JPS5890599A - ステロイド化合物 - Google Patents

ステロイド化合物

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JPS5890599A JP57181500A JP18150082A JPS5890599A JP S5890599 A JPS5890599 A JP S5890599A JP 57181500 A JP57181500 A JP 57181500A JP 18150082 A JP18150082 A JP 18150082A JP S5890599 A JPS5890599 A JP S5890599A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベクロメタソン（ｂｅｃ’ｌｏｍｅｔｈａｓ
ｏｎｅ　）ジプロピオネートとして知られている９α−
クロロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−１７α
、２１−ジプロピオニルオキシプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオンからなる薬学的組成物に関する改
善に関する。
ペクロメタソンジプロピオネートは高い局所的消炎作用
を示しそして英国特許第１，０４７，５１９号明細書に
記載されているコルチコステロイドであゐｉこの化合物
は例えばローション、クリ−人、軟膏などのような局所
投与に適した製剤中に処方されうる。喘息の敗扱いにお
いては気管支系に予防的にコルチコステロイドを噴篩す
ると効果的であることが判明している。喘息治療用のベ
クロメタソンジプロピオネートを含有スる製剤＃Ｃは、
クロロフルオｍ炭化水素拗射薬中の微細化され九コβチ
；ステロイドの懸濁液からなるエーロゾル製剤が包含さ
れる。かがる製剤は慣用の圧力封入エーロゾルま九は吸
入器を用いて投薬される。
しかしながら、微細化されたイクロメタソンジプ党ビオ
ネートがエーロゾル抛射薬を用いて処方された場合、活
性化合物は２０　ｐｍ以上の寸法を有する粒子を生成さ
せるに至る結晶生長を示すことが判明している。吸入に
よる投与のための薬剤は制御された粒子寸法を有するの
が望ましい、気管支系への吸入に最適な粒子寸法は通常
１〜ｊｏｐｒｎ、好ましく１−ｉ２〜５μｍである。２
０μｍ以上の寸法を有する粒子は吸入された場合に小さ
い気道に達するには一般に大きすぎる。英国特許菓１，
４２５；１８４号明細書には、エーロゾル抛射薬中で結
晶生長を示すベクロメタソンジプａビオ＊−）のような
消炎性ステロイドをかかる生長を示さない形態に変換す
る方法が記載され、それによりステロイドがハ四ゲン化
炭化水素と接触してそれと一緒に結晶性溶媒和物を形成
し、かくして形成された結昂性物質はエーロゾルとして
投薬された場合にヒトの気管支系に吸入されうる粒子寸
法まで小さくされる。
同様にドイツ特許出願公開第３０１８５５０号公報明細
書には消炎性ステロイド（特にベクロメタソンジプロビ
オネート）の酢酸エチル溶媒和物が記載され、そして南
アフリカ特許＊８０／２６０１号明細書には５〜８個の
炭素原子を有するアルカンとのベクロメタソンジプロピ
オネートの溶媒和物が記載されてお）、との両者ともエ
ーロゾル製剤中に使用するためのものである。
これら溶媒和物すべては本質的に同じ型の結晶構造を有
すると考えられる。
ベクロメタソンジブロビオネートのもう一つの吸入形態
は、加圧吸入器を有効に使用し得ない患者または誤って
使用するかも知れない患者の治療に特に価値がある粉末
吸入に適した形態である。この形態においてはカートリ
ッジの内容物は患者が吸入する場合にカー）　ＩＪツジ
から薬物を放出する吸入装置を用いて吸入される。
かかる薬物の放出系は多くの患者にとってより確実であ
る。
慣用のゼラチン吸入用カートリッジ中に含有されるはク
ロメタソンジプロピオネートを含む薬学的粉末組成物が
不利な条件の下に貯Ｗ！、される場合、その粉末の粒子
寸法分布が変化することを見出した。すなわち所望の１
〜１０μｍの寸法を有する微細な粒子部分が減少して不
満足な生成物が生じうるに至る。
今や、粉末吸入用カートリッジに使用するための薬学的
な乾燥粉末組成物において、ベクロメタソンジプロビオ
ネートをそのモノ水和物の形態で使用することによシ上
記の問題が克服されうることを見出した。かかる粉末組
成物中の微細化されたモノ水和物の粒子寸法は長期間貯
蔵された後ですら実質上一定したｔまであることを見出
した。前記した溶媒和物とはその結晶構造の異なるベク
ロメタンンジプロピオネートモノ水和物に気管支吸入用
の粉末製剤中での使用を提案されたことはなかつ次。
本発明の一つの観点によれば、結晶水以外の水を実質上
台まず、その粒子の少くとも９０重１優が１０μｍより
以下、好ましくは２〜５μｍの有効粒子寸法を有するベ
クロメタソンジプロピオネートモノ水和物が提供される
。
この結晶性モノ水和物をｘｌＩ粉末回折に付した。モノ
水和物の試料をノニウス・ギニエル（Ｎｏｎ１ｕｓ　Ｇ
ｕｉｎｉｓｒ　）　Ｘ　＠粉末回折カメラ中で波長１．
５４０５１　ＸのＣｕＫα照射に露出させた。線強度を
一式の標準物と比較して以下の表に示される相対強度を
得念。
見 ９．６　７８　　５．８　　ＶＢ　　　五８ＭＤ７．７
　７８　　４．９　８　　　Ａ７　　Ｍ６．８　　’Ｖ
Ｂ　　　４．７　８　　　Ａ４　　’１１４３　　ＶＢ
　　　４．６　　ＶＢ　　　Ａ４　　Ｗ＆２Ｍ４．５Ｗ
　　　五３５ １Ｍ４．２８　　　五２Ｍ 五９　Ｍ　　五１　　Ｍｌ） ２．８Ｍ ２．４Ｍ （ｖｓ−非常に強い、Ｂ−強い、Ｍ−中和度、Ｗ〜弱い
、Ｄ−拡散） 本発明の新規なモノ水和物はま九その赤外線スはクトル
によっても特徴ずけられる。鉱油中のニル（ｎｕｌｌ）
としてのモノ水和物試料の赤外線スイクトルを添付図面
に示す。
主要な吸収帯は３５６０．３５１０．３３００．１７３
０．１７１０．１６６３．１６５０，１２８５．１１９
０．１１２０．１０９０．１０５５１，９７３１，９４
０．８９０．８１０．７８５および７００信−１である
。
本発明はさらに、少くとも１種の薬学的に受容しうる粉
末担体または付形剤と組み合せた微細イ’ｂ−され次ベ
クロメタソンジプロピオネートモノ水和物からなる薬学
的乾燥粉末組成物を提供するものである。
モノ水和物は水および水理゛和炸有機溶媒からなる混合
溶媒系から結晶化させることによシ好都合に調製されう
る。例えば、モノ水和物は水混和性有機溶−中のベクロ
メタソンジプロピオネートの溶液を水に徐々に加え、次
にモノ水和物を結晶化させることによプ調製されうる。
好都合にはイクロメタソンジプロピオネーートヲはじめ
に高められた温度例えば４０〜８０Ｃ例えば約６０℃で
有機溶媒中に溶解させる０次に有機溶媒溶液を水中に好
ましくは攪拌しつつ徐々に加え、この間溶液は例えば４
０〜８０℃、好ましくは約６０℃に保持する。生ずる懸
濁液を冷却すると、結晶状のモノ水和物が形成される。
かかる工程に使用されうる水混和性有機溶媒には例えに
メタノール、エタノール、アセトンおよびジＸキサンが
包含される。
結晶イヒののち、モノ水和物は例えば−過により単離し
、洗いそして常法により乾燥しうる。
例えばモノ水和物は風乾、減圧乾燥ｔたは滅菌不活性気
体の存在下での乾燥により乾燥されうる。
ベクロメタソンジプロビオネートモノ水和物は慣用の技
術、例えばボールミルまたは流体エネルギーミルｔたは
超音波手段によシ所望の粒子寸法範囲まで微細化されう
る。所望のフラクションは空気盆級によるかまたは篩分
けにより分離されうる。組成物は例えば高速剪断流動化
ミキサー中で成分を一緒に緊密に混合することにより調
製されうる０本発明による組成物はゼラチンカプセル、
プラスチックカプセルｔｆＰ：、はその他のカプセル中
に好都合に充填されうる。
かかるカプセルは慣用の２片１組カプセルであるかｔた
は密封されうる。一般に、サイズｌ１１１１３硬質ゼラ
チン２片１組カプセルが好ましい。
モノ水和物はまた、例えばボールミル中で水の存在下に
ベクロメタソンジプロビオネートｔ粉砕するかまたは超
音波手段により調製することもできる。
本発明による組成物はベクロメタノンジプロピオネート
の高い局所的消炎作用を発揮する。
前記し友とおり、結晶性モノ水和物の粒子寸法は長期間
貯蔵された後ですらも実質上一定したｔまであることを
見出した。
これらｂ性質がモノ水−和物に薬学的粉末組成物の調製
ならびにそれらの容器または包装物中への荷造りにおけ
る価値を付与している。
本発明の組成物は好都合には例えば英国特許第１，５６
１，８３５号または英国特許出願第８０３９１７４号（
公告第２０６４５５６号）明細書に記載される吸入用装
置を用いて使用されうる吸入用カートリッジの形態であ
る。
吸入用カートリッジのような薬学的粉末組成物中に使用
するには、モノ水和物を好ましくは少くとも９０重量嘩
の粒子が１０１１ｍより以下そして好ましくは２〜５μ
ｍの有効粒子寸法を有するように微細化する。従って好
ましい態様においては、少くとも９０重量−の粒子が１
０ｐｍより以下、好ましくＦｉ２〜５μｍの有効粒子寸
法を有する微細化されたベクロメタソンジプロビオネー
トモノ水和物および少くとも１種の薬学的に受容しうる
乾燥粉末担体または何形剤からなる吸入用カートリッジ
のような薬学的−粉末組成物が提供される。担体は例え
ば乳糖、マンニトール、アラビノースまたはデキストロ
ースのような希釈剤から選択されうるが、好ましくは乳
糖である。担体または何形剤は所望の粒子寸法範囲で商
業上入手しうるが、あるいＦｉｔた空気分級あるいは篩
分けにより分離することもできる０組成物はまたインプ
レナリン（ｉｓｏｐｒ＠ｎａｌｉｎｅ　）またはサルブ
タモール（＋ａｌｂｕｔａｍｏｌ）のような気管支拡張
剤ｔたはアトロピンのようなコリン抑制剤ｔ＋はナトリ
ウムクロモグリケート（θｏｄｉｕｍｏｒｏｍｏｇｌｙ
ｃａｔｅ）のようなアレルギー症状の予防に使用される
薬物をも付加的に含有しうる。
カプセル中に含有される組成物の量はある程度まで所望
の投薬量次第であろう０組成物ははクロメタソンジプロ
ピオネートの１ｏｚ１ｏｏ。
μｇ好ましくは５０〜５００μｇ（例えば２０〜２５０
μｇ）と等価のイクロメタソンジプロピオネートモノ水
和物および１０〜１００ｓＰそしてより特別には２５〜
５０岬の担体を含有する投薬単位（例えば吸入用カート
リッジ）の形態が好都合である。より好ましくは組成物
の単位投薬量は１００〜５００μｇ１通常２００μｇの
ベクロメタソンジプロピオネートを提供するような量で
ある。
ベクロメタノンジプロピオネートモノ水和物の平均１日
量は治療される患者の年令、体重および症状の如何によ
るであろう、一般に平均１日投薬量はベクロメタソンジ
プロビオネート２００〜２０００μｇ、好ましくは４０
０〜８００１１ｇの範囲である。高投薬量組成物の場合
、１日量はベクロメタソンジプロピオネート約４ｗ９で
あることもできる。
本発明を以下の例によりさらに詳細に説明するが本発明
はこれらに限定されるものではない。
温度はすべて０℃であ’）　％　ｒ　ｈｐｘｃ　Ｊは高
速液体クロマトグラフィーであシそしてｒｇｃＪけガス
クロマトグラフィーである。
例　　１ １００℃で恒量とな為まで予め乾燥したベクロメタソン
ジプロビオネート（α５ｔ）をエタノール１５ＷＩｔ中
に溶解せしめた。水（１００ｍｇ）を攪拌下に加え、混
濁させ、次に結晶化を起させた。
長い薄板形の結晶性水和物をＦ取しそして風乾し念、収
量α５ｆ、− この試料は添付図面に示されるＩＲスイクトルを有して
いた。
続いて結晶を流体エネルギーミル中で粒子寸法２〜５μ
ｍとなるまで微細化した。
例　　２ ベクロメタソンジプロピオネー）（５５（１）を熱メタ
ノール五２を中に溶解させそして一過した。約６０℃に
保持されたＦ液を攪拌下にこれも６０℃の脱イオン水３
３を中に加えた。この混合物を２０℃に冷却しそして生
ずる結晶性モノ水和物をＰ取し、水洗（１，（１）ｌ、
そして風乾し几、収量５０６１０分析データは次のとお
シ２である。
ベクロメタソンジブロビオネート（ｈｐｌｃ）　　　　
９＆４％ｗ／ｗ水（ｇｃ）　　　　　　　　　　１８慢
ｖ／ｗ乾燥による損失（１０５℃）　　　　　　五５９
１１ｖ／ｗこの試料は添付図面に示される工Ｒスイクト
ルを有していた。
次にこの結晶を流体エネルギーイル中で粒子寸法−２〜
５μｍとなる壕で微細化した。
例　　５ ベクロメタソンジプロピオネート（１５１）および水（
２５ｍ）をステアタイトボールを有するガラス瓶中で３
６時間ボール之ル処理し危、２〜５μｍの寸法の微細な
粒子の形態をした固体をＦ取しそして風乾して添付図面
に示される工Ｒスイクトルを有するモノ水和物を得た。
例　　４ 脱イオン水（１６，５ｔ）を６０℃に加熱しそして熱メ
タノール（１，６ｔ）中に溶解したベクロメタソンジプ
ロピオネー）（２５Ｏｆ）を約６０’Ｃで攪拌下に２分
半かかつて徐々に添加した。この混合物を室温まで冷却
して沈殿した水和物を得、これを−取踵水洗しそして真
空（約１５０ｍｍＨｇ／４０℃）下に乾燥した。この生
成物（２５５ｆ）は図面に示されるＩＲスイクトルを有
してい友、乾燥（１０５℃）による損失は五１９１１　
ｗ／ｗであった。
次にこの結晶を流体エネルギーミル中で粒子寸法２〜５
μｍとなるまで微細化し危。
例　　５ 本例はベクロメタソンジプロピオネートモノ水和物を含
有する粉末吸入装置に使用するための吸入用カートリッ
ジの調製を示す。
乳　　　糖　　　　　　　　　　　　全量２５１１Ｆと
なす１活性成分および乳糖を高速剪断流動化電キサー中
で緊密に混合した。この配合物を自動機械を用いてサイ
ズＮＩ３の硬質ゼラチンカプセル中に封入した。各カー
トリッジはベクロメタソンジプロピオネート１１０μｇ
または２２０ｆｇの尋価物を含有する。
例　　６ 本例はベクロメタソンジプロピオネートモノ水和物およ
びサルブタモールを含有する粉末吸入装置に使用する次
めの吸入用カートリッジの調製例である。
スルフェート 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　全量２５ｍ１ｆと
なす１活性成分および乳糖を前記のようにして緊密に混
合しそしてこの混合物を自動機械を用いてサイズ−３の
硬質ゼラチンカプセル中に封入した、各カートリッジは
ベクロメタソンジプロピオネート２２０μｇの等価物お
よびサルブタモール４４０μｇを含有する。
【図面の簡単な説明】
鉱油中のニルとしてのモノ水和物試料の赤外線スはクト
ルを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）結晶水以外の水を実質上古まず、その粒子の少くと
    も９０重量嘔が１０μｍより小さい有効粒子寸法を有す
    るベクロメタソンジプロピオネートモノ水和物。 ２）添付図面に示される赤外線スはクトルを示す前記特
    許請求の範囲第１項記載のベクロメタソンジプロピオネ
    ートモノ水和物。 ３）ノニウｘ−ギニア（Ｎｏｎｉｕｓ　Ｇｕｉｎｉｅｒ
    ）Ｘ線粉末回折カメラを用い波長１．５４０５１１のＣ
    ｕＫα照射に露出してＸ線粉末回折した場合に下記すな
    わち ９．６　　　ＶＢ　　　　５．８　　　ＶＢ　　　　　
    ＆８　　　Ｍｎ２．７　　　ＶＢ　　　　　４．９　　
    ８　　　　　五７　　Ｍ６．８　　　ｖｓ　　　　　４
    ．７　　　ｓ　　　　　　１４　　　ｖ６．３　　ＶＢ
    　　　　４．６　　　ｖｓ　　　　ｓ、４會６．２ｍ４
    ．５ｗ　　　　　　！Ａ、３ｓ＆ＯＭ４．２８　　　　
    　　＆２　　Ｍ五９　　Ｍ　　　　　五１　　　ＮＤ ２．８　　Ｍ ２．４　　Ｍ （ｖｓ−非常に強い、８ｗ強い、Ｍ−中程度、Ｗ−弱い
    、Ｄ−拡散）の回折データを。有する前記特許請求の範
    囲第１項記載のベクロメタソンジプロビオネートモノ水
    和物。 ４）少くとも１種の薬学的に受容しうる乾燥粉末担体ま
    九は行形剤と組合せｔ微細化されたべり四メタソンジプ
    ロピオネートモノ水和物からなる薬学的な乾燥粉末組成
    物。 ５）担体が乳糖からなる前記特許請求の範囲第４項記載
    の組成物。 ６）９に細化されたベクロメタノンジプロピオネートモ
    ノ水和物の少くとも９０重量−が１０μｍより小さい有
    効粒子寸法を有する前記特許請求の範囲第４および５項
    のいずれか一つに記載の組成物。 ７）微細化され九ベクロメタソンジプロピオネートモノ
    水和１の少くとも９０重量−が２〜５μｍの有効粒子寸
    法を有する前記特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８）粉末吸入用カートリッジからなる投薬単位の形態を
    した前記特許請求の範囲１１１１４〜７項のいずれか一
    つに記載の組成物。 ９）投薬単位が１０〜１０００μｇのベクロメタソンジ
    プロピオネートと等価のベクロメタソンジプロピオネー
    トモノ水和物を含有する前記特許請求の範囲第８項記載
    の組成物。 １０）投薬単位が５０〜ｓ　ｏ　ｏ　ｐｇのベクロメタ
    ソンジプロピオネートと等価のベクロメタソンジプロピ
    オネートモノ水和物を含有する前記特許請求の範囲第８
    項記載の組成物。 １１）付加的ニサルプｐ　−ｖ−−／Ｉ／　（ｓａｌｂ
    ｕｔａｍｏｌ　）を含有する前記特許請求の範囲第４〜
    １０項のいずれか一つに記載の組成物。 １２）付加的にナトリウムクロモグリケート（ｅｃｘｌ
    ｉｕｍｃｈｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｓ　）を含有する前記
    特許請求の範囲第４〜１１項のいずれか一つに記載の組
    成物。 １３）実質的に本明細書に記載され次前記特許請求の範
    囲第４項記載の薬学的な乾燥粉末組成物。 １４）粉末吸入用装置と組み合せた前記特許請求の範囲
    第４〜１３項のいずれか一つに記載の薬学的組成物。 １５）前記特許請求の範囲第４〜１３項のいずれか一つ
    に規定された薬学的組成物を含有する粉末吸入用装置。 １６）前記特許請求の範囲第４項に規定され良薬学的な
    乾燥粉末組成物の調製に使用する危めのベクロメタソン
    ジプロピオネートモノ水和物。 １７）ベクロメタソンジプロピオネートを水と接触させ
    そして微細化して結晶水以外の水を実質上古まずかつそ
    の粒子の少くとも９０重量−が１０μｍより小さい有効
    粒子寸法を有するはクロメタソンジプロピオネートモノ
    水和物を形成させることからなる、微細化されたベクロ
    メタソンジプロビオネートモノ水和物の製法。 １８）水および水混和性有機溶媒からなる混合溶媒系か
    らベクロメタソンジプロビオネートモノ水和物を結晶化
    させそして次に微細化させることからなる、前記特許請
    求の範囲第１７項記載の方法。 １９）ベクロメタンンジプロビオネートが水の存在下に
    微細化される、前記特許請求の範囲第１７項記載の方法
    。
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