JP2019506384A - 7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体の乾燥粉末吸入器組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、US62/276,778(2016年1月8日出願)の利益を主張するものであり、US62/276,778は、参照によりその全体が全ての目的のために組み込まれる。
喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの呼吸器症状を抱える人々の数は、世界中で増え続けている。喘息は、気道に炎症を起こし狭窄させる、慢性呼吸器疾患である。喘息は、胸部絞扼感、息切れ、及び咳を繰り返し引き起こす。喘息は、アメリカ合衆国の人口のおよそ7%に影響を及ぼし、年間およそ4,210人の死亡を引き起こす。COPDは、慢性気管支炎及び肺気腫を含む様々な進行性の健康問題を包含し、世界の死亡率及び罹患率の主要な原因である。喫煙は、COPDの進行の主要なリスク要因である。米国だけでほぼ5000万の人々がたばこを吸い、推定で3,000人が毎日その習慣を嗜んでいる。その結果、COPDは、2020年までに、世界的な健康負担として、上位5つの疾患の中に入ると予想されている。
本発明は、(a)(本明細書中で定義されるような)式Iに係る、立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト化合物、及び(b)ラクトースを含む医薬組成物を提供し、式Iの化合物は、医薬組成物の0.025〜4質量%を構成し、式Iの化合物及びラクトースはブレンド中にあり、組成物は、乾燥粉末吸入器から分散可能である。好ましくは、立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト化合物は、
及び
からなる群より選択される。
M3ムスカリン性アセチルコリンレセプターアンタゴニストは、US 8,742,131の例2において説明されるムスカリンレセプター放射性リガンド結合アッセイで測定した場合に、5、3、1、0.5、又は0.3nM未満のIC50を有する化合物である。
I. 概要
本発明は、喘息、COPD及び他の呼吸器疾患の治療のための、乾燥粉末吸入器からの分散に適した、式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。式Iの化合物は、唯一の活性化合物として、又は併用治療として呼吸器症状を治療するのに有効なコルチコステロイド又は他の薬剤と共に、製剤化することができる。
式Iの化合物は、US 8,742,131、US 8742,134及びUS 8,426,611(これらはそれぞれ参照により組み込まれる)においてすでに記載されている抗コリン化合物である。要するに、このような化合物は、式Iに係る立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト化合物である。医薬組成物は、(a)式Iに係る立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト化合物を含む。
(i)*が(R)であり、**が(R)であり、***が(S)である、又は
(ii)*が(S)であり、**が(S)であり、***が(R)である、又は
(iii)*が(R)であり、**が(S)であり、***が(R)である
(iv)*が(S)であり、**が(R)であり、***が(S)である;
X−が、塩化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、又はトルエンスルホン酸イオンなどの、医薬的に許容されるアニオンを表す)
任意選択的に、式Iに係る立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト化合物は、以下のとおりである。
R2が、R1、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−アルキルシクロペンチル又は1−アルキルシクロヘキシルであり;
R3がH又はOHであり;
R4及びR5が低級アルキルであり;
X−が、塩化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、又はトルエンスルホン酸イオンなどの、N原子の正電荷に関連する医薬的に許容されるアニオンを表す)
又は
式Iの化合物は、ラクトースとブレンドされて、DPIによる分散に適した製剤を形成する。いくつかの製剤において、ラクトースは組成物に含まれる唯一の賦形剤であり、式Iの化合物は組成物に含まれる唯一の活性薬剤である。いくつかの組成物は、式Iの化合物及びラクトースから本質的に成る。
式Iの化合物はまた、DPIによる分散のために、コルチコステロイド、特にモメタゾンと共製剤化することができる。モメタゾンは、グルココルチコステロイドであり、(11β,16α)−9,21−ジクロロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル2−フロエートのIUPAC名を有する、フランカルボン酸モメタゾンを指す。使用することのできる他のコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、又はシクレソニドを含む。活性薬剤として式Iの化合物のみを含む組成物でのように、共製剤もまた、賦形剤としてラクトースを含む。いくつかのこのような組成物は、式Iの化合物、コルチコステロイド及びラクトースから本質的に成る。粒子径及び均一性、化合物をブレンドする順序、及び成分の比は全て、DPIとしての分散のための組成物の適合性に影響を及ぼす可能性がある。
上述の本発明の組成物は、好ましくは、周囲温度で(すなわち、約20−23.5℃の範囲内で)少なくとも1ヶ月、6ヶ月、1年又は2年、安定である。安定であることは、ある期間の後の式Iの化合物及びコルチコステロイド(存在する場合)の活性が、その完全な活性の95、96、97、98又は99%以上であること、及び/又は保存中に形成された任意の副生成物が、それらが由来する活性化合物(すなわち、式Iの化合物又はコルチコステロイド)の5、3、2又は1パーセント未満を構成すること、及び/又は活性化合物の純度が95、96、97、98、又は99%以上のままであること、及び/又はFPF%が、組成物が形成されたときの値の15%、10%又は5%以下だけ減少すること、を意味する。
乾燥粉末吸入器(DPI)は、乾燥粉末形態の薬を送達する吸入器である。DPI薬は、吸入のために多くの異なる設計によって送達される。DPIの例は、Accuhaler/Discus(登録商標)、Aerohaler(登録商標)、Aerolizer(登録商標)、Clickhaler(登録商標)、Diskhaler(登録商標)、Easyhaler(登録商標)、Handihaler(登録商標)、Novolizer(登録商標)、Pulvinal(登録商標)、Rotadisk(登録商標)、及びRotahaler(登録商標)である。設計に応じて、DPIは、1つのカプセル中の単回用量を、複数のカプセル中の複数の個々の用量を(例えば、これらのカプセルはディスクの異なるセグメントを占め、ディスクは回転して、異なるカプセルを装置の動作可能位置に導入する)、又は分割されていない複数の用量を含有する単一のカプセルを、保持するように適合させることができる。DPIはまた、それらの設計及び機械的特徴に依存する、必要とされる呼気流量(L/min)に基づいて、以下のように分類することができる:i)低抵抗装置(>90L/min)、ii)中抵抗装置(約60L/min)、及びiii)高抵抗装置(約30L/min)。報告される流量は、ヨーロッパ薬局方に従って、4kPa(キロパスカル)の圧力降下を指す。
上に開示される組成物は、様々な呼吸器疾患を患う患者を治療するために使用することができる。この呼吸器疾患としては、特にCOPD及び喘息があり、慢性気管支炎、慢性呼吸障害、肺線維症、肺気腫、鼻漏、アレルギー性鼻炎、及び職業性肺疾患(これには、じん肺症(黒肺塵症、珪肺症及び石綿肺症など)が含まれる)、急性肺傷害(ALI)、及び急性呼吸窮迫症候群(ARDS)もある。診断は、国立心臓・肺臓・血液研究所専門家パネル報告3:喘息の診断及び管理のためのガイドライン(2007)又は慢性閉塞性肺疾患のためのグローバルイニシアチブガイドライン(2015)などの正式なガイドラインに従うことができ、又は治療をする医師の意見において治療を正当化するのに十分な疾患の可能性を示す徴候及び症候の任意の組み合わせに基づくことができる。メカニズムの理解は本発明の実施に必要ではないが、このような疾患は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターによって少なくとも部分的に媒介されると考えられている。
TRN−157及びモメタゾンの微細化
振動フィーダを備えるFluid EnergyのPE Jet−O−Mizer(モデル00)ジェットミルにおいて、120psiの圧力で、窒素雰囲気下で、TRN−157及びモメタゾンの両方の微細化を実施した。
本明細書に記載される様々なブレンド実験は、上述の方法によって微細化されたTRN−157及びモメタゾンを利用した。最初のブレンドは、スパチュラを使用してラクトース及びTRN−157をボトルに交互に添加して実施した。次いで、ボトルをTurbulaタイプT2 Fシェーカーミキサー(Glen Mills)に入れ、合計で60分間ブレンドした。この期間中、ボトルを15分ごとに取り出し、軽くたたいてキャップに蓄積している粉末を除去した。ブレンドからサンプルをランダムに取り出し、HPLCによって分析して、ブレンドの均一性に関するTRN−157濃度を決定した。下記の表4の第1のセクションに見られるように、%RSD=3.8%の濃度の良好な均一性が達成された。
TRN−157及びモメタゾンとラクトースとのブレンドを、最初に、TRN−157、ラクトース、及びモメタゾンを、スパチュラを使用して容器内へ交互に混合することにより実施した。最初の混合の後、混合物をボトルに移し、TurbulaタイプT2 Fシェーカーミキサーに入れ、合計で60分間ブレンドした。この期間中、ボトルを15分ごとに取り出し、軽くたたいてキャップに蓄積している粉末を除去した。サンプルをランダムに取り出し、HPLCによって分析して、ブレンドの均一性を決定した。この手順は、表3に示されるように、%RSD>5%という高い%RSDによって証明されるように、均一ではないブレンドをもたらした。Turbula又は高せん断ミキサーでの長時間の混合は、%RSDを向上させなかった。
ブレンドの均一性を向上させるために、別の方法を使用した。スパチュラを使用してラクトース及びTRN−157を交互に添加して、ボトルA中でTRN−157をラクトースとブレンドした。TRN−157ブレンドと同様にスパチュラを使用して、ボトルB中でモメタゾンをラクトースとブレンドした。最初にスパチュラを使用して、ボトルA及びBの内容物を、第3のボトルC内にブレンドし、次いでTurbulaミキサーに入れ、合計で60分間ブレンドした。この期間中、ボトルを15分ごとに取り出し、軽くたたいて、蓄積している粉末を除去した。サンプルをランダムに取り出し、HPLCによって分析して、ブレンドの均一性を決定した。結果を例5において説明する。
2%TRN−157及び2%TRN−157/4.4%モメタゾンブレンドの調製及び均一性
例2で説明した手順に従って、正確に計量した400mgのTRN−157及び20gのLactohale(登録商標)ラクトースを使用して、2%TRN−157ブレンドを調製した。60分の最後に、6つの異なる20mgサンプルを採取した。サンプルを1mLのアセトニトリル/水(1:1)に溶解し、TRN−157についてHPLCによって分析し、定量化した。このプロセスは、%RSD≦5%の均一なTRN−157ブレンドをもたらした。例4で説明した手順に従って、正確に計量した400mgのTRN−157、880mgのモメタゾン及び20gのラクトースを使用して、2%TRN−157/4.4%モメタゾンブレンドを調製した。60分の最後に、6つの異なる20mgサンプルを採取した。サンプルを1mLのアセトニトリル/水(1:1)に溶解し、TRN−157及びモメタゾンの両方についてHPLCによって分析した。結果を以下の表4で一覧にしている。表4は、TRN−157/モメタゾンブレンドが、TRN−157について2.3%、モメタゾンについて2.5%の優れた均一性を有することを示している。
次世代インパクターによる空気力学的粒子径の決定
DPIにおけるブレンドの性能を決定するための試験を、safetech環境制御チャンバーの内側に誘導ポート及びプリセパレータを備える、次世代インパクター(NGI)、MSPモデル170で実施した。10mg又は20mgのTRN−157、モメタゾン、及びラクトースブレンドを装填した、HPMCカプセル、サイズ3において、ブレンドをDPI装置に装填した。装置を作動させ、コントローラを閉じた後に粒子を分散させ、真空にした。粒子は、粒子径に基づいて異なる距離を移動し、適切な距離に配置された回収カップに回収された。7つの段階に対応するカップを回収し、HPLCを使用してそれらの内容物を分析した。微粒子用量(FPD;段階3−7の薬物の総量と段階2の量の一部分であり、<4.6μmの直径の粒子に対応する)及び微粒子割合(FPF;FPDを放出された用量で割ったもの、パーセントとして表される)は、ヒトの肺に到達する薬物の量に対応する。
例6に説明した手順を使用して、2つの異なるラクトース担体中の、モメタゾンを含むTRN−157ブレンドの粒子径分布を決定した。表5及び表6の結果は、TRN−157について、Lactohale(登録商標)200を担体として使用したときに、FPFが、>30%(ほぼ40%)であったが、Respitose(登録商標)SV003を担体として使用したときは30%未満であったことを示す。モメタゾンについてのFPFもまた、実質的に向上した(Lactohale(登録商標)では44%、Respitose(登録商標)では25%)。したがって、Lactohale(登録商標)200は許容される担体であるが、Respitose(登録商標)SV003は許容されない。
担体としてのLactohale(登録商標)ラクトースの量を変化させた(10mg及び20mg)2つのTRN−157ブレンドの粒子径分布を、最初に、例2において説明した手順を使用してブレンドを作製し、次いで例6において説明した手順に従って粒子径分布を決定することによって決定した。表8及び9に示されるように、結果は、50μgのTRN−157について、10mgのラクトースを使用したブレンドが、はるかに高い微粒子割合を有することを示した。20mgよりも10mgのラクトースを使用することで、TRN−157についてより良好なFPFが得られることは、TRN−157とモメタゾンとのブレンドにおいてもそうであった。
ブレンド安定性
安定性研究は、TRN−157及びモメタゾンの化学的安定性、及び外観、粒子径分布及び含水量などの物理的特性の両方を検討する。例2及び例4において説明した手順を使用して、TRN−157及びモメタゾンの量を変化させた異なるブレンドを作製した。次いで、ブレンドを、温度及び湿度の制御されたチャンバーに入れた。次いで、異なる予め設定された時点(1週間、2週間、1ヶ月、3ヶ月など)でカプセルを取り出し、サンプルをHPLCによって分析し、元の材料と比較して、分解の程度を決定した。例6において説明した手順に従って、粒子径分布もまた決定する。結果は、表10において例示されているように、ブレンドが、室温から80℃までで、少なくとも2週間、非常に安定であったことを示した。また、表11及び図2A−Bに示されるように、1ヶ月後、試験された全ての温度条件及び湿度条件で、粒子径分布もまた変化しなかった。興味深いことに、TRN−157のFPFが、単独で使用された場合と比較して、モメタゾンとのブレンド中にあった場合に、35−40%から>60%に向上した。そして、モメタゾンのFPFもまた>60%で高かった(表11中の、初期時点でのFPFを参照されたい)。理論に束縛されるものではないが、TRN−157及びモメタゾンが相互作用し、互いの追加の担体として働いている可能性があると考えられる。
Claims (40)
- 医薬組成物であって、
(a)式Iに係る立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト化合物:
R2が、フェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−アルキルシクロペンチル、1−アルキルシクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロペンチル又は1−ヒドロキシシクロヘキシルから独立して選択され、フェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−アルキルシクロペンチル、1−アルキルシクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロペンチル又は1−ヒドロキシシクロヘキシルが、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はCOOR基で任意選択的に置換され;
又はR1及びR2が共に9−キサンテニルであり、9−キサンテニルが、一方又は両方のベンゼン環上で、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はCOOR基で置換され;
R3がOHであり;
R4及びR5が、低級アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルキル、又はアリールオキシアルキルから独立して選択され、アルコキシカルボニルアルキル及び/又はアラルキルが、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はCOOR基で任意選択的に置換され;
又はR4及びR5が共に環を備え、それらが前記環に結合して、アリール又はアリールオキシで任意選択的に置換された五員環又は六員環を形成し;
Rが低級アルキルであり;
*、**、及び***がそれぞれ独立して立体中心であり、立体中心*、**、及び***が、以下の組み合わせのうちの1つで存在し:
(v)*が(R)であり、**が(R)であり、***が(S)である、又は
(vi)*が(S)であり、**が(S)であり、***が(R)である、又は
(vii)*が(R)であり、**が(S)であり、***が(R)である
(viii)*が(S)であり、**が(R)であり、***が(S)である;
X−が医薬的に許容されるアニオンを表す);及び
(b)ラクトース
を含み、
式Iの化合物が前記医薬組成物の0.025〜4質量%を構成し、式Iの化合物及びラクトースがブレンド中にあり、前記組成物が乾燥粉末吸入器から分散可能である、
医薬組成物。 - 前記式Iに係る立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト化合物が、
R2が、R1、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−アルキルシクロペンチル又は1−アルキルシクロヘキシルであり;
R3がH又はOHであり;
R4及びR5が低級アルキルであり;
X−が、N原子の正電荷に関連する医薬的に許容されるアニオンを表す)
である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト化合物が、
及び
(1R,2R)−2−((R)−2'−シクロペンチル−2'−ヒドロキシ−2'−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド
からなる群より選択される、請求項1に記載の医薬的に許容される組成物。 - 前記化合物が化合物(2)である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が化合物(3)である、請求項3に記載の医薬組成物。
- X−が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、及びトルエンスルホン酸イオンからなる群より選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 使用される前記ラクトースが、篩分けされた吸入等級のラクトースである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトースが、1−15μmのX10、50−100μmのX50及び120−160μmのX90によって特徴付けられる粒子直径分布を有する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトースが、9μmのX10、69μmのX50及び141μmのX90によって特徴付けられる粒子直径分布を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物が、X90≦4.5μmによって特徴付けられる粒子直径分布を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記粒子直径分布が、X50≦2.5μmによってさらに特徴付けられる、請求項10に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物が、前記組成物の0.025〜2.0質量%を構成する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物が、式Iの0.05質量%を構成する、請求項12に記載の医薬組成物。
- さらにコルチコステロイドを含む、請求項1−13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記コルチコステロイドがモメタゾンである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記モメタゾンが、≦4μmのX90によって特徴付けられる粒子直径分布を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記粒子直径分布が、≦2μmのX50によってさらに特徴付けられる、請求項16に記載の医薬組成物。
- モメタゾンが、前記組成物の2〜5質量%を構成する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 粒子直径の相対標準偏差(RSD)が≦5%である、請求項15に記載の医薬組成物。
- ラクトース中の式Iの化合物のブレンドが、≧30%の微粒子割合(FPF)を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- ラクトース中の式Iの化合物のブレンドが、≧50%の微粒子割合(FPF)を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- ラクトース中のモメタゾンのブレンドが、≧30%の微粒子割合(FPF)を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- ラクトース中のモメタゾンのブレンドが、≧50%の微粒子割合(FPF)を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- ラクトース中の式Iの化合物及びモメタゾンのブレンドが、≧30%の微粒子割合(FPF)を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- ラクトース中の式Iの化合物及びモメタゾンのブレンドが、≧50%の微粒子割合(FPF)を有する、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記モメタゾンが前記組成物の2.2質量%を構成する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記モメタゾンが前記組成物の4.4質量%を構成する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物が前記組成物の0.05質量%を構成し、モメタゾンが前記組成物の4.4質量%を構成する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物が前記組成物の2.0質量%を構成し、モメタゾンが前記組成物の2.2質量%を構成する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物、ラクトース及び任意選択的にモメタゾンから本質的に成る、請求項1〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ラクトース以外に任意の医薬的に許容される担体を含まない、請求項1〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1ヶ月周囲温度で安定である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも6ヶ月周囲温度で安定である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1年周囲温度で安定である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むカプセルであって、前記カプセルが、前記組成物を被験体の肺に分散させることができる乾燥粉末吸入器への挿入に適合している、カプセル。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、乾燥粉末吸入器。
- 請求項15に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、
(a)式Iの化合物を体積平均径(VMD)が5μm未満になるまで微細化する工程、
(b)微細化された式Iの化合物をラクトースとブレンドして、組成物Iを作製する工程、
(c)モメタゾンをVMDが5μm未満になるまで微細化する工程、
(d)モメタゾンをラクトースとブレンドして、組成物IIを作製する工程、及び
(e)ブレンドされた組成物I及びIIを組み合わせて、最終ブレンドを作製する工程
を含む、プロセス。 - 結果として得られる医薬組成物が、RSD≦5%のブレンド均一性を有する、請求項37に記載のプロセス。
- 前記組成物を乾燥粉末吸入器に組み込む工程をさらに含む、請求項37に記載の方法。
- 治療的に有効量の請求項1−39のいずれか一項に記載の医薬組成物を、乾燥粉末吸入器から患者に投与する工程を含む、喘息又はCOPDを抱える患者を治療する方法。
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