CN108586561B - 一种制备醋酸阿比特龙的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及到一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法。按照本申请中提供的制备方法制备得到的醋酸阿比特龙与现有的相比具有高的收率、易纯化，可以同时降低反应过程中产生的羟基副产物和双键副产物，单杂含量均小于0.1％，制备方法简单，成本合适，原料毒性小，适于工业化大量生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及到一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法。
背景技术
前列腺癌是最常见的男性肿瘤之一，在欧美国家发病率极高，占男性癌症死因的第2位。年龄越大，发病率越高。与发达国家相比，我国仍是前列腺癌的低发国家，但近年来发病率呈稳步上升趋势，上海地区2000年的标化发病率已达 7.7/10万，较1973年(1.6/10万)增加了4倍。前列腺癌在我国男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中的发病率已跃居第三位，正在悄悄地影响着我国50岁以上男性的生活质量和预期寿命，已成为泌尿外科领域一个越来越重要的课题。
药物对大多数该病患者在治疗初期都有疗效，但是随着时间推移，肿瘤会发生去势抵抗，治疗将趋向于无效，这时患者将发展成为激素非依赖性前列腺癌 (HRPC)。这一过程通常为两年或更长一些。一旦发展到激素抵抗阶段，前列腺癌病人的平均生存时间一般仅为20个月左右。转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗非常困难，在临床上是非常棘手的难题之一。
目前，对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的标准治疗方法是紫杉烷抗癌药物多西他赛联合类固醇泼尼松。虽然多西他赛和卡巴他赛对转移性去势抵抗前列腺癌患者具有疗效，但是，对于既往接受含多西他赛的化疗方案治疗但治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，国内尚无有效的治疗药物。
醋酸阿比特龙的开发解决了这一难题，2011年4月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准醋酸阿比特龙上市，批准适应症为与泼尼松联用，适用于既往接受含多西他赛的化疗方案治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。2011年9月5日，醋酸阿比特龙获得欧盟批准上市，用于前列腺癌的治疗。2011年7月28日，杨森制药公司宣布加拿大卫生部批准药物醋酸阿比特龙治疗转移性前列腺癌。
综上所述，醋酸阿比特龙对转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗有非常重要的临床应用价值。山东科兴立项此品种，为全球前列腺癌患者带来希望。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入吡啶，脱氢表雄酮，加入异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入三氟甲磺酸酐和有机碱催化剂的二氯甲烷溶液，保温反应2～4小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；
(3)ABT-2中加入四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入二乙基(3- 吡啶基)硼烷，Na2CO3及双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应8～14小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入甲醇，搅拌溶解，然后在15～25℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入乙酸乙酯和异丙醚，搅拌溶解，然后在室温下滴加磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入ABT-4用混合溶剂溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入四氢呋喃和水溶解，并加氢氧化钾调pH值至9.0～12.0，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在 50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；
(7)向反应釜中加入吡啶，搅拌下加入ABT-5和醋酸酐，70℃下搅拌反应 2小时，然后将反应液加入装有水的2L反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
作为一种优选的技术方案，第(2)步中所述有机碱催化剂选自2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-(2-吡啶基)吡唑、甲胺、2,2’-联吡啶乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、喹啉、异喹啉、哌啶、哌嗪中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述有机碱催化剂为2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶和 /或3-(2-吡啶基)吡唑。
作为一种优选的技术方案，第(2)步中所述后处理包括：向反应液中加入水，搅拌，分液，水层用二氯甲烷萃取，将有机层进行合并，并依次用2mol/L 的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
作为一种优选的技术方案，第(5)步中所述回流重结晶包括如下步骤：将 ABT-4置于反应釜中，采用体积比为(2～4)：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物。
作为一种优选的技术方案，第(5)步中所述四氢呋喃和水的体积比为(2.2～3.8)：1。
作为一种优选的技术方案，所述四氢呋喃和水的体积比为(2.7～3.0)：1。
作为一种优选的技术方案，第(5)步中所述pH值为10.5。
作为一种优选的技术方案，第(6)步中所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为(10～20)：1。
作为一种优选的技术方案，第(4)步中所述乙酸乙酯和异丙醚的体积比为 (1～2.8)：1。
有益效果：按照本申请中提供的制备方法制备得到的醋酸阿比特龙与现有的相比具有高的收率、易纯化，可以同时降低反应过程中产生的羟基副产物和双键副产物，单杂含量均小于0.1％，制备方法简单，成本合适，原料毒性小，适于工业化大量生产。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入吡啶，脱氢表雄酮，加入异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入三氟甲磺酸酐和有机碱催化剂的二氯甲烷溶液，保温反应2～4小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；
(3)ABT-2中加入四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入二乙基(3- 吡啶基)硼烷，Na2CO3及双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应8～14小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入甲醇，搅拌溶解，然后在15～25℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入乙酸乙酯和异丙醚，搅拌溶解，然后在室温下滴加磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入ABT-4用混合溶剂(也即为重结晶用溶剂)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入四氢呋喃和水溶解，并加氢氧化钾调pH值至9.0～12.0，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；
(7)向反应釜中加入吡啶，搅拌下加入ABT-5和醋酸酐，70℃下搅拌反应 2小时，然后将反应液加入装有水的2L反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
在一种优选的实施方式中，第(2)步中所述有机碱催化剂选自2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-(2-吡啶基)吡唑、甲胺、2,2’-联吡啶乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、喹啉、异喹啉、哌啶、哌嗪中的一种或多种。优选的，所述有机碱催化剂为2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶和/或3-(2-吡啶基)吡唑。
在一种优选的实施方式中，第(2)步中所述后处理包括：向反应液中加入水，搅拌，分液，水层用二氯甲烷萃取，将有机层进行合并，并依次用2mol/L 的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
在一种优选的实施方式中，第(5)步中所述回流重结晶包括如下步骤：将 ABT-4置于反应釜中，采用体积比为(2～4)：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；优选的，所述混合溶剂中甲醇和四氢呋喃的体积比为3.1：1。
申请人发现异丁酸阿比特龙盐酸盐(ABT-4)在用溶剂回流重结晶的时候，所用的混合溶剂中甲醇和四氢呋喃的体积比对除杂效果的好坏有较大的影响，采用本申请提供的方法重结晶得到的产物中杂质含量较低。可能的原因是，采用本申请提供的特定比例的混合溶剂时，产物中的一些杂质对体系的温度比较敏感，对溶解回流所得的溶液进行35℃下保温，让主产物形成晶核，然后再降至室温，使主产物的晶粒快速生长，而由于杂质还没有产生晶核，晶粒的生长相对较慢，使绝大多数杂质溶在溶剂中，减少杂质残留在主产物中的含量。
在一种优选的实施方式中，第(5)步中所述四氢呋喃和水的体积比为(2.2～3.8)：1；优选的，所述四氢呋喃和水的体积比为(2.7～3.0)：1；最优选的，所述四氢呋喃和水的体积比为2.9：1。
申请人发现第(5)步中异丁酸阿比特龙盐酸盐在碱性环境下水解脱除异丁酸根时溶剂中四氢呋喃和水的体积比对高反应的结果有较大的影响，其体积比太大或太小都有可能使体系中的组分在反应过程中发生分层，使体系中的反应在两相或两相界面进行，影响原料的转化程度，降低反应收率。可能的原因是，在混合溶剂中溶解反应物之后混合溶剂的分散系数发生变化，不再是互相混溶的，导致其中的水溶或油溶成分分散在不同的相中，降低反应组分的接触概率，降低反应速率和反应转化率。
在一种优选的实施方式中，第(5)步中所述pH值为10.5。
在一种优选的实施方式中，第(6)步中所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为(10～20)：1；优选的，所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18： 1。
在一种优选的实施方式中，第(4)步中所述乙酸乙酯和异丙醚的体积比为 1.7：1。
申请人发现在制备过程中，第(4)步中采用特定比例的乙酸乙酯和异丙醚溶剂和第(6)步中特定的质量体积比时，最终所得的产物中未能确定结构的杂质C含量明显减少，最终醋酸阿比特龙产品的纯度得到进一步提高。
现有的技术以脱氢表雄酮为原料，经过三氟甲磺基化和Suzuki偶联反应制备醋酸阿比特龙过程中，主要步骤是，先采用醋酸保护脱氢表雄酮上的羟基，再与三氟甲磺酸酐反应，然后在钯试剂催化下与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki 偶联反应得到最终的产物。但是由于三氟甲磺酸酐的反应活性太强，在与脱氢表雄酮上的羰基反应过程的同时也有可能进攻由醋酸保护的羰基，尤其是在三氟甲磺基化过程中没有合适的碱催化剂时，体系中与醋酸反应形成的酯基在强酸性环境下发生水解，然后与酸性更强的三氟甲磺酸反应，起不到预想的保护羟基的目的，从而产生不必要的杂质。本发明中采用异丁酸酐代替传统的醋酸酐来保护羟基，并且在三氟甲磺基化过程中采用特定的有机碱催化剂，尽可能的减少副产物的生成，然后在脱氢表雄酮发生Suzuki偶联反应之后再调整体系的pH值，促使异丁酸酐通过水解反应而脱去，最后使高纯度的阿比特龙与醋酸酐进行反应，后处理得到所述的醋酸阿比特龙。除此之外，在制备三氟磺酸基化的去氢表雄酮后对其进行后处理，提高主产物的纯度，减少杂质的含量，降低在发生Suzuki偶联反应过程中副产物的含量。而且对所得的异丁酸阿比特龙磷酸盐采用特定的混合溶剂进行重结晶，进一步减少杂质的含量。通过上述操作步骤，在多个因素的协同作用下，使所得的醋酸阿比特龙纯度高、杂质含量低。
对所得的醋酸阿比特龙产品进行高效液相色谱检测，其中：
检查方法：HPLC法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)；
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Welch 
XB-C18， 150×4.6mm，5μm或等效柱适用)；
检测器：UV检测器；
检测波长：210nm；
柱温：40℃；
进样体积：10μl(取本品适量，精密称定，加乙腈溶。)；
流速：1.0ml/min；
流动相A：乙腈；
流动相B：水；
按下表程序进行梯度洗脱：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 60 | 40 |
| 11 | 82 | 18 |
| 25 | 82 | 18 |
| 40 | 90 | 10 |
| 50 | 100 | 0 |
| 70 | 100 | 0 |
| 70.1 | 60 | 40 |
| 80 | 60 | 40 |
同时对其中的杂质成分进行分析，其中：
杂质A：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，其结构式如下：
杂质B：17-(3-吡啶基)雄甾-3,5,16-三烯，其结构式如下：
杂质C的结构未分析出。
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例
实施例1
实施例1提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 2,6-二叔丁基 -4-甲基吡啶的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚(体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
实施例2
实施例2提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
实施例3
实施例3提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.2：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
实施例4
实施例4提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmol ABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为2.5：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5 小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至 ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
实施例5
实施例5提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5 小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至 ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为12：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
实施例6
实施例6提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol三乙胺的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用20ml 的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
对比例1
对比例1提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol醋酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
对比例2
对比例2提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4，并用100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
实施例3
实施例3提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为1：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
对比例4
对比例4提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为40：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
对比例5
对比例5提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为4.5：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
对比例6
对比例6提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至14，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
对比例7
对比例7提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入8mmol吡啶，20mmol脱氢表雄酮以及20mmol异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中100ml加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入23mmol三氟甲磺酸酐和10mmol 3-(2-吡啶基) 吡唑的二氯甲烷溶液，保温反应2小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；所述后处理包括：向反应液中加入20ml水，搅拌15min，分液，水层用10ml二氯甲烷(适量即可)萃取，将有机层进行合并，并依次用 20ml的2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
(3)取20mmolABT-2加入100ml四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入21mmol二乙基(3-吡啶基)硼烷，43mmolNa2CO3及0.087mmol双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应9小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入80ml甲醇，搅拌溶解，然后在15℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入80ml乙酸乙酯和异丙醚 (体积比为1.7：1)，搅拌溶解，然后在室温下滴加20mmol磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入20mmolABT-4用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(其体积比为3.1：1)溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入100ml四氢呋喃和水溶解(体积比为2.9：1)，并加氢氧化钾调pH值至10.5，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为3.1：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4 产物；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为18：1(mg/mL)。
(7)向反应釜中加入8mmol吡啶，搅拌下加入20mmolABT-5和20mmol 醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品(ABT粗品与乙腈质量体积比为1g： 4ml)，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙。
以下是本申请中实施例和对比例提供的醋酸阿比特龙产物的纯度、收率等测试结果，其中的纯度和收率是指反应的总纯度和总收率，杂质含量也指在最终产物中残留的杂质含量。
表1性能测试结果
从上述数据可以看出，本发明提供的醋酸阿比特龙的制备方法具有产率高、易纯化，可以同时降低反应过程中产生的羟基副产物和双键副产物，单杂含量均小于0.1％，适于工业化大量生产。
上述的实例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (6)
1.一种制备醋酸阿比特龙的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入吡啶，脱氢表雄酮，加入异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；
(2)将ABT-1加到反应釜中加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N2保护下将溶液冷却至-10℃，并加入三氟甲磺酸酐和有机碱催化剂的二氯甲烷溶液，保温反应2～4小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；
(3)ABT-2中加入四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入二乙基(3-吡啶基)硼烷，Na2CO3及双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应8～14小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入甲醇，搅拌溶解，然后在15～25℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；
(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入乙酸乙酯和异丙醚，搅拌溶解，然后在室温下滴加磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；
(5)向反应釜中加入ABT-4用混合溶剂溶解，回流重结晶，所得固体干燥，然后加入四氢呋喃和水溶解，并加氢氧化钾调pH值至9.0～12.0，室温下搅拌反应1.5小时，静置析出固体，离心，过滤，滤饼水洗至滤液为中性，所得固体在50℃鼓风干燥得到阿比特龙粗品；
(6)将阿比特龙粗品加入反应釜加入DMF后加热，搅拌溶解，然后降至室温，静置析晶，离心过滤，滤饼用DMF淋洗之后采用异丙醚洗涤，所得固体干燥得到ABT-5；
(7)向反应釜中加入吡啶，搅拌下加入ABT-5和醋酸酐，70℃下搅拌反应2小时，然后将反应液加入装有水的2L反应釜中，搅拌，离心，过滤滤饼用水洗涤，所得固体干燥，得到类ABT粗品；
(8)向反应釜中加入乙腈和ABT粗品，搅拌溶解，加热至回流至ABT粗品完全溶解，然后冷却至室温，静置析晶，过滤，滤饼用乙腈淋洗，所得鼓风干燥，得到所述醋酸阿比特龙；
第(5)步中所述回流重结晶包括如下步骤：将ABT-4置于反应釜中，采用体积比为(2～4)：1的甲醇和四氢呋喃混合溶剂，加热回流溶解，至ABT-4完全溶解后将反应釜置于35℃水浴中保温静置30min，然后将反应釜移置室温静置析晶，过滤，所得固体干燥得到重结晶的ABT-4产物；
第(5)步中所述四氢呋喃和水的体积比为(2.2～3.8)：1；
第(6)步中所述阿比特龙粗品和DMF的质量体积比为(10～20)：1；
第(4)步中所述乙酸乙酯和异丙醚的体积比为(1～2.8)：1。
2.如权利要求1所述的新型的制备醋酸阿比特龙的方法，其特征在于，第(2)步中所述有机碱催化剂选自2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-(2-吡啶基)吡唑、甲胺、2,2’-联吡啶乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、喹啉、异喹啉、哌啶、哌嗪中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的新型的制备醋酸阿比特龙的方法，其特征在于，所述有机碱催化剂为2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶和/或3-(2-吡啶基)吡唑。
4.如权利要求1所述的新型的制备醋酸阿比特龙的方法，其特征在于，第(2)步中所述后处理包括：向反应液中加入水，搅拌，分液，水层用二氯甲烷萃取，将有机层进行合并，并依次用2mol/L的HCl水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩，得到ABT-2。
5.如权利要求1所述的新型的制备醋酸阿比特龙的方法，其特征在于，所述四氢呋喃和水的体积比为(2.7～3.0)：1。
6.如权利要求1所述的新型的制备醋酸阿比特龙的方法，其特征在于，第(5)步中所述pH值为10.5。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 2666 Chuangye Road, Mingshui Development Zone, Zhangqiu District, Jinan City, Shandong Province Applicant after: Kexing biopharmaceutical Co., Ltd. Address before: 250200 2666 Chuang Road, Ming Shui development area, Zhangqiu District, Ji'nan, Shandong. Applicant before: Shandong Kexing Biological Product Co., Ltd. |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Lu Fuxin Inventor after: Han Yanxin Inventor after: Wang Jun Inventor after: Cui Ning Inventor before: Hao Zhihai Inventor before: Wang Cuicui Inventor before: Lu Fuxin Inventor before: Han Yanxin Inventor before: Wang Jun Inventor before: Cui Ning |
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |