CN112679510A - 一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化合物晶型技术领域，具体涉及一种7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物及制备方法和应用。本发明提供的7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的化学名称为(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7,7‑二甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物，X‑射线粉末衍射在2θ为4.524±0.2°、9.081±0.2°、18.279±0.2°、22.890±0.2°和27.564±0.2°处有特征吸收峰，呈粉末状、分布均匀且分散性好。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物技术领域，具体涉及一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物及制备方法和应用。
背景技术
(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物为1.1类创新药。该产品的药代动力学、药理学、毒理学数据充分，已经在美国完成了I期临床研究、IIa期临床研究，是值得开发的一种有望用于哮喘的新药。
申请号为CN201510090125.2的中国专利公开了7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制药用途，但是该专利没有对产品晶型进行研究，现有技术中也没有关于(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物晶型的研究与报道。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物及制备方法和应用。本发明提供了(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物，具有粉末细、分布均匀且分散性好，有机残留低的优点。
本发明提供了一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物，化学名称为(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物；
所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物晶型的X-射线粉末衍射在2θ为4.524±0.2°、9.081±0.2°、18.279±0.2°、22.890±0.2°和27.564±0.2°处有特征吸收峰。
优选的，所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的X-射线粉末衍射还在2θ为12.432±0.2°、13.663±0.2°、14.604±0.2°、17.006±0.2°、17.377±0.2°、18.509±0.2°、20.670±0.2°、21.688±0.2°、23.759±0.2°、24.118±0.2°、25.748±0.2°、27.200±0.2°、28.602±0.2°、30.956±0.2°、32.296±0.2°、32.911±0.2°、33.763±0.2°、34.406±0.2°、36.419±0.2°、38.980±0.2°和39.579±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了上述技术方案所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的制备方法，包括以下步骤：
将溴甲烷甲基叔丁基醚溶液滴加到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中，进行季胺化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物。
优选的，所述滴加的速度为20～40mL/min。
优选的，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的质量和溴甲烷甲基叔丁基醚溶液中的溴甲烷的体积比为1g：(0.3125～5)mL。
优选的，所述季胺化反应的温度为18～25℃，时间为15～30h；
所述季胺化反应在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度为120～350rpm。
优选的，所述所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中的极性有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷和二氧六环中的一种或多种。
优选的，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液的浓度为0.02～0.2g/mL。
优选的，所述溴甲烷和甲基叔丁基醚的体积比为1：(5～15)。
本发明提供了上述技术方案所述的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物或上述技术方案所述的制备方法得到的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物在制备治疗哮喘药物中的应用。
本发明提供了一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物，化学名称为(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物，所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的X-射线粉末衍射在2θ为4.524±0.2°、9.081±0.2°、18.279±0.2°、22.890±0.2°和27.564±0.2°处有特征吸收峰。本发明提供的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物呈粉末状、分布均匀且分散性好，有机残留低。由实施例的结果表明，本发明提供的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物由于具有特征的晶型结构，X-射线粉末衍射在2θ为4.524±0.2°、9.081±0.2°、18.279±0.2°、22.890±0.2°和27.564±0.2°处有特征吸收峰，从而使产品呈粉末状，分散性好，干燥时不会结块，容易操作，有机残留低且符合国家的相关标准；该晶型应用于制备治疗哮喘的药物时，无需粉碎，静电小，为工业化生产节约了设备、动力及人力成本。
本发明提供了上述技术方案所述的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的制备方法，制备工艺简单，易于操作且工艺条件温和，析出固体经洗涤干燥后有机残留低，在制备成治疗哮喘的药物组合物或药物制剂时降低了对机体的刺激性，提高了药物的安全性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物的X-射线粉末衍射谱图；
图2为本发明实施例1制备的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物的TGA热失重分析图谱；
图3为本发明实施例1制备的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物的DSC差热分析谱图；
图4为本发明实施例1制备的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物的红外光谱谱图；
图5为本发明实施例1制备的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物的实物图；
图6为本发明实施例1制备的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物的粒径分布图；
图7为本发明实施例1制备的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物和空白对照组的气相色谱分析图。
具体实施方式
本发明提供了一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物，化学名称为(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物；所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的X-射线粉末衍射在2θ为4.524±0.2°、9.081±0.2°、18.279±0.2°、22.890±0.2°和27.564±0.2°处有特征吸收峰；优选为还在2θ为12.432±0.2°、13.663±0.2°、14.604±0.2°、17.006±0.2°、17.377±0.2°、18.509±0.2°、20.670±0.2°、21.688±0.2°、23.759±0.2°、24.118±0.2°、25.748±0.2°、27.200±0.2°、28.602±0.2°、30.956±0.2°、32.296±0.2°、32.911±0.2°、33.763±0.2°、34.406±0.2°、36.419±0.2°、38.980±0.2°和39.579±0.2°处有特征吸收峰。
在本发明中，所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的分解温度为250℃，在达到分解温度之前，所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物没有失重峰，溶剂残留小，且吸湿性弱；DSC差热分析谱图的熔化吸热峰峰值为243.1℃，且熔化吸收峰窄、尖锐，所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物晶型纯度高；红外光谱图在2951.6cm-1，1602.6cm-1，1494.3cm-1，1391.9cm-1和1041.2cm-1处有吸收峰。
在本发明中，所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的化学结构如式Ⅰ所示：
本发明提供的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物呈粉末状，分散性好，干燥时不会结块，容易操作，有机残留低且符合国家的相关标准；该晶型应用于制备治疗哮喘的药物时，无需粉碎，静电小，为工业化生产节约了设备、动力及人力成本。
本发明提供了上述技术方案所述的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的制备方法，包括以下步骤：
将溴甲烷甲基叔丁基醚溶液滴加到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中，进行季胺化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物。
如无特殊说明，在本发明中，所述原料均为市售产品。
本发明将(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和极性有机溶剂混合，得到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液；在本发明中，所述极性有机溶剂优选为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷和二氧六环中的一种或多种，更优选为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二氧六环，最优选为丙酮；在本发明中，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液的浓度优选为0.02～0.2g/mL，更优选为0.04～0.15g/mL。在本发明中，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的纯度≥95％。在本发明中，所述混合优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度优选为120～350rpm，更优选为160～250rpm，最优选为180～230rpm。在本发明的具体实施例中，所述混合优选为将(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶解于极性有机溶剂中。
本发明将溴甲烷和甲基叔丁基醚混合，得到溴甲烷溶液；在本发明中，所述溴甲烷和甲基叔丁基醚的体积比优选为1：(5～15)，更优选为1：(6.5～12)，最优选为1：(8.5～11.5)。本发明对所述混合的具体实施过程没有特殊要求。
得到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液和溴甲烷溶液后，本发明将所述溴甲烷溶液滴加到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中，进行季胺化反应，析出所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物。
在本发明中，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的质量和溴甲烷甲基叔丁基醚溶液中的溴甲烷的体积比为1g：(0.3125～5)mL，更优选为1g：(0.4～4.5)mL，最优选为1g：(0.5～4)mL；在本发明中，所述滴加的速度优选为20～40mL/min，更优选为25～35mL/min；在本发明中，所述滴加优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度优选为120～350rpm，更优选为160～250rpm，最优选为180～230rpm。本发明对所述滴加的具体实施设备没有特殊要求。在本发明的具体实施例中，所述滴加的设备优选为蠕动泵；在本发明中，所述季胺化反应的温度优选为18～25℃，更优选为18～22℃；时间优选为15～30h，更优选为18～26h；在本发明中，所述季胺化反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度优选为120～350rpm，更优选为160～250rpm，最优选为180～230rpm。
本发明通过滴加的方式将(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液和溴甲烷溶液混合，控制(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和溴甲烷反应生成(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物的速度，同时控制不良溶剂甲基叔丁基醚的添加速度，不仅能析出颗粒细且分布均匀的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物，而且可以使析出的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物纯度更高。
本发明所述季胺化反应为(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和溴甲烷反应生成(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物，并在不良溶剂甲基叔丁基醚的作用下，从混合反应液中析出(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物。
本发明优选对季胺化反应后析出的产物进行后处理，在本发明中，所述后处理优选包括依次进行的固液分离、洗涤和干燥。本发明对所述固液分离的具体实施方式没有特殊要求，在本发明的具体实施例中，所述固液分离为抽滤；本发明优选对固液分离后的固体产物进行洗涤，在本发明中，所述洗涤用溶剂优选为甲基叔丁基醚，在本发明中，每次洗涤中洗涤溶剂的体积和(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的质量比优选为2mL：1g，所述洗涤的次数优选为3次；在本发明中，所述干燥优选为真空干燥，本发明对所述真空干燥的真空度和干燥时间没有特殊要求。
本发明提供的制备方法工艺简单，易于操作且工艺条件温和，析出固体经洗涤干燥后有机残留低，在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性，提高了药物的安全性。
本发明提供了上述技术方案所述的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物或上述技术方案所述的制备方法得到的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物在制备治疗哮喘药物中的应用。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
取5g(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶于150mL丙酮，搅拌速度为250rpm，得到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液；
将10mL溴甲烷和100mL甲基叔丁基醚混合，得到100mL溴甲烷溶液；
向(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中滴加溴甲烷溶液，滴加速度为20mL/min，搅拌速度为250rpm，滴加完毕后，20℃以250rmp的搅拌速度搅拌至固体完全析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚溶液洗涤3次后真空干燥至恒重，得5.5g粉末状(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物。
所得产品的X-射线衍射谱图如图1所示，从图1中可以得出，(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物晶型的X-射线粉末衍射在2θ为4.524±0.2°、9.081±0.2°、12.432±0.2°、13.663±0.2°、14.604±0.2°、17.006±0.2°、17.377±0.2°、18.279±0.2°、18.509±0.2°、20.670±0.2°、21.688±0.2°、22.890±0.2°、23.759±0.2°、24.118±0.2°、25.748±0.2°、27.200±0.2°、27.564±0.2°、28.602±0.2°、30.956±0.2°、32.296±0.2°、32.911±0.2°、33.763±0.2°、34.406±0.2°、36.419±0.2°、38.980±0.2°和39.579±0.2°处有特征吸收峰；
所得产品的TGA热失重曲线如图2所示，从图2中可以得出，产品的TGA热失重曲线从250℃左右开始分解，在到达分解温度之前，产品为出现没有明显的失重峰，表明实施例1制备得到的产品中有机溶剂残留量小，且产品的湿性小；
所得产品的DSC差热分析谱图如图3所示，从图3中可以得出，产品的熔化吸热峰峰值为243.1℃，熔化吸收峰峰窄且尖锐，表明本发明实施例1制备得到的产品的晶型纯度高；
所得产品的红外光谱谱图如图4所示，从图4中可以得出，产品的红外光谱图在2951.6cm-1、1602.6cm-1、1494.3cm-1、1391.9cm-1和1041.2cm-1处有吸收峰；
所得产品的实物图如图5所示，从图5中可以得出，产品的呈粉末状，分散性高，将其应用于药物制剂时无需粉碎，静电小，为工业化生产节约了设备、动力及人力成本；
所得产品的粒径分布图如图6所示，从图6中可以得出，产品的粒径分布小，且产品粉末细、分布均匀；
产品中的溶剂残留是通过气相分析进行确定，所述残留溶剂包括甲醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、正己烷，参照残留溶剂测定法(中国药典2020年版通则0861第三法)测定；具体测定方法为：取实施例1制备得到的产品，加入二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液；然后制备空白对照组：分别取甲醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、正己烷加二甲基亚砜定量稀释制成每1ml中含甲醇0.03mg、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷0.05mg、二氯甲烷0.006mg、四氢呋喃0.0072mg、正己烷0.0029mg的混合溶液；
气相色谱条件为：以6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液(Agilent DB-624，60m×0.53mm，3.0μm)；初始温度45℃，保持6分钟，以每分钟10℃升温至220℃，保持5min；进样口温度为225℃；检测器为氢离子化火焰检测器(FID)，温度为240℃。流速：3.0ml/min，分流比：4:1；进样体积1.0μl。其中，系统适用性要求为连续6针对照品溶液中各残留溶剂峰面积RSD不得过15.0％。测定法为：精密量取供试品溶液，注入气相色谱仪，记录色谱图；限度为按外标法以峰面积计算，含甲醇不得过0.3％、丙酮不得过0.5％、二氯甲烷不得过0.06％、四氢呋喃不得过0.072％、乙酸乙酯不得过0.5％、甲基叔丁基醚不得过0.5％、正庚烷不得过0.5％、正己烷不得过0.029％；具体气相色谱谱图如图7所示，由图7可以得出，实施例1得到的产品中甲基叔丁基醚残留含量小于0.5％，丙酮残留含量小于0.5％，甲醇残留含量小于0.3％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准。
实施例2
取5g(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶于150mL乙酸乙酯，搅拌速度为250rpm，得到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液；
将10mL溴甲烷和100mL甲基叔丁基醚混合，得到100mL溴甲烷溶液；
向(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中滴加溴甲烷溶液，滴加速度为20mL/min，搅拌速度为250rpm，滴加完毕后，20℃以250rmp的搅拌速度搅拌至固体完全析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚溶液洗涤3次后真空干燥至恒重，得4.6g粉末状(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物产品。
所得产品X-射线衍射图谱、TGA热失重曲线、DSC差热分析图谱、红外光谱、粒径分布与气相色谱实施例1一致，甲基叔丁基醚残留含量小于0.5％，丙酮残留含量小于0.5％，甲醇残留含量小于0.3％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准。
实施例3
取5g(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶于150mL二氯甲烷，搅拌速度为250rpm，得到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液；
将10mL溴甲烷和100mL甲基叔丁基醚混合，得到100mL溴甲烷溶液；
向(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中滴加溴甲烷溶液，滴加速度为20mL/min，搅拌速度为250rpm，滴加完毕后，20℃以250rmp的搅拌速度搅拌至固体完全析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚溶液洗涤3次后真空干燥至恒重，得4.2g粉末状(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物晶型。
所得产品X-射线衍射图谱、TGA热失重曲线、DSC差热分析图谱、红外光谱、粒径分布、气相色谱与实施例1基本一致，甲基叔丁基醚残留含量小于0.5％，丙酮残留含量小于0.5％，甲醇残留含量小于0.3％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准。
实施例4
取5g(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶于150mL二氧六环，搅拌速度为250rpm，得到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液；
将10mL溴甲烷和100mL甲基叔丁基醚混合，得到100mL溴甲烷溶液；
向(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中滴加溴甲烷溶液，滴加速度为20mL/min，搅拌速度为250rpm，滴加完毕后，20℃以250rmp的搅拌速度搅拌至固体完全析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚溶液洗涤3次后真空干燥至恒重，得5.1g粉末状(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物晶型。
所得产品X-射线衍射图谱、TGA热失重曲线、DSC差热分析图谱、红外光谱、粒径分布、气相色谱与实施例1基本一致，甲基叔丁基醚残留含量小于0.5％，丙酮残留含量小于0.5％，甲醇残留含量小于0.3％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物，化学名称为(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物；
所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的X-射线粉末衍射在2θ为4.524±0.2°、9.081±0.2°、18.279±0.2°、22.890±0.2°和27.564±0.2°处有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物，其特征在于，所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的X-射线粉末衍射还在2θ为12.432±0.2°、13.663±0.2°、14.604±0.2°、17.006±0.2°、17.377±0.2°、18.509±0.2°、20.670±0.2°、21.688±0.2°、23.759±0.2°、24.118±0.2°、25.748±0.2°、27.200±0.2°、28.602±0.2°、30.956±0.2°、32.296±0.2°、32.911±0.2°、33.763±0.2°、34.406±0.2°、36.419±0.2°、38.980±0.2°和39.579±0.2°处有特征吸收峰。
3.权利要求1或2所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将溴甲烷甲基叔丁基醚溶液滴加到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中，进行季胺化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述滴加的速度为20～40mL/min。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的质量和溴甲烷甲基叔丁基醚溶液中的溴甲烷的体积比为1g：(0.3125～5)mL。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述季胺化反应的温度为18～25℃，时间为15～30h；
所述季胺化反应在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度为120～350rpm。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中的极性有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷和二氧六环中的一种或多种。
8.根据权利要求3或7所述的制备方法，其特征在于，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液的浓度为0.02～0.2g/mL。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溴甲烷和甲基叔丁基醚的体积比为1：(5～15)。
10.根据权利要求1或2所述的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物或权利要求3～9所述制备方法得到的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物在制备治疗哮喘药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN114920749A (zh) * | 2022-06-02 | 2022-08-19 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法 |
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| CN104744480A (zh) * | 2010-01-28 | 2015-07-01 | 西伦制药公司 | 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途 |
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2020
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