DE69001573T2 - Zusammensetzungen zur herstellung von in dosisformen aktiven vitaminen d3 sowie verfahren zur herstellung stabiler, in dosisformen aktiver vitamine d3 unter deren verwendung. - Google Patents

Zusammensetzungen zur herstellung von in dosisformen aktiven vitaminen d3 sowie verfahren zur herstellung stabiler, in dosisformen aktiver vitamine d3 unter deren verwendung.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1) Gebiet der Erfindung:
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen zur Herstellung von in Dosisform aktiven D&sub3;-Vitaminen, in denen die aktiven D&sub3;-Vitamine eine hervorragende Stabilität haben.
    • 2) Beschreibung des Standes der Technik:
  • Aktive D&sub3;-Vitamine, wie 1α-Hydroxy-D&sub3;-Vitamin und 1α,25- Dihydroxy-D&sub3;-Vitamin sind als ausgezeichnete therapeutische Arzneimittel für z. B. Rachitis und Osteomalzie bekannt. Diese aktiven D&sub3;-Vitamine sind jedoch instabile Substanzen, so daß sie sich selbst bei Raumtemperatur zersetzen und sie nicht für lange Zeit gelagert werden können, selbst wenn sie zu Dosierungsformen verarbeitet werden.
  • Als Stabilisierungsverfahren war es bisher z. B. bekannt, jedes aktive D&sub3;-Vitamin durch Auflösen in Triglycerid (JP- JS 130 905/1977), durch Hinzufügen einer Aminosäure als Stabilisator (JP-OS 17/1987, EP-A-191 489), durch Auflösen in einem Propylenglykol-Fettsäureester (JP-OS 54 323/1988) zu einer Zubereitung oder es zu einem lyophilisierten Produkt (EP-A-215 596) zu verarbeiten.
  • Diese Verfahren sind jedoch nicht vollständig befriedigend. Es blieb daher ein Wunsch zur Entwicklung eines noch besseren Verfahrens zum Stabilisieren aktiver D&sub3;-Vitamine.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Unter den vorgenannten Umständen haben die vorliegenden Erfinder eine intensive Untersuchung ausgeführt. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und Hydroxypropylcellulose ausgezeichnete stabilisierende Wirkungen auf aktive D&sub3;-Vitamine haben, was zur vorliegenden Erfindung führte.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Zubereitung einer Dosierungsform von aktivem D&sub3;-Vitamin geschaffen, die ein aktives D&sub3;-Vitamin und einen Stabilisator enthält, ausgewählt aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und Hydroxypropylcellulose.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Stabilisieren eines aktiven D&sub3;-Vitamins geschaffen, bei dem zu dem aktiven D&sub3;-Vitamin ein Stabilisator hinzugegeben wird, der ausgewählt ist aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und Hydroxypropylcellulose.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird auch ein Verfahren zum Herstellen eines stabilen aktiven D&sub3;-Vitamins in Dosierungsform geschaffen, bei dem zu einem aktiven D&sub3;-Vitamin ein Stabilisator hinzugegeben wird, der ausgewählt ist aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und Hydroxypropylcellulose mit nachfolgendem Hinzugeben eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers zu der resultierenden Mischung.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können Zusammensetzungen, die ein aktives D&sub3;-Vitamin enthalten, mit beträchtlich verbesserter Stabilität erhalten werden. Diese Zusammensetzungen sind außerordentlich brauchbar für Zubereitungen von Dosierungsformen.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Beispielhafte aktive D&sub3;-Vitamine, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, schließen solche ein, die eine Hydroxylgruppe in der 1α-Position aufweisen, wie 1α-Hydroxy-D&sub3;-Vitamin (1α-OH-D&sub3;), 1α,24-Dihydroxy-D&sub3;- Vitamin [1α,24-(OH)&sub2;-D&sub3;], 1α,25-Dihydroxy-D&sub3;-Vitamin [1α,25-(OH)&sub2;-D&sub3;] und 1α,24,25-Trihydroxy-D&sub3;-Vitamin [1α,24,25-(OH)&sub3;-D&sub3;] und solche, die keine Hydroxylgruppe in der 1α-Position aufweisen, wie 24-Hydroxy-D&sub3;-Vitamin (24- OH-D&sub3;) und 25-Hydroxy-D&sub3;-Vitamin (25-OH-D&sub3;).
  • Von den Stabilisatoren, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, bedeutet Polyvinylacetaldiethylaminoacetat ein Polyacetal, das gebildet wurde durch Umsetzen von Polyvinylalkohol und Acetalaldehyd unter Entfernung von H&sub2;O- Molekülen, woraufhin man die Diethylaminoessigsäure veranlaßte, Esterbindungen mit einigen der verbliebenen Hydroxylgruppen zu bilden. Es wird durch die folgende Formel repräsentiert
  • worin R H oder
  • bedeutet.
  • In der vorliegenden Erfindung kann Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und Hydroxypropylcellulose entweder einzeln oder in Kombination benutzt werden. Sie können in einem Gesamtanteil des 1-100 000-fachen Gewichtes des aktiven D&sub3;-Vitamins eingesetzt werden, wobei das 10 - 50 000-fache Gewicht besonders bevorzugt ist.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines aktiven D&sub3;-Vitamins in Dosierungsform kann hergestellt werden durch Vermengen eines aktiven D&sub3;-Vitamins mit Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und/oder Hydroxypropylcellulose zu einer gleichförmigen Mischung. Als ein bevorzugtes Herstellungsverfahren kann das folgende Verfahren erwähnt werden: Danach kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Zubereitung eines aktiven D&sub3;-Vitamins in Dosierungsform erhalten werden durch Auflösen eines aktiven D&sub3;-Vitamins in einem Lösungsmittel, das dieses zu lösen in der Lage ist, z. B. Ethanol, Propanol oder Isopropanol, Hinzugeben von Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und/oder Hydroxypropylcellulose zu der Lösung, gründliches Rühren der resultierenden Mischung zu einer Lösung und Abdestillieren des Lösungsmittels.
  • Um eine das aktive D&sub3;-Vitamin enthaltende Arzneimittelzubereitung unter Verwendung der wie oben beschrieben erhaltenen Zusammensetzung herzustellen, ist es lediglich erforderlich, die Zusammensetzung mit einem bekannten pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder einem bekannten pharmazeutisch wirksamen Bestandteil zu kombinieren und sie dann in eine Dosierungsform zu bringen. So macht es z. B. die Kombination mit derzeit bekannten pharmazeutisch akzeptablen Trägern möglich, aktive D&sub3;-Vitamin-Zubereitungen, wie Tabletten, Granulat und Kapseln herzustellen. Andererseits führt die Kombination mit pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen, wie Vitaminen anderer Art, zur Bildung von Kombinations-Arzneimitteln, wie Vitamin-Komplexen.
  • Da die Stabilität des aktiven D&sub3;-Vitamins in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgrund der Wirkung des dazugehörigen Stabilisators besträchtlich verbessert worden ist, kann die Zusammensetzung nach üblichen Verfahren in Dosierungsformen gebracht werden. Darüber hinaus kann das aktive D&sub3;-Vitamin nach der Verarbeitung in Dosierungsformen stabil gelagert werden.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter durch die folgenden Beispiele beschrieben.
    • Beispiel 1
  • 2 mg von 1α-OH-D&sub3; wurden in 50 ml Ethanol gelöst, so daß eine Lösung hergestellt wurde. Danach wurden 2 g Polyvinylacetaldiethylaminoacetat ("AEA SANKYO", Handelsbezeichnung; Produkt der Sankyo Co. Ltd.) zu der Lösung hinzugegeben und darin gelöst, dann wurde Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde getrocknet und ergab 1900 mg einer Zusammensetzung. Der Gehalt der Zusammensetzung an 1α-OH-D&sub3; betrug 0,1 Gew.-%.
    • Beispiel 2
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Zusammensetzung hergestellt, die aus einer Mischung von 2 mg 1α-OH-D&sub3; 2 g Hydroxypropylcellulose ("HPC-L", Handelsname; Produkt der Nippon Soda Co., Ltd.) bestand.
    • Beispiel 3
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Zusammensetzung hergestellt, die aus einer Mischung von 2 mg 1α-OH-D&sub3;, 1 g Polyvinylacetaldiethylaminoacetat ("AEA SANKYO", Handelsmane; Produkt der Sankyo Co., Ltd.) und 1g Hydroxypropylcellulose ("HPC-L", Handelsname; Produkt der Nippon Soda Co., Ltd.) bestand.
    • Test 1:
  • Die gemäß den Beispielen 1 - 3 erhaltenen Zusammensetzungen wurden bei 50ºC gelagert und die verbliebenen Mengen von 1α-OH-D&sub3; in % wurden 2 Wochen und 4 Wochen später bestimmt. Als Vergleich wurde eine Zusammensetzung benutzt, die erhalten worden war durch Hinzugeben von 1 g Lactose zu einer Ethanollösung von 1 mg 1α-OH-D&sub3; und Abdestillieren des Ethanols unter vermindertem Druck.
  • Die zeitabhängigen Änderungen der prozentualen Restmengen von 1α-OH-D&sub3; in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung und der Vergleichsprobe sind in Tabelle 1 gezeigt. Wie der Tabelle 1 klar entnehmbar, hat 1α-OH-D&sub3; in jeder erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine gegenuber der Vergleichsprobe weit bessere Stabilität. Tabelle 1 Probe Anfängliche Menge % Rest in % nach Wochen Beispiel Vergleichsprobe
    • Beispiel 4
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die gemäß Beispiel 1 erhalten worden war, wurde mit anderen Bestandteilen gemäß der oben beschriebenen Formulierung vermischt. Die erhaltene Mischung wurde dann mittels einer Tablettierungsvorrichtung der Handelsbezeichnung "KIKUSUI Rotary Tablet Machine" zu Vitamin D&sub3;-Tabletten gepreßt. Die Tabletten haben einen Durchmesser von 6 mm, eine Dicke von etwa 2 mm und ein Gewicht von 85 mg. Sie enthielten etwa 1 µg 1α-OH-D&sub3; pro Tablette.
    • Formulierung
  • Zusammensetzung von Beispiel 1 1,00 g
  • Lactose 78,05 g
  • Kristalline Cellulose 4,25 g
  • Stearinsäure 1,70 g
    • Beispiel 5
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die gemäß Beispiel 2 erhalten worden war, wurde gemäß der unten angegebenen Formulierung mit anderen Bestandteilen vermischt. Die resultierende Mischung wurde mit einem Extruder ("W- pelleter Model EXR-60", Handelsname; hergestellt durch Fuji Paudal Co., Ltd.) granuliert. Das Granulat wurde bei 50ºC getrocknet und dann in stabartigen Hülsen bzw. Umschlägen (envelopes) verpackt, wodurch in den Hülsen eine granulare Vitamin D&sub3;-Zubereitung erhalten wurde, die jeweils 1 g des Granulats enthielt. Die Granulatzubereitung enthielt etwa 1 µg von 1α-OH-D&sub3; pro Hülse.
    • Formulierung
  • Zusammensetzung von Beispiel 2 1,00 g
  • gereinigte Saccharose 969,00 g
  • Polyvinylpyrrolidon K-90 30,00 g
  • Parfüm Spur
    • Beispiel 6
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die gemäß Beispiel 3 erhalten worden war, wurde mit anderen Bestandteilen gemäß der unten angegebenen Formulierung vermischt. Die erhaltene Mischung wurde dann mit einem Extruder ("W- pelleter Model EXR", Handelsname; hergestellt durch Fuji Pandal Co., Ltd.) granuliert. Das Granulat wurde in einer Vorrichtung mit der Handelsbezeichnung "Marumerizer Model Q-230" (hergestellt durch Fuji Paudal Co., Ltd.) zu kugelförmigem Granulat abgerundet, bei 50ºC getrocknet und dann in einer Menge von 350 mg per Kapsel in Kapseln Nr. 1 gefüllt. Diese Kapseln enthielt etwa 1 µg von 1α-OH-D&sub3; pro Kapsel.
    • Formulierung
  • Zusammensetzung nach Beispiel 3 1.00 g
  • Gereinigte Sacharose 229,00 g
  • Maisstärke 100,00 g
  • Carboxymethylcellulose 20,00 g

Claims (5)

1. Zusammensetzung zur Zubereitung einer Dosierungsform von aktivem D&sub3;-Vitamin, die ein aktives D&sub3;-Vitamin und einen Stabilisator enthält, ausgewählt aus Polvinylacetaldiethylaminoacetat und Hydroxypropylcellulose.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Anteil des Stabilisators das 1-100.000-fache des Gewichts des aktiven Vitamins D&sub3; ausmacht.
3. Verfahren zum Stabilisieren eines aktiven D&sub3;-Vitamins, bei dem zu dem aktiven D&sub3;-Vitamin ein Stabilisator hinzugegeben wird, der ausgewählt ist aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und Hydroxypropylcellulose.
4. Verfahren zum Herstellen eines stabilen aktiven D&sub3;- Vitamins in Dosierungsform, bei dem zu einem aktiven D&sub3;- Vitamin ein Stabilisator hinzugegeben wird, der ausgewählt ist aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und Hydroxypropylcellulose mit nachfolgendem Hinzugeben eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers zu der resultierenden Mischung.
5. Das Verfahren nach Anspruch 4, bei dem noch ein anderer pharmazeutisch wirksamer Bestandteil hinzugegeben wird.
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