CN108473437B - 7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的干粉吸入器组合物 - Google Patents

7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的干粉吸入器组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了适用于通过干粉吸入器给药的毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂的组合物，以及使用所述组合物治疗呼吸疾病的方法。

Description

7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的干粉吸入器组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年1月8日提交的美国申请号62/276,778的权益，所述美国申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及药学领域，具体涉及适用于通过干粉吸入器给药的毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂的组合物，以及使用所述组合物治疗呼吸疾病的方法。
背景技术
患有例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸疾病的人的数量在全世界持续增长。哮喘是一种使气道发炎并缩窄的慢性呼吸疾病。哮喘造成反复发作的胸闷、气促以及咳嗽。哮喘影响约美国人口中的7％，且每年造成约4,210例死亡。COPD包含多种不同的进行性健康问题，包括慢性支气管炎及肺气肿，COPD也是造成世界人口死亡与发病的主要原因之一。吸烟是引起COPD的主要风险因素；仅美国的就有5000万吸烟人口，且每日预计有3000人染上吸烟习惯。因此，预计到2020年时，作为全世界的健康负担，COPD将位列全世界五大疾病之一。
即便有相关管理指导方法与有效医疗，上述呼吸疾病所得到的控制仍较差。控制较差的其中一个原因是吸入器设备的错误使用。加压定量吸入器(pMDI)是全世界最常使用的吸入器设备，但即便接受过再三的指导，许多病人却没有正确地使用该吸入器。干粉吸入器(DPI)的使用较pMDI的简单，其使用方法为将喷出的药物颗粒吸入肺部。然而，目前仅有少数具有治疗哮喘或COPD疗效的药物是以可由DPI给出的组合物的形式制得，即治疗剂量的药物以合理的均匀性通过吸入器设备得到输送，而非过量的粉末团。
毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChRs)涉及许多生物过程，例如哮喘与COPD。吸入抗胆碱能药物疗法(inhaled anticholinergic therapy)目前被认为是COPD一线治疗的“金标准”(Pauwels et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.163,1256(2001))。
尽管大多数证据都支持在呼吸疾病的治疗中使用抗胆碱能药物疗法，相对较少的抗胆碱能化合物可用于该临床治疗。其中，异丙托胺(ipratropium)(定喘乐(Atrovent)；或联用舒喘宁(Albuterol)的可必特(Combivent))在美国仅可作为MDI配方使用；噻托溴铵(Tiotropium)(思力华(Spiriva))可作为DPI配方使用，但不能与皮质类固醇进行联合治疗。适用于DPI设备的联合配方的缺乏可能归咎于：噻托溴铵在其他药物的存在下缺乏足够的化学稳定性。此外，噻托溴铵对湿度极其地敏感，当噻托溴铵被包裹入通常用于呼吸疾病治疗产品的明胶胶囊内时，湿度将限制其细颗粒剂量。
发明内容
本发明提供了一种药物组合物，其包括：
(a)一种根据化学式I(本文所定义的)的立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物，以及
(b)乳糖；
其中，所述化学式I的化合物占所述药物组合物重量百分比为0.025至4％，并且所述化学式I的化合物与所述乳糖混合，所述药物组合物通过干粉吸入器是可分散。优选地，所述M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物选自由以下化合物所构成的组：
Figure BDA0001722556110000021
(1S,2R)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]溴化庚烷；
Figure BDA0001722556110000031
(1S,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]溴化庚烷；以及
Figure BDA0001722556110000032
(1R,2R)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]溴化庚烷。
可选地，Br阴离子可由另一个反离子(counterion)取代，所述反离子优选地选自由氯离子、碘离子、硫酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子与甲苯磺酸根离子所构成的组。
所述乳糖优选地为筛分吸入级乳糖，其可选地具有以X10：9μm、X50：69μm且X90：141μm为特征的粒径分布(particle diameter distribution)。可选地，所述化学式I的化合物具有以X90≤4.5μm为特征的粒径分布。可选地，所述粒径分布进一步地以X50≤2.5μm为特征。可选地，所述化学式I的化合物占所述药物组合物的重量百分比为0.025至2.0％。可选地，所述化学式I的化合物占所述药物组合物的重量百分比为0.05％。
本发明进一步地提供了一种如上所述的药物组合物，所述药物组合物进一步地包括一种皮质类固醇，优选地为莫米松。可选地，所述莫米松具有以X90≤5μm为特征的粒径分布。可选地，所述莫米松具有进一步地以X50≤2μm为特征的粒径分布。可选地，所述莫米松占所述药物组合物的重量百分比为2至5％。可选地，其粒径的相对标准偏差(RSD≤5％。可选地，所述化学式I的化合物在乳糖中的混合物具有≥30％或≥50％的细颗粒分数(FPF)。可选地，所述莫米松在乳糖中的混合物具有≥30％的细颗粒分数。可选地，所述莫米松在乳糖中的混合物具有≥50％的细颗粒分数。可选地，所述化学式I的化合物和莫米松在乳糖中的混合物具有≥30％的细颗粒分数。可选地，所述化学式I的化合物和莫米松在乳糖中的混合物具有≥50％的细颗粒分数。
可选地，所述莫米松占所述药物组合物的重量百分比为2.2％或4.4％。可选地，所述化学式I的化合物与所述莫米松分别占所述药物组合物的重量百分比为0.05％与4.4％。可选地，所述化学式I的化合物与所述莫米分别占所述药物组合物的重量百分比为2.0％与2.2％。
一些组合物实质上由所述化学式I的化合物、乳糖以及可选地莫米松构成。一些组合物不含除乳糖外的任何药学上可接受的载体。一些组合物在环境温度下能够保持至少一个月、六个月或一年的稳定。
本发明进一步地提供了一种胶囊，其包括一种前述的药物组合物，所述胶囊适用于插入干粉吸入器中，其中所述药物组合物可分散于患者的肺部中。
本发明进一步地提供了一种干粉吸入器，其包括一种前述的药物组合物。
本发明进一步地提供了一种用于制备权利要求15所述的药物组合物的方法，其步骤包括：
(a)将化学式I的化合物微粒化，直至其体积平均直径(volume mean diameter，VMD)小于5μm，
(b)将所述微粒化化学式I的化合物与乳糖混合，以制备组合物I，
(c)将莫米松微粒化，直至其体积平均直径小于5μm，
(d)将所述微粒化莫米松与乳糖混合，以制备组合物II，以及
(e)将所述组合物I与II混合，以制备最终组合物。
可选地，所述方法进一步包括：将所述最终组合物加入至干粉吸入器中。
本发明进一步地提供了一种用于治疗患有哮喘或COPD的患者的方法，包括：通过干粉吸入器向所述患者给予具有治疗效力的量的前述药物组合物。
附图说明
图1所示为TRN-157微粒化与非微粒化材料的热重量分析(TGA)结果；两者的相似模式表明该材料在微粒化过程中没有发生物理结构的变化。
图2A-2B所示为TRN-157与莫米松的混合物在正常(25℃/60％相对湿度)及加速(40℃/75％相对湿度)稳定性条件下，由新一代撞击器(NGI)所测得的粒径分布；结果显示一个月后两者无显著性差异。
定义
以下对本文中所使用的专业术语、药物分子结构等进行解释：
M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂为一种IC50小于5、3、1、0.5或0.3nM的化合物，这是由美国专利号8,742,131的实施例二所述的毒蕈碱受体放射性配体结合分析(radioligandbinding assay)测得的。
本文所述“烷基(alkyl)”是一种饱和的线性、分支状、环状或线性和/或分支状和/或环状烃链和/或碳原子环。在一个实施例中，烷基基团具有1至12个碳原子，即C1-C12烷基。在另一个实施例中，烷基基团具有1至8个碳原子，即C1-C8烷基。上述烷基基团与分子剩余部分的附着位点可以是剩余片段上的化学上任何可行的位置。
本文所述“烷氧基”指-O-烷基基团，例如-O-C1-C12烷基或-O-C1-C8烷基。
本文所述“低级烷基”同义于“C1-C4烷基”，且意于包含甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、丁基(Bu)、正丁基(nBu)、异丁基(iBu)、仲丁基(sBu)、叔丁基(tBu)、环丙基(cyclPr)、环丁基(cyclBu)、环丙基-甲基(cycl-Pr-Me)以及甲基-环丙基(Me-cyclPr)，其中，上述C1-C4烷基基团可通过任意化合价附于分子的剩余部分。
本文所述“卤素”指F、Cl、Br与I。
本文所述“芳基”指芳香烃，例如C6-C10芳香烃，包括但不限于苯基与萘基。
本文所述“芳氧基”指-O-芳基基团。
本文所述“芳氧基烷基”指-烷基-O-芳基基团。
本文所述“烷氧羰基烷基”指-烷基-(C＝O)-O-烷基基团。
当本文所述“一种药学上可接受的阴离子”在用于描述一种化合物时，其表明所述阴离子(本文中标为X-)为一种可被接受用于人体的反离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子与甲苯磺酸根离子。
本文化学式I中所描述的结构代表至少四种可能的立体异构体，包括以下四种可能的7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇的异构体：
Figure BDA0001722556110000061
若存在额外的立构中心，例如对于-C(R1)(R2)(R3)基团，由R1、R2与R3取代的碳原子为非对称的，则总共将产生至少八种非对映体(diastereomers)。
若R4与R5基团不相同，则额外的立体异构体可能会在季铵化(quaternization)步骤中产生。
本发明包括主题化合物的所有活性异构体、活性异构体的混合物、晶体结构、非晶体结构、水合物或溶剂化物。
本文所列出的化学结构与化学名称需理解为包括所有同位素异数体(isotopologues)。同位素异数体是仅在同位素组成(同位素取代的数量)上有所差异的分子实体，例如CH4，CH3D，CH2D2等，其中“D”为氘，即2H。同位素异数体可在一个结构中的任意或所有原子上具有同位素取代，或可在一个结构中的任意和所有位置上具有存在于天然丰度的同位素。
术语“非对映体”指带有两个或更多不对称中心，且相互不是镜像结构的立体异构体。
术语“立体异构体”指同分异构体分子，其具有相同的分子式与相同的原子连接，但其原子在空间中具有不同的三位取向。
本文所述“混合”指将不同组分相互混合以形成一种组合物。优选地，所述组分实质上在所述组合物中均匀分布，即无法从视觉上区分各组分，且进一步的混合将不产生可检测的均匀性增加，或者是各组分可成比例地从混合物的随机部分中回收，与混合后的体试剂以预期容差之内进行组分回收一致。所得到混合物的均匀性可由活性组分的浓度的相对标准偏差(RSD)测得，优选地，相对标准偏差小于5％。
优选地，化合物以纯化形式被提供，即至少部分分离自用于其生产的其他组分。优选地，一种化合物至少为80％、90％、95％或99％纯，或者实质上为同质的。优选地，分离百分比为重量百分比，但亦可是摩尔百分比。所需要的组分，例如药学上可接受的赋形剂(excipient)或其他用于联合治疗的化合物，在计算分离纯度时不被纳入。
药学上可接受的赋形剂是按照目前人体内使用标准，以及与组合物内其他成分相互兼容性而被FDA批准或可被FDA批准的。
药学上可接受的盐是按照目前人体内使用标准可与化学式I化合物使用于人体内的，被FDA批准或可被FDA批准的盐。
本文所述“立体化学纯的化合物”主要含两种或更多种可能的立体异构体中的一种异构体。所制备的立体化学纯的化合物至少含80、90、95、98、99、99.5或99.9％的所属化合物所有立体异构体中的一种立体异构体。优选地，立体化学纯度百分比为摩尔百分比，但亦可为重量百分比。
粒径(particle diameter)是指与所描述颗粒体积相同的球状物的直径。
细颗粒剂量(FPD)是指在下一代撞击器(NGI)内沉积的药物的质量，该撞击器在下文将有进一步的描述。细颗粒分数(FPF)指上述沉积的药物质量占排出剂量的百分比。
体积平均直径(VMD)指在一个组合物中的平均颗粒直径。
X90值指：组合物中90％颗粒的直径小于该X90数值。X50为组合物中颗粒直径的中位数，其数值指：组合物中50％颗粒的直径小于该X50指，且其他50％颗粒的直径大于该X50。X10数值指：组合物中10％颗粒的直径小于该X10数值，且其他90％颗粒的直径大于该X10数。
相对标准偏差(RSD)为一个组合物的不同样品之间浓度的相对标准差，并且用于测量均匀程度(较小的RSD值表明均匀性较高)。
本文所述“胶囊”为包含一种活性药物化合物的容器，其具有阻隔大气的屏障结构，且可被打开，例如通过对接，以释放所述化合物。羟丙基甲基纤维素(HPMC)是胶囊的典型材料。
本文所述“患者”是指本发明中组合物可被给予至的人或其他动物。所述其他动物包括类人猿、鸟类、猫科动物、犬科动物、马科动物、啮齿类、牛科动物、猪科动物、羊类、哺乳类家畜、哺乳类体育动物以及哺乳类宠物。
当本发明中的多种组合物或方法被描述为包括以上所列举的对象时，其表明其他对象也可存在，需理解的是，本发明应可选地包括所有实质上由以上所列举对象所构成的组合物或方法，这些组合物和方法也应在本发明的范围内。
本文所述“实质上由…构成”与常规用法一致，以包括任何未列举出的材料或步骤，这些材料或步骤不会从实质上影响这些由“实质上…构成”所描述的组合物或方法的基本和创新特性。
本文所参用的“约”与“大约”指不会对组合物的有效性或稳定性产生显著性影响的非实质差异。
在本文中，除另加说明或明显强调外，每处所参用的“平均”或类似用语，可指平均数(mean)、中位数(median)或众数(mode)中的任何一个。
本文所参用的“范围”应理解为包括对各整数界限或界限内的参用，以及对该整数所形成的子界限的参用。
“本文”指本专利文件的任何一处。
具体实施方式
I、总述
本发明提供了药物组合物，包括化学式I的化合物，其适用于通过干粉吸入器分散以治疗哮喘、COPD或其他呼吸疾病。化学式I的化合物可作为唯一的活性化合物，或者连同皮质类固醇或其他可通过联合治疗而有效治疗呼吸疾病的成分形成配方。
II、化学式I的化合物
结构I的化合物为抗胆碱能化合物，其先前在美国专利号8,742,131、8,742,134与8,426,611中有所描述，上述专利以引用的方式并入本文。总的来说，所述化合物为根据化学式I的立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物：一种药物组合物，包括：
(a)一种根据化学式I的立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物，所述化合物根据的是化学式I：
Figure BDA0001722556110000091
其中R1独立地选自苯基或噻吩基，可选地由烷基、烷氧基、卤素或COOR基团取代；
R2独立地选自苯基、噻吩基、环戊基、环己基、1-烷基环戊基、1-烷基环己基、1-羟基环戊基或1-羟基环己基，其中所述苯基、噻吩基、环戊基、环己基、1-烷基环戊基、1-烷基环己基、1-羟基环戊基或1-羟基环己基可选地由烷基、烷氧基、卤素或COOR基团取代；
或者，R1和R2均为9-呫吨基，所述9-呫吨基在单个或两个苯环上由烷基、烷氧基、卤素或COOR基团取代；
R3为OH；
R4和R5独立地选自低级烷基、烷氧羰基烷基、芳烷基或芳氧基烷基，其中所述烷氧羰基烷基和/或芳烷基可选地由烷基、烷氧基、卤素或COOR基团取代；
或者，R4和R5及两者所附的环形成五或六元环，所述五或六元环可选地由芳基或芳氧基取代；
R为低级烷基；
*、**及***中的每个独立地为立构中心，其中所述立构中心*、**与***为如下组合之一：
(i)*为(R)，**为(R)，且***为(S)，或者
(ii)*为(S)，**为(S)，且***为(R)，或者
(iii)*为(R)，**为(S)，且***为(R)，或者
(iv)*为(S)，**为(R)，且***为(S)；并且
X-代表药学上可接受的阴离子，例如氯离子、碘离子、硫酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子或甲苯磺酸根离子。
可选地，所述根据化学式I的立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物为
Figure BDA0001722556110000101
R1为苯基，可选地由烷基、烷氧基或卤素基团取代；
R2为R1、环戊基、环己基、1-烷基环戊基或1-烷基环己基；
R3为H或OH；3日
R4和R5为低级烷基；并且
X-代表药学上可接受阴离子，所述阴离子与N原子的正电荷相关联，例如氯离子、碘离子、硫酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子或甲苯磺酸根离子。
更优选地，所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物为以下任意之一：
Figure BDA0001722556110000111
(1S,2R)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]溴化庚烷；
Figure BDA0001722556110000112
(1S,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]溴化庚烷；以及
Figure BDA0001722556110000113
(1R,2R)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]溴化庚烷。
TRN-157指IUPAC化合物，其名称为上述化学式(2)所代表的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]溴化庚烷。
III、化学式I的化合物的组合物
化学式I的化合物与乳糖混合，以形成适合由DPI分散的配方。在一些配方中，乳糖是唯一的赋形剂，且化学式I的化合物是组合物所包括的唯一活性剂。一些组合物实质上由化学式I的化合物与乳糖所构成。
虽然是非优选的，其他赋形剂也可能存在，包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖类、二糖类、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡与离子交换树脂等，以及上述物质的两个或更多的组合，这是由“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)以及“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,”Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003)and 21st edition(2005)所描述的，上述文献以引用的方式并入本文。
所述化学式I的化合物与乳糖的粒径分布及两者的比例可影响所述组合物通过DPI分散的适合性。总体而言，较小的粒径(例如0.2-5μm)对于活性化合物分散至肺部的深部外周气道是有利的。然而，仅该粒度的细颗粒趋于互相粘附而导致聚集与较差流动性。可通过包括入一种较大粒径的赋形剂减轻聚集，该赋形剂在储存过程中粘附于活性化合物而抑制活性化合物的聚集，但该赋形剂在驱动下可实质上从活性化合物上脱离，而因此，分散入肺部的主要为活性化合物，而非该赋形剂。活性化合物的聚集还可通过减少颗粒的皱度(表面粗糙度)而得到减轻。
所述化学式I的化合物的粒径优选地具有3-4μm的X90与1-2μm的X50。优选地，所述化合物颗粒的三分之二或80％，或更优选地所述化合物颗粒的90％具有约1μm至约5μm范围内的直径。上述粒径分布可通过粉碎得到，例如如本文实施例所描述的。微粒化指颗粒粒度的减小而使得大多数颗粒具有约1μm至约5μm的粒径。
所述乳糖优选地为一种吸入级乳糖，优选地为α-乳糖的一水合物(monohydrate)。吸入级别物典型地经过粒度减小过程，例如通过粉碎，以及为增加均匀性而经过粒度选择，例如通过筛分(sieving)。带有不同粒径分布的所述吸入级乳糖可由数个商业供应商提供，其中两种分别为：
Figure BDA0001722556110000131
SV003(下称Respitose)，其X10为30μm、X50为59μm且X90为90μm；以及
Figure BDA0001722556110000132
200(下称Lactohale)，其X10为9μm、X50为69μm且X90为141μm；该两者均来自DFE Pharma公司。一些吸入级乳糖的X10为5-15μm、X50为50-100μm且X90为120-160μm。所述乳糖的平均粒径大于本发明药物组合物中的化学式I的化合物的平均粒径。
粉碎后，所述化学式I的化合物与乳糖混合。该混合可由手动或机械搅拌，或两者的组合完成，例如如本发明实施例所述。优选地，所述化学式I的化合物与乳糖混合，其中所述化学式I的化合物占最终所得组合物的重量百分比为0.025-4.0％、0.025-2.0％、0.05-2％、0.5-2％或0.5-4.0％，及可选地0.05％、0.5％或2.0％。优选地，所述化学式I的化合物浓度的相对标准偏差≤5％。
IV、化学式I的化合物与皮质类固醇的组合物
化学式I的化合物也可与皮质类固醇共配方以由DPI分散，特别是莫米松。莫米松指糠酸莫米松(mometasone furoate)，其为一种糖皮质类固醇，IUPA名称为(11β，16α)-9,21-二氯-11-羟基-16-甲基孕-3,20-二酮-1,4-二烯-17-(2-糠酸酯)。其他可使用的皮质类固醇包括丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、丙酸倍他米松(beclomethasone dipropionate)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)与环索奈德(ciclesonide)。在仅以一种化学式I的化合物为活性剂的组合物中，共配方可包括作为赋形剂的乳糖。一些这样的组合物实质上由一种化学式I的化合物、一种皮质类固醇与乳糖所构成。颗粒的粒度与均匀性、化合物混合的顺序及组分的比例均可影响所述组合物由DPI分散的合适性。
所述化学式I的化合物与皮质类固醇可经粉碎以达到上述针对所述化学式I的化合物范围内的粒径分布。优选地，所述化学式I的化合物与皮质类固醇分开地进行粉碎，且独立地和与前述类型一致的乳糖混合，该两种混合物继而相互混合以形成单种组合物。优选地，各化学式I的化合物与皮质类固醇的浓度的相对标准偏差≤5％。例如将所述化学式I的化合物(例如TRN-157)与所述皮质类固醇(例如莫米松)一同粉碎后与乳糖混合的备选混合方法，将不为所得混合物提供足够的均匀性。
优选地，所述皮质类固醇占所述组合物的重量百分比为2-5％，同时所述化学式I的化合物如前述占所述组合物的重量百分比为0.025-4％、0.025-2％、0.05-2％、0.5-4％或0.5-2％。在一些组合物中，所述皮质类固醇占所述组合物的重量百分比为2.2％-4.4％。在一些组合物中，所述化学式I的化合物与皮质类固醇分别占所述组合物的重量百分比为0.05％与4.4％。在一些组合物中，所述化学式I的化合物与皮质类固醇分别占所述组合物的重量百分比为2.0％与2.2％。
共同地，所述化学式I的化合物与皮质类固醇的细颗粒分数至少为30％，优选地至少为40％、45％或50％，且最优选地至少为60％、70％或75％。细颗粒分数的典型范围为30-75％或30-50％。
V、稳定性
优选地，如前述的本发明组合物优在环境温度下(约20-23.5℃的范围内)可保持至少一个月、六个月、一年或两年的稳定。“稳定”指在一段时间后，化学式I的化合物与皮质类固醇(若存在)的活性大于或等于其完整活性的95、96、97、98或99％，并且/或者储存过程中产生的副产物构成所述活性化合物(化学式I的化合物或皮质类固醇)的比例小于5、3、2或1％，所述副产物衍生自所述活性化合物，并且/或者所述活性化合物的纯度大于或等于95、96、97、98或99％，并且/或者FPF％相对所述组合物形成时下降少于15％、10％或5％。
VI、干粉吸入器
干粉吸入器(DPI)是以干粉形式输送药物的吸入器。DPI药物是以多种不同吸入设计进行输送。DPI的样例包括：
Figure BDA0001722556110000151
Figure BDA0001722556110000152
Figure BDA0001722556110000153
与
Figure BDA0001722556110000154
取决于设计，DPI可适应于在一个胶囊中装载一个单次剂量，或在多个胶囊中装载多个分剂量，例如占于一个圆盘结构中的不同部分，所述圆盘结构通过旋转向吸入器的可操作区装入不同的胶囊，或装入含多个不分剂量的单个胶囊。DPI可分类为：i)低阻力型(＞90L/min)，ii)中阻力型(约60L/min)，以及iii)高阻力型(约30L/min)，其基于所要求的呼吸流速(L/min)，而呼吸流速又依赖于吸入器的设计与机械特征。所报道的流速参照4kPa(千帕斯卡)的压力下降，其依照的是欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)。
上述设备的共同特征是：药物是以干粉组合物的形式，在患者吸气的驱动下(不同于化学推进剂的形式)分散入患者的肺部。DPI具有使用简易与可避免推进剂损害环境的优点，但对组合物有严苛的要求：所分散的药物需具有足够的均匀性，且在治疗剂量下由患者自身吸入的驱动下分散入患者肺部时不发生凝集。
VII、治疗适应症与剂量
如上公开的组合物可用于治疗患有多种不同呼吸疾病的患者，特别是COPD与哮喘，以及慢性支气管炎、慢性呼吸道梗阻、肺纤维化、肺气肿、鼻液溢、过敏性鼻炎，与职业性肺部疾病，包括尘肺病(例如黑肺病、硅肺病与石棉沉滞)、急性肺损伤(ALI)及急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。诊断可按照正规指导，例如国家心肺和血液研究中心的专家小组报告3(National,Hear,Lung and Blood Institute Expert Panel Report 3)：哮喘诊断与治疗指南(Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma(2007))或慢性阻塞性肺病全球倡议指南(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung DiseaseGuidelines(2015))，或基于治疗医生意见中指明足够的患病可能性而证明治疗的体征与症状的任何组合。虽然本发明的实施不要求有对病理的理解，据信这些疾病至少部分地通过毒蕈碱乙酰胆碱受体调节。优选地，组合物优选地在GMP条件下制造，且无菌(美国药典章节797,1072与1211；16加利福尼亚商业及专业守则4127.7；16加利福尼亚法规1751,21美国联邦法规211)(United States Pharmacopeia Chapters 797,1072,and 1211；CaliforniaBusiness&Professions Code 4127.7；16California Code of Regulations 1751,21Codeof Federal Regulations 211)。
组合物以可有效治疗呼吸疾病的疗法被给予。有效疗法代表：给予的剂量与频率，其可有效减轻所进行治疗的疾病的至少一种体征或症状的严重性、频率、病发，或抑制、延缓其恶化。
组合物可以反复地被给予(例如每日、每两日、每周两次、每周、每两周或每月的1、2、3或4次)。组合物可根据患者的症状被给予(组合物在患者症状暴发来临或发生之时被给予)。
对任何单个患者的剂量依赖于多种不同因素，包括所使用的具体化合物的活性、患者年龄、体重、体区、体质指数(BMI)、总体健康状况、性别与饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、合并用药，以及所进行治疗的疾病的类别、进展及严重性。本文实施例所述的可用的化合物剂量为约0.1μg至约10mg每千克体重，或0.001mg至100mg每千克体重，该范围不取决于总体重。
为治疗呼吸疾病，本发明中的组合物可联同任何其他常规药剂被给予。其他药剂包括其他乙酰胆碱受体抑制剂，例如异丙托胺和噻托溴铵；或者本发明中的组合物可联同一或多种抗炎药、支气管扩张剂、抗组胺剂、减充血剂或镇咳剂被给予。
虽然本文为阐明本发明而对其进行了具体的描述，很显然的是，其他某些在本文权利要求范围内进行的更改也可得到实施。所有在本申请中提及的出版物、登记号、网站、专利文件等出于所有目的以引用的方式整体并入本文，且以同样的方式进行单独指明。若本文中不同的信息在不同的时间与引用相关联，这指该信息截止于本申请的有效申请日期。所述有效申请日期是公开编号的最早优先权申请的日期。除明显区别于本文所述外，本发明的所有部分、实施例、步骤、特征或样貌可以任何相互组合的形式得到实施。
实施例
实施例1：TRN-157与莫米松的微粒化
TRN-157与莫米松的微粒化均在带有振动给料器的Fluid Energy公司的JOM循环式气流粉碎机(PE Jet-O-Mizer(Model 00)Jet Mill)中与120psi氮气氛下进行。
所述TRN-157或莫米松的初步粒度X50为12μm且X90为40μm，其0.3g样量被转移至振动给料器中，并以1.5g/min的给料速率进行微粒化，其间实施了预防措施以保证设备路线中无颗粒阻塞的发生，微粒化后的物料被收集于HDPE瓶中。该HDPE瓶被翻滚以确保颗粒的均匀分布。该流程重复进行，直至平均粒度达到X50为1.93μm且X90为3.94μm。重复组之间存在很小的差异，如表1所示。莫米松的微粒化具有类似的结果，如表2所示。粒径分布由激光衍射测量。所使用的HPLC未检测出微粒化后化学纯度的变化，且所采用的热重量分析(thermogravimetric analysis)(图1)也未检测出物理或化学性质(例如晶体结构)的变化。
表1、微粉化TRN-157的粒度分布
Figure BDA0001722556110000171
表2、微粉化莫米松的粒度分布
Figure BDA0001722556110000172
实施例2
本实施例所描述的多种不同混合实验利用的是通过上述方法进行微粒化的TRN-157与莫米松。初步混合是使用刮铲将乳糖与TRN-157交替加入瓶中进行的。该瓶继而置于Turbula T2F型振动搅拌机(Glen Mills公司)中进行总时间为60分钟的混合。在该混合阶段中，该瓶每15分钟被取出一次，并通过轻敲将累积于瓶盖的粉末除去。样品随机取自于所得混合物，并通过HPLC分析测量TRN-157浓度，以得知混合物的均匀性。如表4的第一部分所示，本实施例的混合达到了％RSD＝3.8％的良好均匀性。
实施例3
TRN-157和莫米松与乳糖的初步混合是通过使用刮铲将TRN-157、乳糖与莫米松交替加入容器中并混合而进行的。该初步混合完成后，所得混合物被转移至瓶中，并置于Turbula T2F型振动搅拌机中进行总时间为60分钟的混合。在该混合阶段中，该瓶每15分钟被取出一次，并通过轻敲将累积于瓶盖的粉末除去。样品随机取自于所得混合物，并通过HPLC分析测量混合物的均匀性。该流程所得的混合物均匀性较差，如表3中％RSD＞5％所证实。在上述搅拌机或高剪切搅拌机中的延长搅拌未对％RSD带来改善。
表3、实施例3中的方法所制备的混合物均匀度
Figure BDA0001722556110000181
实施例4
本实施例使用了另一种方法以提高混合物的均匀性。TRN-157与乳糖的混合：使用刮铲将乳糖与TRN-157交替加入瓶A；莫米松与乳糖的混合：使用刮铲将乳糖与莫米松交替加入瓶B。瓶A与瓶B的内容物通过使用刮铲加入至瓶C中，瓶C被置于Turbula搅拌机中进行总时间为60分钟的混合。在该混合阶段中，该瓶每15分钟被取出一次，并通过轻敲将累积于瓶盖的粉末除去。样品随机取自于所得混合物，并样品随机取自于所得混合物，并通过HPLC分析测量混合物的均匀性。本实施例结果在实施例5中有所描述。
实施例5：2％TRN-157与2％TRN-157/4.4％莫米松混合物的制备与均匀性
所述2％TRN-157混合物按照实施例2中所述的流程制备，该流程使用了精确秤量的400mg TRN-157与20g
Figure BDA0001722556110000191
乳糖。在60分钟混合后，六份不同的20mg样品被取出，该样品溶解于1mL乙腈/水(1:1)且通过HPLC进行TRN-157的定量分析。该流程制得％RSD≤5％的均匀TRN-157混合物。所述2％TRN-157/4.4％莫米松混合物按照实施例4中所述的流程制备，该流程使用了精确秤量的400mg TRN-157、880mg莫米松与20g乳糖。在60分钟混合后，六份不同的20mg样品被取出，该样品溶解于1mL乙腈/水(1:1)且通过HPLC进行TRN-157与莫米松的定量分析。结果如表4所示，TRN-157/莫米松混合物具有极佳的均匀性，其中TRN-157与莫米松的％RSD分别为2.3％与2.5％。
表4、以
Figure BDA0001722556110000201
200为载体时的混合均匀度
Figure BDA0001722556110000202
实施例6：空气动力学粒度的下一代撞击器(NGI)测量
测定上述混合物在DPI中的表现的测试在下一代撞击器(NGI)MSP170型中进行，该撞击器带有输导端口及其Safetech环境控制室内的预分离器。混合物以HPMC胶囊的形式载入DPI设备，其中HPMC胶囊的配置如下：尺寸3，装有10mg或20mg TRN-157、莫米松与乳糖混合物。DPI设备启动，混合物颗粒在控制器闭合且形成真空后喷散而出。颗粒基于其粒度而移动出不同的距离，继而被收集于放置在适当距离处的收集杯中。相应于7个距离区段的不同收集杯被收集，其内容物由HPLC进行分析。细颗粒剂量(FSD；区段3-7+区段2的一部分的药物总量，粒径＜4.6μm)与细颗粒分数(FPF；FPD占总射出剂量的百分比)相应于进入人体肺部的药量情况。
实施例7
以两种不同的乳糖为载体的TRN-157/莫米松混合物的粒度分布由实施例6所述的流程测定。表5与表6所示的结果显示：当以
Figure BDA0001722556110000203
200为载体时，TRN-157的FPF＞30％(接近40％)，而当以
Figure BDA0001722556110000211
SV003为载体时，TRN-157的FPF＜30％。在更换乳糖载体后，莫米松的FPF也得到实质上的提升(
Figure BDA0001722556110000212
的44％与
Figure BDA0001722556110000213
的25％)。因此，
Figure BDA0001722556110000214
200是可接受的载体，而非
Figure BDA0001722556110000215
SV003。
表5、以
Figure BDA0001722556110000216
为载体时的粒度分布
Figure BDA0001722556110000217
表6、以
Figure BDA0001722556110000221
为载体时的粒度分布
Figure BDA0001722556110000222
实施例8
两种
Figure BDA0001722556110000223
乳糖载体量不同的TRN-157混合物的粒度分布的测定是由以下步骤进行：先按照实施例2所述的流程制备混合物，继而按照实施例6所述的流程测定粒度分布。如表8与表9所示，本实施例结果显示以10mg
Figure BDA0001722556110000224
乳糖为载体的50μg TRN-157具有明显较高的细颗粒分数。对于TRN-157与莫米松的混合物而言，以10mg乳糖为载体时的TRN-157细颗粒分数也高于20mg乳糖的。
表8、带20mg
Figure BDA0001722556110000231
的TRN-157混合物
Figure BDA0001722556110000232
表9、带10mg
Figure BDA0001722556110000233
的TRN-157混合物
Figure BDA0001722556110000234
实施例9：混合物稳定性
稳定性研究关注混合物中TRN-157与莫米松的化学稳定性，以及物理性质，例如外貌、粒度分布及水含量。TRN-157与莫米松含量不同的混合物按照实施例2与实施例4中所述的流程制备。上述不同的混合物置于温度与湿度受控的室内。胶囊在不同的预定时间点(1个星期、2个星期、1个月、3个月等)被取出，样品由HPLC分析并与初始物料相比较，以测定其降解程度。粒径分布按照实施例6中所述的流程测定。本实施例结果显示：混合物在室温至80℃的范围内始终可保持至少2个星期的稳定，如表10所示；粒度分布在所有测试温度与湿度条件下也保持了1个月的稳定，如表11与图2A-2B所示。有趣的是，相较于单独使用，当TRN-157与莫米松混合时，TRN-157的FPF由35-40％提升至＞60％，且莫米松的FPF也＞60％(参照表11中初始时间点的FPF)。在不受理论的约束下，可推测TRN-157与莫米松之间可能发生相互作用，且互相成为对方的额外载体。
表10、TRN-157/莫米松混合物在不同温度条件下的稳定性
Figure BDA0001722556110000251
表11、不同温度条件下的粒度分布稳定性
Figure BDA0001722556110000261
在表12中列举的其他混合物也属于25℃/60％RH(相对湿度)与40℃/75％RH条件下的稳定性研究的对象，且在定期时间点进行化学稳定性与粒度分布的分析；相对应同样时间的结果中可与表11与表12中的相比较。
表12、进行稳定性分析的混合物列表
Figure BDA0001722556110000271
上述混合物为粉末，且储存于在DPI设备中使用的胶囊中。在25℃/60％RH的条件下储存12个月后，胶囊中的混合物粉末保持物理稳定，其保持了白色、可自由流动、无聚集及无外来颗粒的性质。卡尔费休分析(Karl Fischer)测得上述混合物的初始含水量为～4.8％(主要来自乳糖载体)。12个月后，所有上述混合物的水含量在0.6％以内，这说明储存期间未发生显著的吸水。所有上述混合物化学上都极其稳定，其分析中表示相关物质(例如降解物)的峰值未被检测到、低于定量限或在所有时间点均≤0.1％。对于测得的流量为100LPM，且临界流量控制时间为2.4秒每4升的RS01胶囊DPI(Plastiape)，不同混合物自其的送达剂量(delivered dose)为～70％，且该送达剂量在12个月期间中未有下降趋势。多种不同混合物中的TRN-157与莫米松的空气动力学粒度分布在约2.4μm处彼此相当，且在12个月中最多轻微上升，例如0.4μm。表13与表14所示为各时间点(25℃/60％RH储存条件)的各混合物中TRN-157与莫米松的FPF，其由一个7级NGI与预分离器测量。虽然不同混合物所测得的结果之间稍有差异(特别在初始时间点)，总体上，到最终的12个月时间点时，所述FPF仅下降约10％或更少。
表13、混合物中TRN-157的稳定性
Figure BDA0001722556110000281
表14、混合物莫米松的稳定性
Figure BDA0001722556110000282
最后应当说明的是，尽管本文参照优选实施例对本发明作了详细说明，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。除明显区别于本文所述外，本发明的所有部分、实施例、步骤、特征或样貌可以任何相互组合的形式得到实施。所有在本申请中提及的出版物、登记号、网站、专利文件等出于所有目的以引用的方式整体并入本文。“本文”本专利申请文中的任何一处，而不仅仅是出现于含有“本文”二字的部分。

Claims (25)

1.一种药物组合物，包括：
(a)立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物，其选自由以下化合物组成的组：
Figure FDA0003355410800000011
Figure FDA0003355410800000012
且
其中所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物具有特征如下的粒径分布：X90≤4.5μm且X50≤2.5μm；
X-代表氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子，或甲苯磺酸根离子；
(b)乳糖，所述乳糖为经筛分的吸入级乳糖，所述乳糖具有特征如下的粒径分布：
X10：1-15μm，
X50：50-100μm，以及
X90：120-160μm；以及
(c)莫米松，其中所述莫米松具有特征如下的粒径分布：
X90≤5μm，且X50≤2μm；
其中，所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物占所述药物组合物的重量百分比为0.025％至4％，所述莫米松占所述药物组合物的重量百分比为2至5％，并且所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物、所述莫米松和所述乳糖是混合的，其中所述药物组合物通过干粉吸入器是可分散的。
2.如权利要求1所述的药学上可接受的组合物，其中所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物选自由以下化合物所构成的组：
(I)
Figure FDA0003355410800000021
(1S，2R)-2-((R)-2′-环戊基-2′-羟基-2′-苯基乙酰氧基)-7，7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]溴化庚烷；
(2)
Figure FDA0003355410800000022
(1S，2S)-2-((R)-2′-环戊基-2′-羟基-2′-苯基乙酰氧基)-7，7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]溴化庚烷；以及
(3)
Figure FDA0003355410800000031
(1R，2R)-2-((R)-2′-环戊基-2′-羟基-2′-苯基乙酰氧基)-7，7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]溴化庚烷。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物为化合物(2)。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物为化合物(3)。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述乳糖具有特征如下的粒径分布：
X10：9μm，
X50：69μm，以及
X90：141μm。
6.如上述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物占所述药物组合物的重量百分比为0.025至2％。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物占所述药物组合物的重量百分比为0.05％。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中粒径的相对标准偏差(RSD)≤5％。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中混合在乳糖中的所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物具有≥50％的细颗粒分数(FPF)。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中混合在乳糖中的所述莫米松具有≥50％的细颗粒分数(FPF)。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中混合在乳糖中的所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物与混合在乳糖中的所述莫米松各自具有≥50％的细颗粒分数(FPF)。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述莫米松占所述药物组合物的重量百分比为2.2％。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述莫米松占所述药物组合物的重量百分比为4.4％。
14.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物占所述药物组合物的重量百分比为0.05％，且莫米松占所述药物组合物的重量百分比为4.4％。
15.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物占所述药物组合物的重量百分比为2.0％，且莫米松占所述药物组合物的重量百分比为2.2％。
16.如权利要求1～5、7～15中任意一项所述的药物组合物，所述药物组合物不含除乳糖外的任何药学上可接受的载体。
17.如权利要求1～5、7～15中任意一项所述的药物组合物，所述药物组合物在环境温度下能够保持至少一个月的稳定。
18.如权利要求1～5、7～15中任意一项所述的药物组合物，所述药物组合物在环境温度下能够保持至少六个月的稳定。
19.如权利要求1～5、7～15中任意一项所述的药物组合物，所述药物组合物在环境温度下能够保持至少一年的稳定。
20.一种胶囊，包括：
如权利要求1～5、7～15中任意一项所述的药物组合物；
所述胶囊适用于插入干粉吸入器中，其中所述药物组合物可分散于患者的肺部中。
21.一种干粉吸入器，包括：
如权利要求1～5、7～15中任意一项所述的药物组合物。
22.一种用于制备权利要求1所述的药物组合物的方法，其步骤包括：
(a)将立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物微粒化，直至其体积平均直径小于5μm，
(b)将微粒化的立体化学纯的M3毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂化合物与乳糖混合，以制备组合物I，
(c)将莫米松微粒化，直至其体积平均直径小于5μm，
(d)将微粒化的莫米松与乳糖混合，以制备组合物II，以及
(e)将所述组合物I与所述组合物II混合，以制备最终组合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中所得的药物组合物具有相对标准偏差≤5％的混合均匀性。
24.如权利要求22所述的方法，所述方法进一步包括：
将所述药物组合物加入至干粉吸入器中。
25.权利要求1～5、7～15中任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
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