en) Formulation for inhalation
CA2693577C (en) Dry-powder medicament
CN100384408C (zh) 新的组合物
JP4331619B2 (ja) 臭化チオトロピウムの結晶性微粒子
KR20010012821A (ko) 부데소니드의 미분 결정질 입자를 함유하는 조성물
EP1036562A1 (en) Soft-pellet drug and process for the preparation thereof
GB2107715A (en) Micronised beclomethasone dipropionate monohydrate and powder inhalation compositions containing it
WO2001078743A1 (en) Medical combinations comprising tiotropium and mometasone
CZ295083B6 (cs) Suchý práškový prostředek s obsahem budesonidu, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem
US20090298742A1 (en) Process for manufacturing lactose
US10370402B2 (en) Process for the preparation of fluticasone propionate form 1
US6391340B1 (en) Dry powder pharmaceutical formulation
CN108473437B (zh) 7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的干粉吸入器组合物
RU2470639C2 (ru) Композиции для ингаляции, содержащие кислоту монтелукаст и ингибитор pde-4 или ингаляционный кортикостероид
WO2001078744A1 (en) Medical combinations comprising formoterol and mometasone
CN116194087A (zh) 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法
CZ414899A3 (cs) Kompozice obsahující jemně rozptýlené, krystalické částice budesonidu

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8205904-9

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8205904-9

Format of ref document f/p: F