JP2020536891A - 急性又は慢性疼痛を治療する方法 - Google Patents

急性又は慢性疼痛を治療する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2020536891A
JP2020536891A JP2020520076A JP2020520076A JP2020536891A JP 2020536891 A JP2020536891 A JP 2020536891A JP 2020520076 A JP2020520076 A JP 2020520076A JP 2020520076 A JP2020520076 A JP 2020520076A JP 2020536891 A JP2020536891 A JP 2020536891A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pain
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2020520076A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020536891A5 (ja
Inventor
イェッキララ エージェイ
イェッキララ エージェイ
ロバーソン デイビッド
ロバーソン デイビッド
ペインター ミチオ
ペインター ミチオ
Original Assignee
ブルー セラピューティクス,インコーポレイティド
ブルー セラピューティクス,インコーポレイティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ブルー セラピューティクス,インコーポレイティド, ブルー セラピューティクス,インコーポレイティド filed Critical ブルー セラピューティクス,インコーポレイティド
Publication of JP2020536891A publication Critical patent/JP2020536891A/ja
Publication of JP2020536891A5 publication Critical patent/JP2020536891A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、慢性及び急性疼痛を治療するための方法を提供する。例えば、本発明は、神経障害性及び炎症性疼痛を治療する方法を提供する。

Description

本願は、2017年10月6日に提出された米国仮出願第62/569,315号の優先権及びその利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
疼痛の病状及び症状には、多くの異なるタイプが存在する。大きく言えば、疼痛は、侵害受容性、適応性(又は保護性)、又は不適応性(又は病理性)に分類され得る。これらの分類内で、疼痛は、症状の一般的な期間に応じて、急性及び慢性疼痛に細分類され得、次いでさらに特定のカテゴリーに細分され得る。いくつかの例は、限定されないが、神経障害性疼痛、体性疼痛、内臓疼痛、皮膚疼痛、眼性疼痛、傷害後疼痛、術後疼痛、糖尿病性神経障害誘因性疼痛、炎症性疼痛、関節炎疼痛、及び癌性疼痛を含む。これらの病状のそれぞれは、当業者の視点では別個であると考えられ、異なる期間にわたって異なる病状を臨床的に示し、それぞれが異なる生物学的メカニズムを介して発生する。疼痛の明確な生物学的メカニズムの存在は、潜在的な治療法をテストするための奥の異なる動物モデルの使用によって証明されている。これは、潜在的な治療法の作用機序を特定の疾患状態に一致させること、並びにヒトの状態に存在する特定の生物学的メカニズムに反映するという当業者の要望を説明する。
さらに、疼痛のタイプに応じて、様々な薬が処方され、及び多くの場合、成功の程度は予測できない。従って、特定のタイプの慢性及び急性疼痛を治療する改善された方法が必要とされる。
図1は、足底内切開(術後ベースライン)が、静脈内の化合物A(300μg/kg)によって4時間、反対に(reverse)された後、静脈内生理食塩水(コントロール)又はイブプロフェン(30mg/kg)によって反対にされなかった後のラットにおける熱性逃避反射閾値の低下を示すグラフである。円、四角、及び三角は、それぞれ、化合物A、生理食塩水、又はイブプロフェンの投与時の平均逃避反射の潜時を意味する。エラーバーは、標準誤差の平均を表す。 図2は、静脈内化合物A(100μg/kg)を表すが、生理食塩水(コントロール)は、足底内切開(手術)後のラットの機械的逃避反射閾値の変化を反対にさせない。円及び四角は、それぞれ、化合物A、生理食塩水投与時の平均逃避反射の潜時を意味する。エラーバーは、標準誤差の平均を表す。 図3は、ラットにおける脊髄神経結紮(SNL後)の減少した機械的逃避反射閾値が、化合物A又はガバペンチンの経口投与によって反対にされるが、経口ビヒクル(生理食塩水)投与によっては反対にされないことを示すグラフである。円、四角、及び三角は、それぞれ、化合物A、生理食塩水、又はガバペンチンの投与時の平均逃避反射の潜時を意味する。エラーバーは、標準誤差の平均を表す。
本明細書で提供されるものは、動物の慢性疼痛を治療する方法であって、動物にある量の化合物(A):
、又はその医薬的に許容される塩を動物に投与することを含む、方法である。
本明細書で提供されるものはまた、ある量の化合物A:
、又はその医薬的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の急性疼痛を治療する方法である。
本明細書で提供される物はまた、動物における慢性疼痛の治療に用いるための化合物A:
、である。
本明細書で提供される物はまた、動物における慢性疼痛の治療のための医薬の製造に用いるための化合物A:
、である。
本明細書で提供される物はまた、動物における急性疼痛の治療に用いるための化合物A:
、である。
本明細書で提供される物はまた、動物における急性疼痛の治療のための医薬の製造に用いるための化合物A:
、である。
発明の詳細な説明
物理的に関連する受容体複合体は、それらの組成に応じて、ホモマー(類似の受容体の複合体)又はヘテロマー(異なる受容体の複合体)と総称され、複合体を形成する個々の受容体と比較した場合、新規かつ、独特な生理学的効果を有することができる新規なクラスの標的を表す(Yekkirala AS, Kalyuzhny AE, Portoghese PS. ACS Chemical Neuroscience 2010, 1(2):146-154, doi:10.1021/cn9000236; Yekkirala AS. Life Sci. 2013, 92: 438-445; Yekkirala AS, Roberson DP, Bean BP, and Woolf CJ (2017) Nat. Rev. Drug Discov. 16, 545-564)。N−ナフトイル−β−ナルトレキサミン(NNTA、化合物A)は、ピコモルの結合親和性及びこれら受容体での機能的効力を備えた新規標的であるmu−kappaオピオイド受容体ヘテロマーのファースト・イン・クラスのアクチベーター又はアゴニストである(Yekkirala AS, Lunzer MM, McCurdy CR, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108(12):5098-5103, doi:10.1073/pnas.1016277108; Portoghese, PS and Yekkirala, AS. U.S. Patent No, 8,609,682, “US ‘682”)。米国特許8,609,682号は、化合物Aが、モルヒネと比べて、依存、寛容及び便秘が低減された侵害受容性疼痛に対する鎮痛剤として有用であることを開示する。以下でより詳細に説明するように、侵害受容性疼痛は、炎症性疼痛、化学療法誘発性疼痛、術後疼痛、及び神経障害性疼痛等の他のタイプの疼痛とは異なる。現時点では、mu−kappaオピオイド受容体ヘテロマーを標的とするリガンドが、神経障害性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、又は化学療法誘発性疼痛等の慢性疼痛に何れかの効果を与える可能性があることを示唆する証拠はない。加えて、化合物のクラスとしてのモルヒネ等のオピオイドは、例えば、神経障害性疼痛、又は化学療法誘発性疼痛等の特殊な疼痛症候群の治療には効果的ではない。前述は、メカニズム的な標的も全体的な化合物のクラスも慢性疼痛の状態に有効であることが示されておらず、そのような状態で化合物Aの使用を、進歩性を有するものにすることを示唆する。本願は、化合物Aが、既知の他の鎮痛剤による治療に適していない神経障害性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、又は化学療法誘発性疼痛を含む、様々なタイプの慢性疼痛及び急性疼痛の治療に有効であることを開示する。
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、潜在的な組織の損傷、傷害、又は傷害を引き起こす可能性のある刺激に反応して活性化される。ここでは、刺激が末梢侵害受容器に直接作用し、痛みの伝達を開始する。有害な刺激による侵害受容器の活性化の後、この情報は、薄く有髄で比較的早いAデルタ線維、又は有髄でない比較的遅い無髄C線維によって神経系を介して中継され得る。この感覚情報は、一次求心性ニューロンを介して送信され、次いで、脊髄等の二次ニューロンを介して送信された後、メッセージが脳に伝えられ、最終的に疼痛が認識される。臨床的に、急性侵害受容性疼痛には、根本的な原因があり、6か月未満続き、根本的な傷害又は刺激が除去又は修復された後に解消する。侵害受容性疼痛が存在する可能性のある例は、限定されないが、捻挫及び筋挫傷等の一般的なスポーツ傷害、術後疼痛(外科的処置に起因する疼痛)、組織外傷に起因する疼痛、火傷の疼痛、及び虚血性疼痛又は血管性疼痛を含む。侵害受容性疼痛は、ラットで用いられるテールフリックモデルを含む様々な動物モデルによって科学的研究で示される。侵害受容性疼痛は、組織の損傷、傷害、又は有害な刺激に反応して免疫系が活性化されると発生する可能性のある炎症性の痛みとは異なるものであるが、多くの場合付随する。
炎症性疼痛
疼痛疾患の1つの主要な群は、炎症性疼痛の傘下、又は体内の炎症から生じる疼痛に入る。実際に、体内の炎症の基本的な特徴の1つは、通常は有害でない刺激(異痛症と称される)によって引き起こされる疼痛である。加えて、有害な刺激はまた、増強された疼痛応答(過敏症と称される)示し得る。ヒトの炎症性疼痛の典型的な例は、関節リウマチ、変形性関節症、傷害後の炎症性疼痛及び膵臓の炎症性疼痛又は膵炎疼痛である。
メカニズム的見地から、組織傷害の炎症は、いくつかの例を挙げれば、いくつかの免疫メディエーター−ブラジキニン、ヒスタミン、5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)、ATP及び一酸化窒素の放出に関連する。それらが活性化する経路は、さらなるサイトカイン、ケモカイン、及び同種異系(疼痛誘発性)である他の内因性リガンドを放出する免疫細胞の動員につながり、疼痛感覚をもたらす(Kidd BL and Urban LA. Br. J. Anesthesiology 2001; 87: 3-11)。これらのリガンドの継続的な存在及び分泌は、末梢感作とも称される、初期の発作の部位の近くの感覚ニューロンの過敏症を引き起こす。末梢感作の状態が長引くと、中枢の傷害受容経路全体の感作又は「中枢」感作を引き起こす可能性がある(Woolf CJ. Nature 1983; 306: 686-8)。動物において慢性疼痛につながるのは、これらのメカニズムの組み合わせである。
そのようなメカニズムの見識を考えると、炎症性疼痛症候群は、オピオイド等の一般的に用いられるいくつかの鎮痛薬に対して不応性であることを考慮することが重要である(Sullivan MD, Edlund MJ, Fan M-Y, et al. Pain 2008, 138:440-449; Jones JL, Loftus EV. Am J Gastroenterol. 2005, 100:2230-2232; Ballantyne JC, Mao J. N Engl J Med. 2003, 349:1943-1953; Chou R, Ballantyne JC, Fanciullo GJ, et al. J Pain 2009, 10:147-159; Ballantyne JC. Pain Physician 2007, 10:479-491)。加えて、NSAIDは、即時の疼痛の緩和には効果的であるが、深刻なGI及び長期間の使用を制限する心臓の副作用を有する(Kidd BL and Urban LA. Br. J. Anesthesiology 2001; 87: 3-11)。また、神経障害性疼痛の治療に用いられるガバペンチン(又はニューロチン)の効果も、炎症性疼痛に対して不明瞭であることに注意すべきである(Werner MU, Perkins FM, Holte K, Pedersen JL, Kehlet H. Reg Anesth Pain Med. 2001;26(4):322-8)。これら全て、この一連の慢性疼痛症候群の特徴を明確に示す。
神経障害性疼痛
侵害受容性疼痛及び炎症性疼痛とは対照的に、神経障害性疼痛は、体性感覚神経系の変化によって引き起こされる疼痛の病的状態である。神経障害性疼痛は、保護反応ではなく、むしろ疼痛が自発的に発生し得、通常は無害な刺激に対して発生する病状である。患者において、神経障害性疼痛は、発砲又は灼熱感として現れる可能性があり、多くの場合、疼痛の場所によって分類され、1日又は障害を通じて盛衰する。生物学的には、神経障害性疼痛は、神経系の機能不全を示す。これらの変化には、活動電位の変化、シナプス伝達、神経回路を含む(Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Annual review of neuroscience 2009, 32:1-32, doi:10.1146/annurev.neuro.051508.135531)。神経障害性疼痛は、アルコール依存症、切断手術、化学療法、糖尿病、HIV感染、多発性骨髄腫、多発性硬化症、神経系の損傷、帯状疱疹、梅毒、甲状腺の問題、帯状疱疹後神経痛、腰痛、癌ニューロパシー、幻肢痛、及び手根管症候群によって引き起こされ得る。神経因性疼痛は、持続性の自発的な疼痛並びに異痛症を伴う可能性がある。神経障害性疼痛はまた、痛覚過敏によって特徴付けられ得、その場合、通常は軽い刺し傷のような痛みに伴う刺激に対して強調された反応を有する。神経障害性疼痛は、治療が困難であることで有名であり、多くの場合、利用可能な全ての薬剤に対して不応である。(Dubner R. Pain 1991, 47:1-2; Fields HL. Pain 1988, 35:365-7; Arner S, Meyerson BA. Pain 1988, 33:11-23; Dellemijn P. Pain 1999, 80: 453-62; McQuay HJ. Acta Anaesthesiol Scand 1997, 41:175-83; Wall PD. Pain 1990, 43:267-8; Portenoy RK, Foley KM, Inturrisi CE. Pain 1990, 43:273-86)。加えて、現在の治療方法には、例えば、認知の変化、鎮静、吐き気、及び麻薬の場合には中毒等の深刻な副作用を含む。侵害受容性疼痛を患っている多くの患者は高齢者であるか、又は利用可能な薬物による療法に関連する副作用の耐性を特に限定する他の病状を有する。耐え難い副作用を生じることなく侵害受容性疼痛を緩和することにおける現在の治療の不十分さは、慢性疼痛患者のうつ病及び自殺傾向として現れることが多い。神経障害性疼痛の一般的な動物モデルには、限定されないが、ホルマリンテスト、神経部分損傷、慢性絞扼損傷、及び坐骨神経損傷を含む。
神経障害性疼痛の主要な症状は、異痛症(Geber C, Baumgartner U, Schwab R, Muller H, Stoeter P, Dieterich M, Sommer C, Birklein F, Treede RD. Am J Med. 2009 Oct, 122(10 Suppl):S3-12. doi: 10.1016/j.amjmed.2009.04.005; Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, Hansson P, Hughes R, Nurmikko T, Serra J. Neurology. 2008 Apr 29, 70(18):1630-5)であり、これは、通常は痛みを伴わない、機械的、熱的(暖かい又は冷たい)又はその他の感覚刺激によって引き起こされる痛み又は痛みの様な反応である。異痛症を引き起こす機械的刺激は、動的又は静的に大きく分類できる。静的機械的異痛症は、通常は痛みを引き起こさない静止した(動かない)機械的刺激によって痛みが引き起こされたときに発生するが、動的異痛症は、通用は痛みを伴わない方法で軽く撫でられたときの痛みとして説明される。実験室誘発型疾患モデル、化学的傷害又はげっ歯類等の動物の神経外傷を介して静的機械的異痛症、動的機械的異痛症、又は熱的異痛症を含む異痛症の症状を生み出す動物モデルが開発された。重要なことは、モルヒネは、神経障害性疼痛のラットモデルにおいて、静的異痛症のみを遮断することができ、動的異痛症を遮断することができない。対照的に、現在、多くのタイプの神経障害性疼痛の標準的な治療と見なされているプレガバリンは、両方のタイプの異痛症を遮断することができる(Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Pain. 1999, 83(2): 303-311)。このような研究は、神経障害性疼痛と、標準的なミューオピオイドでより効果的に治療される他のタイプの疼痛とのメカニズムの違いを示すものである。
痛みを治療するための方法、化合物及び使用
本明細書で提供されるものは、ある量の化合物A:
、又はその医薬的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の慢性疼痛を治療する方法である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経傷害誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発型性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。
いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本明細書で提供されるものはまた、ある量の化合物A:
、又はその医薬的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の急性疼痛を治療する方法である。いくつかの実施形態において、急性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。
いくつかの実施形態において、急性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、急性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本出願はまた、動物の慢性疼痛の治療に使用するための化合物A又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、侵害受容性疼痛は、糖尿病性神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本出願はまた、動物の急性疼痛の治療に使用するための化合物A又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、急性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。いくつかの実施形態において、急性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、急性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本出願はまた、動物の慢性疼痛の治療に使用するための化合物A又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本出願はまた、動物の急性疼痛を治療するための医薬の製造において使用するための化合物A又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、急性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。いくつかの実施形態において、急性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、急性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約100mcgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100mcgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100mcgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100mcgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100mcgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約1mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約1mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約1mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約1mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約1mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約2mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約2mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約2mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約2mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約2mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約3mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約3mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約3mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約3mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約3mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約4mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約4mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約4mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約4mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約4mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約5mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約5mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約5mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約5mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約5mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約6mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約6mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約6mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約6mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約6mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約7mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約7mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約7mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約7mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約7mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約8mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約8mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約8mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約8mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約8mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約9mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約9mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約9mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約9mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約9mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約10mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約10mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約10mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約10mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約10mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約15mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約15mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約15mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約15mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約15mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約20mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約20mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約20mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約20mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約20mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約25mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約25mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約25mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約25mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約25mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約30mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約30mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約30mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約30mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約30mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約35mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約35mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約35mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約35mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約35mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約40mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約40mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約40mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約40mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約40mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約45mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約45mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約45mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約45mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約45mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約50mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約50mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約50mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約50mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約50mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約75mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約75mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約75mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約75mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約75mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約100mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約250mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約250mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約250mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約250mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約250mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約25μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約25μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約25μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約25μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約25μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約50μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約50μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約50μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約50μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約50μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約75μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約75μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約75μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約75μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約75μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約100μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約100μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約200μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約200μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約200μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約200μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約200μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約300μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約300μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約300μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約300μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約300μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約500μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約500μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約500μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約500μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約500μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約1mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約1mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約1mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約1mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約1mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約5mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約5mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約5mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約5mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約5mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約10mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約10mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約10mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約10mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約10mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約20mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約20mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約20mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約20mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約20mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約30mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日1回投与される、又は1日1回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約30mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日2回投与される、又は1日2回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約30mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日3回投与される、又は1日3回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約30mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日4回投与される、又は1日4回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約30mg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩は、1日5回投与される、又は1日5回の投与に適している。
医薬組成物
化合物が十分に塩基性又は酸性である場合、化合物Aの塩は、化合物Aを単離又は精製するための中間体として有用であり得る。加えて、医薬的に許容される酸又は塩基の塩としての化合物Aの投与が適切であり得る。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含む適切な無機塩も形成され得る。いくつかの実施形態において、化合物Aは、塩酸塩である。
医薬的に許容される塩は、当該技術分野で標準的な手段を用いて、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させることによって、生理学的に共用されるアニオンを得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム)又はアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩も作成され得る。
化合物Aは、医薬組成物として製剤化され得、静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路により、選択された投与経路、すなわち経口又は非経口に適合した様々な形態でヒト患者等の哺乳動物宿主に投与され得る。
従って、本発明の化合物は、不活性希釈剤又は同化可能な食用担体等の医薬的に許容されるビヒクルと組み合わせて、例えば経口的に全身投与され得る。それらは、ハード又はソフトシェルゼラチンカプセルに封入され得、又は錠剤に圧縮され得、又は患者の食事の食物に直接組み入れられ得る。経口治療投与のために、活性化合物は、1つ以上の賦形剤と組み合わされ得、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、及び同様なものの形態で使用され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは、もちろん変化し得、都合が良いことに、所与の単位剤形の重量の約2〜約60%の間であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、そのような有用な投与量レベルが得られる。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等には、以下のものも含まれる:トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等のバインダー; リン酸二カルシウム等の賦形剤;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤;及びショ糖、果糖、乳糖又はアスパルテーム等の甘未料、又はペパーミント、ウィンターグリーンのオイル、チェリー香料等の香味料を加えてもよい。単位剤形が、カプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含み得る。コーティングとして、又は他の方法で固体単位剤形の物理的形態を変更するために、様々な他の材料が存在し得る。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック又は砂糖等でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味料としてのショ糖又は果糖、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェリー又はオレンジフレーバー等の香料を含み得る。もちろん、何れかの単位剤形を調製する際に使用される何れかの材料は、医薬的に許容され、使用される量で実質的に無毒でなければならない。さらに、活性化合物は、徐放性調製物及び装置に組み込まれ得る。
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与され得る。活性化合物又はその塩の溶液は、水中で調製され得、任意に無毒の界面活性剤と混合され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びこれらの混合物中、並びに油中で調製され得る。通常の保管及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれる。
注入又は注射に適した医薬剤形は、任意にリポソームに封入された、無菌の注射又は注入可能な溶液又は分散液の即時調製に適合した、活性成分を含む無菌水性溶液又は分散液又は無菌粉末を含み得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製造及び保存の条件下において無菌で流動性がありかつ、安定している必要がある。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリンエステル、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は液体分散液媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合においては必要な粒子サイズの維持により、又は界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の活動を防ぐことは、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の組成物における使用によってもたらされ得る。
無菌注射液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒に、上記に列挙した他の成分の1つ以上と組み合わせて、必要に応じてフィルター滅菌することによって調製される。無菌注射の溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これによって活性成分の粉末及び以前に無菌濾過された溶液に存在する何れかの追加の望ましい成分が得られる。
局所投与の場合、当該化合物は、純粋な形態、すなわち、それらが液体である場合に適用され得る。しかしながら、それらを、固体又は液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物又は製剤として皮膚に投与することが一般に望ましい。
有用な固体担体には、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉固体が含まれる。有用な液体担体には、水又はグリコール又は水−アルコール/グリコールブレンドが含まれ、当該化合物は、任意に非毒性界面活性剤を用いて、有効なレベルで溶解又は分解され得る。芳香剤及び追加の抗菌剤等のアジュバントを追加して、特定の用途の特性に最適化できる。得られた液体組成物は、吸収性パッドを適用するか、バンテージ又は他の包帯に含侵させるために使用するか、又はポンプタイプ又はエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧され得る。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、又は修飾ミネラル材料等の増粘剤を液体担体と使用して、使用者の皮膚に直接塗布するための途不可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
化合物Aを皮膚に送達するために使用できる有用な皮膚用組成物の例は、当該技術分野で公知である。例えば、see Jacquet et al. (U.S. Pat. No. 4,608,392)、Geria (U.S. Pat. No. 4,992,478), Smith et al. (U.S. Pat. No. 4,559,157) 及びWortzman (U.S. Pat. No. 4,820,508)を参照。
化合物Aの有用な投与量は、それらのインビトロ活性と動物モデルにおけるインビボ活性を比較することにより決定され得る。マウス及び他の動物における有効用量をヒトで推定する方法は、当該技術分野で公知である;例えば、米国特許4,938,949号を参照。
治療上の使用に要求される化合物、活性塩又はその誘導体の量は、選択された特定の塩のみならず、投与経路、治療されるコンディション患者の年齢及びコンディションによっても異なり、最終的には担当医又は臨床医の裁量による。
化合物は、単位剤形で簡便に製剤化される; 例えば、単位剤形当たり5〜1000mg、好都合には10〜750mg、最も好都合には50〜500mgの有効成分を含む。例えば、化合物は、単位用量形態で製剤化され、単位用量形態当たり1mg、10mg、20mg、又は100mgの活性成分を含む。一実施形態において、本発明は、そのような単位剤形で製剤化された化合物Aを含む組成物を提供する。
望ましい用量は、1日当たりの1回の用量で、又は1日当たり複数回の用量で、例えば、1日当たり2、3、4、5回、又はそれ以上の用量として提示され得る。例えば、化合物は、1日当たり100mcg、1日当たり1mg、1日当たり20mg、又は1日当たり100mgの単位剤形で投与される。例えば、化合物は、100mcgの単位用量形態で、1当たり日2、3、4、又は5回; 1mgで1当たり日2、3、4、又は5回; 10mgで1日当たり2、3、4、又は5回;20mgで1日当たり2、3、4、又は5回;100mgで1日当たり2、3、4、又は5回投与される。
望ましい用量は、単回用量又は適切な間隔で投与さえる分割用量として、例えば、1日当たり2、3、4、又はそれ以上の分割用量として好都合に提示され得る。副用量自体は、例えば、複数の別々の緩やかに間隔を空けた投与(例えば、吸入器からの複数回の吸入、又は眼への複数回の滴下による適用)にさらに分割され得る。
活性測定のためのアッセイ
化合物の薬理学的特性は、当該技術分野で公知のモデルを使用して決定され得る。細胞培養において、競合結合(Oliver, H. et al. (1951) J. Biol. Chem. 193, 265-275; Werling, L. L. et al. (1985) J. Pharmacol. Exp. Ther. 233, 722-728)、Ca2+放出アッセイ(Waldhoer, M. et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. 102, 9050-9055)又は[35S]GTPγSアッセイ(in Mullaney, I (1999) in Signal Transduction: A practical approach, 2nd ed., Oxford University Press, 100-101)を使用して、異なるオピオイド受容体に対する化合物の親和性及び選択性が評価され得る。
化合物の特性は、当該技術分野で公知のモデルを使用して、又は神経部分損傷(SNI)、坐骨神経結紮(SNL)、げっ歯類足底ホルマリンアッセイ、げっ歯類足切開、ハーグリーブスアッセイ、フォンフレイアッセイ、モルモット回腸(GPI)、及びげっ歯類尾フリック処置によって決定され得る。化合物はまた、化合物Aによって活性化される受容体を薬理学的に特徴付けるために使用され得る。
神経部分損傷モデルは、左又は右の坐骨神経の2つの枝(一般的な通年性神経及び脛骨神経)を結紮し、3番目の枝(腓腹神経)はそのままにすることを含む(Decosterd I, Woolf CJ. Pain 2000 Aug, 87(2):149-58)。坐骨神経結紮モデルと呼ばれる他のげっ歯類神経因性疼痛モデルは、L5脊髄神経、L6脊髄神経等の特定の腰椎神経の周囲の結紮糸を分離しかつ、結ぶことを含む(Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL. J Neurosci Methods. 1994 Jul, 53(1):55-63)。SNI又はSNLモデルを介して生成された実験的に誘導された神経損傷は、通常、静的、動的、及び/又は機械的異痛症を含む神経因性疼痛の症状を引き起こす(Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Annu Rev Neurosci. 2009,32:1-32. doi: 10.1146/annurev.neuro.051508.135531)。
げっ歯類の足底ホルマリンアッセイ(ホルマリンテスト)は、侵害受容性、炎症性及び神経障害性の疼痛の要素を組み合わせた実験的なげっ歯類モデルである。ホルマリンテストは、マウス又はラットの後ろ足の足底表面への希釈(通常0.5%〜5%)ホルマリン(ホルムアルデヒドの水性溶液)の注射を含む。この注射は、注射から数分以内に始まる自発的な侵害防御機構の行動の特徴的なパターンを起こす。最初の「急性」行動段階は、足の強い噛みつき、舐め及び/又は振り回しを含む。これは、ホルマリンによる侵害受容器の直接活性化から生じる疼痛である侵害受容性疼痛によって引き起こされると考えられる。この最初の段階は、通常、動作が収まるまで5〜10分間続く。同様の強い侵害防御機構の行動の後の段階は、最初の段階に続き、通常、ホルマリン注射後10〜60分の間に観察される。第2段階の侵害防御機構の反応は、神経障害性疼痛がどのように発症するかについてを調べる同様のいくつかの経路で、強い抹消活性化に続く中枢(脊髄)侵害受容器の自発的な活性化によって引き起こされる可能性があり、ヒトの神経障害性の疼痛を緩和する特性を有する可能性のある分子を予測するスクリーニングテストとして使用される(Vissers, KC et al, Pharmacol Biochem Behav. 2006 Jul;84(3):479-86)。ヒトの神経因性疼痛を逆にすることが知られている薬物は、通常、ホルマリンテストの第2段階で観察される侵害防御機構の行動の数を減らす。
げっ歯類の足切開モデルは、マウス又はラットの後ろ足の足底表面に外科的切開を行い、切開を縫合して閉じ、次に創傷の近位の領域を異痛症又は過敏症等の感覚知覚の変化について切開後のいくつかの時点(通常、24時間後)でテストする(Brennan TJ et al. Pain. 1996 Mar, 64(3):493-501)。熱(ハーグリーブス)及び機械(フォンフレイ)官能テストは、実験用ラットの左後ろ足の足底表面を外科的切開の前及び24時間後に、切開部位に隣接する足底領域で実行される。
ハーグリーブスアッセイ: 前述のように、実験的に誘導された炎症性疼痛の状況内で、後ろ足の足裏表面に放射熱刺激を与えた時のマウスの逃避閾値の変化が決定される(Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. Pain 1988, 32:77-88)。
赤外線熱刺激を実験用ラットの後ろ足の足底表面に適用し、足底切開の前後の自発的逃避の潜時テストを行った。逃避潜時は、通常、外科的炎症の存在下で減少し、この潜時は、通常、臨床的に有効な鎮痛剤による治療によって逆になる。
フォンフレイアッセイ: 機械的に誘導された疼痛関連行動の変化は、最初に金網底の透明なチャンバーにラットを置くことによって検出される。チャンバーに慣れさせた後、「フォンフレイ」フィラメントは、フィラメントを曲げるために十分な力で、後ろ足の足底表面に手動で適用される。フィラメントを曲げるために必要な力は、その剛性によって調整される。自発的な逃避を誘導するために必要な力の減少は、傷害によって誘導された機械的異痛症の代用指標として役立つ。
ここで、本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
実施例1:化合物Aの調製−NNTA(17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−6β−[(2′ナフチル)アセトアミド]モルフィナン)
2−ナフトエ酸(1.1mmol、1.1eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1mmol、1.1eq)、及びb−ナルトレキサミン(1.0mmol、1eq)を無水DMFに溶解した。溶液を0℃に冷却し、その時点でジシクロヘキシルカルボジイミド(1.2mmol、1.2eq)を加えた。溶液を、窒素雰囲気下で密封し、室温で一晩(16時間)攪拌した。TLCは、2つの生成物の形成を示した(N−アシル化並びにN−及びO−アシル化の両方)。反応混合物を濾過して(DCUを除去するために)水(DMFの初期体積の10倍)に入れ、酢酸エチルで抽出した(4回)。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色の泡を得た。これをメタノールに取り入れ、炭酸カリウム(5.0mmol、5eq)を加え、懸濁液を室温で1時間攪拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、0.32gの目的生成物を得、続いて生物学的テストのためにHCl塩に変換した。融点は、トーマス・フーバー融点装置で決定され、補正はされなかった。H MNRスペクトル及び13C NMRスペクトルは、Varian Unity 300 MHz装置で取得された。
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.01 (m, 2H); 0.35 (m, 2H); 0.74 (m, 1H); 1.33 (m, 4H); 1.82 (m, 2H); 2.07 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.04 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 4.67 (d, 1H, H-5, J=7.8 Hz); 4.81 (bs, 1H, OH-14, exc D2O); 6.43 (d, 1H, H-2, J=8.1 Hz); 6.48 (d, 1H, H-1, j=7.8 Hz); 7.50 (m, 2H, Ar); 7.89 (m, 4H, Ar); 8.39 (s, 1H, Ar); 8.71 (d, 1H, アミド, J=7.5 Hz); 8.94 (bs, 1H, OH-3, exc D2O); mp>250° C. Anal. C36H35N5O5の計算値: C, 69.84; H, 6.24; N, 5.26. 実測値: C, 66.81; H, 6.43; N, 4.98。
実施例2:化合物Aの代替的調製
b−ナルトレキサミン(400mg、1.16mmol)、ナフトエ酸(399mg、2.32mmol)及びBOP(1.03g、2.32mmol)をDCM(15mL)に溶解した。この溶液に、DIPEA(600mL、3.25mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。溶液は、減圧下で濃縮され、残渣をMeOH(15mL)に取り入れ、KCO(1.2g)を加えた。室温で1時間後、混合物を濃縮乾固した。最終粗生成物を(EtOAc/ヘキサン:4/1で溶出した)SiOクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を白色固体として得た。標的化合物をアセトン/ヘキサン(1/4:v/v)混合物から再結晶し、白色固体(473mg、82%)を得た。次に、表題化合物を、生物学的テストのためにHClに変換した。
化合物Aの基本形態
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.12 (m, 2H); 0.47 (m, 2H); 0.86 (m, 1H); 1.27-1.63 (m, 4H); 1.85-2.03 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 2.22 (m, 2H); 2.37 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 4.76 (d, 1H, JH5-H6=7.8 Hz); 4.92 (bs, 1H, OH-14); 6.54 (d, 1H, JH1-H2=8.1 Hz); 6.60 (d, 1H, JH2-H1 =8.1 Hz); 7.59-7.62 (m, 2H); 7.96-8.03 (m, 4H); 8.50 (s, 1H), 8.84 (d, 1H amide, JNH-H6=8.2 Hz); 9.05 (bs, 1H, OH-3); 13C NMR (DMSO-d6) δ: 3.52, 3.65, 9.21, 22.12, 24.69, 30.06, 30.27, 43.66, 47.01, 51.63, 58.35, 61.71, 69.58, 90.64, 116.93, 118.36, 123.45, 124.08, 126.68, 127.43, 127.55 (×2), 127.77, 128.80, 131.36, 131.58, 132.08, 134.05, 140.41, 142.06, 165.52; mp=199-201° C. Anal. C31H32N2O4の計算値: C, 74.98; H, 6.50; N, 5.64. 実測値: C, 73.85; H, 6.13; N, 5.52. ESI-TOF MS m/z: 497.2930 (MH+), 993.5777 (2×MH+)。
化合物Aの塩形態
1H NMR salt 塩形態(DMSO-d6) δ: 0.53-0.68 (m, 4H); 1.08 (m, 1H); 1.46 (m, 2H); 1.63 (m, 1H); 1.79-1.95 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 3.03-3.12 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.90 (d, 1H, JH5-H6=7.8 Hz); 6.29 (bs, 1H, OH-14); 6.65 (d, 1H, JH1-H2=8.1 Hz); 6.74 (d, 1H, JH2-H1=8.1 Hz); 7.59-7.62 (m, 2H); 7.97-8.03 (m, 4H); 8.52 (s, 1H), 8.90 (d, 1H amide, JNH-H6=8.2 Hz); 9.38 (bs, 1H, OH-3); 13C NMR salt form (DMSO-d6) δ: 2.57, 5.10, 5.70, 22.99, 23.80, 27.30, 29.32, 40.07, 45.56, 46.45, 51.23, 56.59, 61.56, 69.69, 89.86, 117.83, 119.23, 120.59, 124.05, 126.71, 127.49, 127.57 (×2), 127.81, 128.80, 129.66, 131.44, 132.07, 134.09, 141.28, 142.10, 165.59 mp>260° C. Anal. C31H33ClN2O4の計算値: C, 69.85; H, 6.24; N, 4.67. 実測値: C, 67.79; H, 6.44; N, 4.67. ESI-TOF MS m/z: 497.2930 (MH+)
実施例3: 下記は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための化合物A又はその医薬的に許容される塩を含む代表的な医薬剤形の例示である。
上記製剤は、製剤業界で周知の従来の手順によって得ることができる。
実施例4:神経障害性疼痛を測定するためのアッセイ
神経部分損傷及び脊髄神経結紮
ラットのL5及びL6脊髄神経の結紮は、フォンフライ又はハーグリーブスアッセイを使用してアッセイ可能な接触性異痛症及び機械的痛覚過敏を特徴とする、強い痛みの状態をもたらす(Kim, S. H. and Chung, J. M. Pain 50 (1992): 355-63)。Sprague Dawleyラットは、テストの2週間前に動物飼育室に収容され、食物と水を自由摂取で与えられ12時間の明/暗サイクルで収容された。全身麻酔下で、ラット脊椎の片側のL5及びL6脊髄神経を、無菌の外科用縫合糸を用いてしっかりと結紮した(脊髄神経結紮、SNL)。次に、各動物の切開部位を標準的な外科技術を使用して閉じた。神経部分損傷: 動物を、98%酸素吸入を伴う2%イソフルランで麻酔した。左大転子から膝関節に3〜4cmの皮膚切開を行った。筋肉層を分離して坐骨神経を露出させた。坐骨神経の三分岐を確認し、腓腹神経への損傷を避けるために特別の注意を払いながら、共通の腓骨筋及び脛骨分岐を露出させ、5〜0絹糸で結紮した。結紮糸の下の約2mmの神経セグメントが、両方の分岐から切断された。この研究では、いくつかの動物を各群(コントロール群及び化合物A治療群)についてテストした。コントロール群は、皮膚切開と筋層分離を受けたが、神経損傷は受けなかった。化合物A処置群の動物は、手術直後に、SNI手順と同じ側の神経ブロック注射として0.3mlのSTX製剤を受けた。化合物Aを受けなかった動物は、何れか他の形態の治療を受けなかった。機械的異痛症は、毎日投与後60分で測定された(フォンフレイ繊毛装置、Institute of Biology Bioengineering, Chinese Academy of Medical Science製造)。
坐骨神経結紮: ラット又はマウスをペントバルビタールナトリウム(70mg/kg)で麻酔した。各マウスの右後ろ足大腿部の坐骨神経を露出させ、立体顕微鏡下で8−0の絹縫合糸(NATSUME SEWASAKUSHO CO., LTD製)で神経の半分の厚さのみ結紮糸に絡まるように三重に固く結紮した。このように処置されたマウス又はラットの群は、部分的な坐骨神経結紮群とされた。坐骨神経が露出させられたのみで結紮されていないマウス又はラットの群を偽手術群とした。
ベースラインの機械的(フォンフレイ)逃避反応は、SNL手術の直前及び14日後にテストされた。脊髄神経結紮は、14日間の術後ベースライン値で観察された触覚異痛症及び機械的痛覚過敏を特徴とする、強い疼痛状態をもたらした。術後14日目のベースライン応答が測定された直後に、化合物A(100mg/kg)、ガバペンチン(100mg/kg)、又はビヒクル(コントロール)が経口投与され、フォンフレイの機械的刺激からの自発的逃避が1時間、2時間、及び4時間後にテストされた(図3)。経口投与された化合物Aは、神経障害性疼痛の臨床的標準である経口でのガバペンチンの効果と比較された。
ホルマリンテスト
0.5%ホルマリンの注射を、マウスの右後ろ足の足底領域に行った。これは、影響を受けた足を舐めるマウスによって特徴付けられる明確な二相性の行動プロファイルを誘発する。注射直後、マウスは、約10分間足を舐める。これは、フェーズ1(急性)であり、行動活動がほとんど見られなかった短い潜伏期間があった。フェーズ2(炎症性)を構成する約20〜30分の足舐めがより長く続く。
化合物又はビヒクルの投与前に、各マウスは、鏡の前に配置された、いくつかの高さ6インチのプレキシガラス観察チューブ(直径4インチ)の1つで15分間コンディショニング期間を受けた。コンディショニング期間の後、マウスは、ビヒクル、化合物A、又はモルヒネの何れかを腹腔内投与処置され、その後、コンディショニングを受けたチューブに戻された。処置の1時間後、ホルマリンを右後ろ足の足底表面に皮下注射した(20μl; 27ゲージの針)。針の斜面を下向きにした皮膚表面に向けた。ホルマリン注射の後、各動物を、各5分の基準期間の最初の2分間、合計45分間観察した。各2分間の舐めの累積時間長を測定した。必要量のビヒクルを受けた動物を、ビヒクル、化合物A、又はモルヒネを与えられた各マウスと1つおきにした。実験の終了後、動物は、安楽死させられた。
実施例5: 術後疼痛モデル
げっ歯類の足の切開
簡単に説明すると、感覚テストの24時間前に、ラットに手術を行い(イソフルラン麻酔下)、無菌の外科用メスを使用して、皮膚、皮下組織、足底の筋肉を介して左後ろ足に2cmの長さの切開を行う。次いで、切開部位を2本の無菌縫合糸で閉じた。24時間後、ラットにビヒクル、4つの濃度のモルヒネのうちの1つ又は4つの濃度の化合物Aのうちの1つを静脈内注射した(N=処置当たり10匹のラット)。以下に記載するように、手術の24時間後の熱的及び機械的感受性の測定と共に動物の一般的な活動を手術後に監視した。
ラットの後ろ足の切開は、ヒトで観察された術後疼痛と同様の様式で、ラットでの手術24時間後の疼痛過敏症(異痛症)を特徴とする重度の局所性炎症反応を引き起こす(Brennan, T. J. et al. Pain. 1996 Mar;64(3):493-501)。Sprague Dawleyラットは、テストの2週間前に動物飼育室に収容され、餌及び水を自由摂取で与え12時間の明/暗サイクルで1ゲージ当たり3匹収容された。化合物をテストする3日前に、熱的(ハーグリーブス)及び機械的(フォンフレイ)感度を、以下に説明する標準的な手法を使用して測定した。次いで、足の切開(急性組織傷害)誘発性疼痛を遮断する化合物Aの効力をテストした。簡単に説明すると、テストの3時間前に、ラットは手術を受け(イソフルラン麻酔下)、無菌の外科用メスを使用して、皮膚、皮下組織、足底の筋肉を介して左後ろ足に0.5mm(L)×0.1mm(W)×0.2mm(D)の切開を行った。次いで、ラットにビヒクル、イブプロフェン(30mg/kg)、又は化合物A(300μg/kg)を静脈内注射した(N=処置当たり10匹のラット)。動物の感受性は、ハーグリーブス熱的逃避アッセイを使用して、手術前及び手術後に測定された(図1)(Kim, S. H. and Chung, J. M. Pain 50 (1992): 355-63)。
化合物をテストする3日前に、機械的(フォンフレイ)感度を、以下に説明する標準的な手法を使用して測定した。次いで、足底の切開(急性組織傷害)誘導性疼痛を遮断する化合物Aの効力をテストした。簡単に説明すると、テストの3時間前に、ラットは手術を受け(イソフルラン麻酔下)、無菌の外科用メスを使用して、皮膚、皮下組織、足底の筋肉を介して左後ろ足に0.5mm(L)×0.1mm(W)×0.2mm(D)の切開を行った。次いで、ラットにビヒクル又は化合物A(100μg/kg)を静脈内注射した(N=処置当たり10匹のラット)。動物の機械的感受性は、手術前及び手術後24時間にフォンフレイ機械的逃避アッセイを使用して測定された(図2)(Kim, S. H. and Chung, J. M. Pain 50 (1992): 355-63)。手術後24時間のベースライン値が測定された直後に、静脈内に化合物が投与され、逃避反応が、30分(0.5時間)、1時間、2時間、及び4時間後に再度テストされた(図1及び2)。
実施例6: 炎症性疼痛測定のためのアッセイ
化合物Aの抗侵害受容性作用をモルヒネ及びコントロール(生理食塩水)と比較した。足を切開した24時間後に、炎症を介した熱感受性の変化を、ハーグリーブス熱的足底無痛覚計(Combination Plantar/Tail Flick Analgesia Meter, IITC, CA, USA)を使用して放射熱源(29℃)を後ろ足の足底に与え評価した。組織の傷害を防ぐために30秒のカットオフ時間で、後ろ足の振り回し/舐める等の侵害防御機構の応答に対する潜伏時間が記録された。
ハーグリーブスアッセイ
局所的な炎症が存在する場合、ラットの熱的逃避潜時が短縮されることがよく確立されている。この潜時は、熱的異痛症の代用の尺度であった。臨床的に有効な鎮痛薬は、典型的に、げっ歯類及びヒトにおける逃避潜時の炎症誘導性変化を逆にさせる。熱刺激からの自発的逃避は、実験群又はコントロール群の何れかのSprague Dawleyラットで、ラットの後ろ足の足底表面に赤外線熱刺激を与え、Hargreaves, et al., Pain. 1988;32:77-88に記載されているように熱痛誘導性自発的逃避反応の潜時を計ることによってテストされた。
ハーグリーブステストにおいて、マウスは、ガラス板上に置かれ、マウスの後ろ足の裏を10分ごとに放射熱(組み合わせ型無痛覚計MODEL336(IITC., U.S.A.))で刺激し、脱出反応が始まるまでの潜時を測定する。炎症性疼痛を有するマウスは、0.1Nクエン酸緩衝液(pH4.5)に溶解したストレプトゾトシン(200mg/kg)を尾動脈に投与することによって準備され、実験は、7日目に行われる。外科的炎症を起こしたマウスを、炎症性疼痛を有するマウスとして使用する。残りのマウスには、尾動脈に0.1Nクエン酸緩衝液を投与し、比較コントロール群(コントロール群)として使用する。炎症性疼痛を有するマウスは、4つの群に分け、閾値を2回測定する。値の平均がコントロール値として使用される。次に、各群のマウスにそれぞれ、300μg/kg、10mg/kg又は30mg/kgの化合物A、イブプロフェン、又は生理食塩水(10ml/kg)を経口投与し、潜時を10分間隔で60分間繰り返し測定する。コントロール群は、2つの群に分けられ、コントロール値は、上記のように測定される。次いで、各群のマウスにそれぞれ、300μg/kgの化合物A、30mg/kgのイブプロフェン又は生理食塩水(10ml/kg)を経口投与し、上記と同様に潜時を測定する。
フォンフレイアッセイ
機械的に誘導された疼痛関連行動の変化を、実験群又はコントロール群の何れかのラットを金網の底を有する透明チャンバーに入れることによってテストした。次いで、プラスチックの「フォンフレイ」モノフィラメントを、フィラメントを曲げるために十分な力で、足底表面の様々な領域で、後ろ足の足裏表面に、手動で当てた。異なる剛性のフィラメントを用いてフィラメントの剛性によって較正されるフィラメントを曲げるために必要な力は、異なる力に対しての応答を決定するために用いられた。自発的な侵害防御機構の逃避を誘導するために必要な力の減少は、Chaplan, et al., J. Neurosci. Meth. 53 (1994): 55-63で記載されているように傷害誘発性の機械的異痛症の代替的な指標として機能した。
機械的感度テストは、以前に公開された方法を使用して実行された(Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL. J Neurosci Methods 1994, 53:55-63)。動物は、高い場所の金網底試料台の個別のテスト区分に置かれた(後ろ足の足裏表面への接触を可能にするため)。動物は、評価を開始する少なくとも1日前に異なる個別のセッションで90分間、評価チャンバーに慣らされた。評価の日、ラット又はマウスは、テストの開始前にさらに60分間慣らされた。機械的閾値を決定するために、フォンフレイテストが用いられた。ラット又はマウスは、最初に、予測される応答範囲の中央である較正された力値のフォンフレイフィラメントで刺激された。正の応答は、10回の刺激のうち5回の応答として確認された。次に、各ラットは、正又は負の応答を示したかに応じて、高い圧力又は低い圧力でのフィラメントでテストされた。これは、力が増加する場合にラットが反応を示すまで、又は力が減少する場合にラットが反応を示さなくなるまで繰り返した。正の応答を誘導するために必要な最低のフィラメントの値は、フォンフレイ閾値として定義された。
参照による組み込み
全ての刊行物、特許、及び特許文献は、参照により個別に組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な特定の好ましい実施形態及び技法を参照して説明されてきた。しかしながら、本発明の本質及び範囲内にとどまりながら、多くの変更及び改変がなされ得ることが理解されるべきである。

Claims (37)

  1. 動物にある量の化合物A
    、又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、動物の慢性疼痛を治療する方法。
  2. 前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項1に記載の方法。
  3. 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、坐骨神経疼痛、手根管症候群疼痛、三叉神経疼痛、線維筋痛症の疼痛、又は帯状疱疹後神経痛である、請求項2に記載の方法。
  4. 前記慢性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項1に記載の方法。
  5. 前記炎症性疼痛が、体性疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、自己免疫障害関連疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、又は傷害後の疼痛である、請求項4に記載の方法。
  6. 動物にある量の化合物A
    、又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、動物の急性疼痛を治療する方法。
  7. 前記急性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項6に記載の方法。
  8. 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、坐骨神経疼痛、手根管症候群疼痛、三叉神経疼痛、線維筋痛症の疼痛、又は帯状疱疹後神経痛である、請求項7に記載の方法。
  9. 前記急性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項6に記載の方法。
  10. 前記炎症性疼痛が、体性疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、自己免疫障害関連疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、又は傷害後の疼痛である、請求項9に記載の方法。
  11. 前記動物が、ヒトである、請求項1〜10の何れか1項に記載の方法。
  12. 動物における慢性疼痛の治療において使用するための化合物A
    の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  13. 動物における慢性疼痛を治療するための医薬の製造において使用するための化合物A
    の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  14. 前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項12又は13に記載の化合物。
  15. 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、坐骨神経疼痛、手根管症候群疼痛、三叉神経疼痛、線維筋痛症の疼痛、又は帯状疱疹後神経痛である、請求項14に記載の化合物。
  16. 前記慢性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項12又は13に記載の化合物。
  17. 前記炎症性疼痛が、体性疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、自己免疫障害関連疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、又は傷害後の疼痛である、請求項16に記載の化合物。
  18. 動物における急性疼痛の治療において使用するための化合物A
    の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  19. 動物における急性疼痛を治療するための医薬の製造において使用するための化合物A
    の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  20. 前記急性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項18又は19に記載の化合物。
  21. 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、坐骨神経疼痛、手根管症候群疼痛、三叉神経疼痛、線維筋痛症の疼痛、又は帯状疱疹後神経痛である、請求項20に記載の化合物。
  22. 前記急性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項18又は19に記載の化合物。
  23. 前記炎症性疼痛が、体性疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、自己免疫障害関連疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、又は傷害後の疼痛である、請求項22に記載の化合物。
  24. 約100mcgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日1回投与されるか又は1日1回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  25. 約100mcgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日2、3、4又は5回投与されるか又は1日2、3、4又は5回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  26. 約1mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日1回投与されるか又は1日1回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  27. 約1mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日2、3、4又は5回投与されるか又は1日2、3、4又は5回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  28. 約10mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日1回投与されるか又は1日1回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  29. 約10mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日2、3、4又は5回投与されるか又は1日2、3、4又は5回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  30. 約20mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日1回投与されるか又は1日1回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  31. 約20mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日2、3、4又は5回投与されるか又は1日2、3、4又は5回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  32. 約100mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日1回投与されるか又は1日1回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  33. 約100mgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日2、3、4又は5回投与されるか又は1日2、3、4又は5回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  34. 約100μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日1回投与されるか又は1日1回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  35. 約100μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日2、3、4又は5回投与されるか又は1日2、3、4又は5回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  36. 約300μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日1回投与されるか又は1日1回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
  37. 約300μg/kgの化合物A又はその医薬的に許容される塩が、1日2、3、4又は5回投与されるか又は1日2、3、4又は5回の投与に適する、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法又は化合物。
JP2020520076A 2017-10-06 2018-10-08 急性又は慢性疼痛を治療する方法 Pending JP2020536891A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762569315P 2017-10-06 2017-10-06
US62/569,315 2017-10-06
PCT/US2018/054884 WO2019071264A1 (en) 2017-10-06 2018-10-08 METHODS FOR TREATING ACUTE OR CHRONIC PAIN

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020536891A true JP2020536891A (ja) 2020-12-17
JP2020536891A5 JP2020536891A5 (ja) 2021-11-18

Family

ID=65995315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020520076A Pending JP2020536891A (ja) 2017-10-06 2018-10-08 急性又は慢性疼痛を治療する方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11464772B2 (ja)
EP (1) EP3691644A4 (ja)
JP (1) JP2020536891A (ja)
CN (1) CN111757738A (ja)
AU (1) AU2018345909A1 (ja)
CA (1) CA3076233A1 (ja)
IL (1) IL273500A (ja)
MX (1) MX2020003551A (ja)
WO (1) WO2019071264A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022155332A1 (en) * 2021-01-13 2022-07-21 Blue Therapeutics, Inc. Methods of treating irritable bowel syndrome

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006131545A (ja) * 2004-11-05 2006-05-25 Japan Science & Technology Agency 神経因性疼痛治療剤
WO2010006299A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Regents Of The University Of Minnesota Analgesic agents
JP2010511615A (ja) * 2006-11-30 2010-04-15 セナークス、バイオファーマ、インコーポレーテッド 中枢神経系障害用薬剤としてのピバガビンのジアルキルアミノアルキルエステル
WO2010083384A2 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Virginia Commonwealth University Non-peptidyl, potent, and selective mu opioid receptor antagonists
JP2016505570A (ja) * 2012-12-14 2016-02-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリドンモルフィナン類似体およびオピオイド受容体に対する生物活性
JP2016508966A (ja) * 2012-12-14 2016-03-24 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ スピロ環式モルフィナンおよびこれらの使用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
WO2013168011A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US10464941B2 (en) * 2015-02-24 2019-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006131545A (ja) * 2004-11-05 2006-05-25 Japan Science & Technology Agency 神経因性疼痛治療剤
JP2010511615A (ja) * 2006-11-30 2010-04-15 セナークス、バイオファーマ、インコーポレーテッド 中枢神経系障害用薬剤としてのピバガビンのジアルキルアミノアルキルエステル
WO2010006299A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Regents Of The University Of Minnesota Analgesic agents
WO2010083384A2 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Virginia Commonwealth University Non-peptidyl, potent, and selective mu opioid receptor antagonists
JP2016505570A (ja) * 2012-12-14 2016-02-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリドンモルフィナン類似体およびオピオイド受容体に対する生物活性
JP2016508966A (ja) * 2012-12-14 2016-03-24 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ スピロ環式モルフィナンおよびこれらの使用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PNAS, vol. Vol.108, No.12, pp.5098-5103, JPN6022037963, 2011, ISSN: 0005052047 *
日薬理誌, vol. Vol.128, pp.321-325, JPN6022037964, 2006, ISSN: 0005052048 *

Also Published As

Publication number Publication date
US11464772B2 (en) 2022-10-11
EP3691644A4 (en) 2021-06-30
MX2020003551A (es) 2020-12-10
AU2018345909A1 (en) 2020-04-09
CN111757738A (zh) 2020-10-09
WO2019071264A1 (en) 2019-04-11
IL273500A (en) 2020-05-31
US20200289500A1 (en) 2020-09-17
EP3691644A1 (en) 2020-08-12
CA3076233A1 (en) 2019-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5371790B2 (ja) 睡眠および認知に関するうつ病における残存症状の治療のための組み合わされたセロトニン再取り込み、5−ht3および5−ht1a活性を有する化合物としての1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン
ES2591110T3 (es) Usos terapéuticos de compuestos que tienen actividad SERT, 5-HT3 y 5-HT1A combinada
CN103025326B (zh) 治疗不安腿综合征的方法
EA021303B1 (ru) Способы лечения или профилактики рвоты с помощью агентов, усиливающих секрецию гормона роста
CN101299920A (zh) 用选择性雄激素受体调节剂治疗肾病、烧伤、创伤和脊髓损伤
US20170189428A1 (en) Dialkyl-phosphinoyl-alkane (Dapa) compounds and compositions for treatment of lower gastrointestinal tract disorders
KR20050094843A (ko) 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법
US20200376004A1 (en) Amorphous onapristone compositions and methods of making the same
US20190282541A1 (en) Use of eribulin and histone deacetylase inhibitors in the treatment of cancer
CN104884064A (zh) 用于治疗胃肠道病症的方法
US5679667A (en) Aminoalcohols-N-Acyl derivatives as therapeutical agents against the neurogenic endoneural edema of the peripheral nerve
US11834445B2 (en) Polymorphic forms of metopimazine
JP2021510731A (ja) ペプチドおよびその使用
JP2003508435A (ja) インスリン抵抗性の治療薬を製造するためのアミノ酸の使用
JP2020536891A (ja) 急性又は慢性疼痛を治療する方法
DE69826653T2 (de) Bpc peptid salze mit organ-schützender aktivität, deren herstellung und therapeutische verwendung
EA026914B1 (ru) Состав, содержащий соединение бензотиазолона
US9192602B2 (en) Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain
JP6691135B2 (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体およびデルタオピオイド受容体アゴニストとしてそれらの使用
EP3849976A1 (en) A gaba a receptor ligand
US20220409552A1 (en) Formulations of terameprocol and temozolomide and their use in stimulation of humoral immunity in tumors
US20210267960A1 (en) Methods of treatment of inflammatory cytokine-related arthritic disorders
SM et al. 1. Identification of Receptors in Human Appendix
WO2014088106A1 (ja) 線維筋痛症の予防または治療薬
KR20050018645A (ko) 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제를 포함하는 방법 및조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211007

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211007

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220826

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220913

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20221212

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230509