JP2020536891A - 急性又は慢性疼痛を治療する方法 - Google Patents

急性又は慢性疼痛を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、慢性及び急性疼痛を治療するための方法を提供する。例えば、本発明は、神経障害性及び炎症性疼痛を治療する方法を提供する。

Description

本願は、２０１７年１０月６日に提出された米国仮出願第６２／５６９，３１５号の優先権及びその利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
疼痛の病状及び症状には、多くの異なるタイプが存在する。大きく言えば、疼痛は、侵害受容性、適応性（又は保護性）、又は不適応性（又は病理性）に分類され得る。これらの分類内で、疼痛は、症状の一般的な期間に応じて、急性及び慢性疼痛に細分類され得、次いでさらに特定のカテゴリーに細分され得る。いくつかの例は、限定されないが、神経障害性疼痛、体性疼痛、内臓疼痛、皮膚疼痛、眼性疼痛、傷害後疼痛、術後疼痛、糖尿病性神経障害誘因性疼痛、炎症性疼痛、関節炎疼痛、及び癌性疼痛を含む。これらの病状のそれぞれは、当業者の視点では別個であると考えられ、異なる期間にわたって異なる病状を臨床的に示し、それぞれが異なる生物学的メカニズムを介して発生する。疼痛の明確な生物学的メカニズムの存在は、潜在的な治療法をテストするための奥の異なる動物モデルの使用によって証明されている。これは、潜在的な治療法の作用機序を特定の疾患状態に一致させること、並びにヒトの状態に存在する特定の生物学的メカニズムに反映するという当業者の要望を説明する。
さらに、疼痛のタイプに応じて、様々な薬が処方され、及び多くの場合、成功の程度は予測できない。従って、特定のタイプの慢性及び急性疼痛を治療する改善された方法が必要とされる。
図１は、足底内切開（術後ベースライン）が、静脈内の化合物Ａ（３００μｇ／ｋｇ）によって４時間、反対に（ｒｅｖｅｒｓｅ）された後、静脈内生理食塩水（コントロール）又はイブプロフェン（３０ｍｇ／ｋｇ）によって反対にされなかった後のラットにおける熱性逃避反射閾値の低下を示すグラフである。円、四角、及び三角は、それぞれ、化合物Ａ、生理食塩水、又はイブプロフェンの投与時の平均逃避反射の潜時を意味する。エラーバーは、標準誤差の平均を表す。 図２は、静脈内化合物Ａ（１００μｇ／ｋｇ）を表すが、生理食塩水（コントロール）は、足底内切開（手術）後のラットの機械的逃避反射閾値の変化を反対にさせない。円及び四角は、それぞれ、化合物Ａ、生理食塩水投与時の平均逃避反射の潜時を意味する。エラーバーは、標準誤差の平均を表す。 図３は、ラットにおける脊髄神経結紮（ＳＮＬ後）の減少した機械的逃避反射閾値が、化合物Ａ又はガバペンチンの経口投与によって反対にされるが、経口ビヒクル（生理食塩水）投与によっては反対にされないことを示すグラフである。円、四角、及び三角は、それぞれ、化合物Ａ、生理食塩水、又はガバペンチンの投与時の平均逃避反射の潜時を意味する。エラーバーは、標準誤差の平均を表す。
本明細書で提供されるものは、動物の慢性疼痛を治療する方法であって、動物にある量の化合物（Ａ）：
、又はその医薬的に許容される塩を動物に投与することを含む、方法である。
本明細書で提供されるものはまた、ある量の化合物Ａ：
、又はその医薬的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の急性疼痛を治療する方法である。
本明細書で提供される物はまた、動物における慢性疼痛の治療に用いるための化合物Ａ：
、である。
本明細書で提供される物はまた、動物における慢性疼痛の治療のための医薬の製造に用いるための化合物Ａ：
、である。
本明細書で提供される物はまた、動物における急性疼痛の治療に用いるための化合物Ａ：
、である。
本明細書で提供される物はまた、動物における急性疼痛の治療のための医薬の製造に用いるための化合物Ａ：
、である。
発明の詳細な説明
物理的に関連する受容体複合体は、それらの組成に応じて、ホモマー（類似の受容体の複合体）又はヘテロマー（異なる受容体の複合体）と総称され、複合体を形成する個々の受容体と比較した場合、新規かつ、独特な生理学的効果を有することができる新規なクラスの標的を表す（Yekkirala AS, Kalyuzhny AE, Portoghese PS. ACS Chemical Neuroscience 2010, 1(2):146-154, doi:10.1021/cn9000236; Yekkirala AS. Life Sci. 2013, 92: 438-445; Yekkirala AS, Roberson DP, Bean BP, and Woolf CJ (2017) Nat. Rev. Drug Discov. 16, 545-564）。Ｎ−ナフトイル−β−ナルトレキサミン（ＮＮＴＡ、化合物Ａ）は、ピコモルの結合親和性及びこれら受容体での機能的効力を備えた新規標的であるｍｕ−ｋａｐｐａオピオイド受容体ヘテロマーのファースト・イン・クラスのアクチベーター又はアゴニストである（Yekkirala AS, Lunzer MM, McCurdy CR, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108(12):5098-5103, doi:10.1073/pnas.1016277108; Portoghese, PS and Yekkirala, AS. U.S. Patent No, 8,609,682, “US ‘682”）。米国特許８，６０９，６８２号は、化合物Ａが、モルヒネと比べて、依存、寛容及び便秘が低減された侵害受容性疼痛に対する鎮痛剤として有用であることを開示する。以下でより詳細に説明するように、侵害受容性疼痛は、炎症性疼痛、化学療法誘発性疼痛、術後疼痛、及び神経障害性疼痛等の他のタイプの疼痛とは異なる。現時点では、ｍｕ−ｋａｐｐａオピオイド受容体ヘテロマーを標的とするリガンドが、神経障害性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、又は化学療法誘発性疼痛等の慢性疼痛に何れかの効果を与える可能性があることを示唆する証拠はない。加えて、化合物のクラスとしてのモルヒネ等のオピオイドは、例えば、神経障害性疼痛、又は化学療法誘発性疼痛等の特殊な疼痛症候群の治療には効果的ではない。前述は、メカニズム的な標的も全体的な化合物のクラスも慢性疼痛の状態に有効であることが示されておらず、そのような状態で化合物Ａの使用を、進歩性を有するものにすることを示唆する。本願は、化合物Ａが、既知の他の鎮痛剤による治療に適していない神経障害性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、又は化学療法誘発性疼痛を含む、様々なタイプの慢性疼痛及び急性疼痛の治療に有効であることを開示する。
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、潜在的な組織の損傷、傷害、又は傷害を引き起こす可能性のある刺激に反応して活性化される。ここでは、刺激が末梢侵害受容器に直接作用し、痛みの伝達を開始する。有害な刺激による侵害受容器の活性化の後、この情報は、薄く有髄で比較的早いAデルタ線維、又は有髄でない比較的遅い無髄Ｃ線維によって神経系を介して中継され得る。この感覚情報は、一次求心性ニューロンを介して送信され、次いで、脊髄等の二次ニューロンを介して送信された後、メッセージが脳に伝えられ、最終的に疼痛が認識される。臨床的に、急性侵害受容性疼痛には、根本的な原因があり、６か月未満続き、根本的な傷害又は刺激が除去又は修復された後に解消する。侵害受容性疼痛が存在する可能性のある例は、限定されないが、捻挫及び筋挫傷等の一般的なスポーツ傷害、術後疼痛（外科的処置に起因する疼痛）、組織外傷に起因する疼痛、火傷の疼痛、及び虚血性疼痛又は血管性疼痛を含む。侵害受容性疼痛は、ラットで用いられるテールフリックモデルを含む様々な動物モデルによって科学的研究で示される。侵害受容性疼痛は、組織の損傷、傷害、又は有害な刺激に反応して免疫系が活性化されると発生する可能性のある炎症性の痛みとは異なるものであるが、多くの場合付随する。
炎症性疼痛
疼痛疾患の1つの主要な群は、炎症性疼痛の傘下、又は体内の炎症から生じる疼痛に入る。実際に、体内の炎症の基本的な特徴の1つは、通常は有害でない刺激（異痛症と称される）によって引き起こされる疼痛である。加えて、有害な刺激はまた、増強された疼痛応答（過敏症と称される）示し得る。ヒトの炎症性疼痛の典型的な例は、関節リウマチ、変形性関節症、傷害後の炎症性疼痛及び膵臓の炎症性疼痛又は膵炎疼痛である。
メカニズム的見地から、組織傷害の炎症は、いくつかの例を挙げれば、いくつかの免疫メディエーター−ブラジキニン、ヒスタミン、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）、ＡＴＰ及び一酸化窒素の放出に関連する。それらが活性化する経路は、さらなるサイトカイン、ケモカイン、及び同種異系（疼痛誘発性）である他の内因性リガンドを放出する免疫細胞の動員につながり、疼痛感覚をもたらす（Kidd BL and Urban LA. Br. J. Anesthesiology 2001; 87: 3-11）。これらのリガンドの継続的な存在及び分泌は、末梢感作とも称される、初期の発作の部位の近くの感覚ニューロンの過敏症を引き起こす。末梢感作の状態が長引くと、中枢の傷害受容経路全体の感作又は「中枢」感作を引き起こす可能性がある（Woolf CJ. Nature 1983; 306: 686-8）。動物において慢性疼痛につながるのは、これらのメカニズムの組み合わせである。
そのようなメカニズムの見識を考えると、炎症性疼痛症候群は、オピオイド等の一般的に用いられるいくつかの鎮痛薬に対して不応性であることを考慮することが重要である（Sullivan MD, Edlund MJ, Fan M-Y, et al. Pain 2008, 138:440-449; Jones JL, Loftus EV. Am J Gastroenterol. 2005, 100:2230-2232; Ballantyne JC, Mao J. N Engl J Med. 2003, 349:1943-1953; Chou R, Ballantyne JC, Fanciullo GJ, et al. J Pain 2009, 10:147-159; Ballantyne JC. Pain Physician 2007, 10:479-491）。加えて、ＮＳＡＩＤは、即時の疼痛の緩和には効果的であるが、深刻なＧＩ及び長期間の使用を制限する心臓の副作用を有する（Kidd BL and Urban LA. Br. J. Anesthesiology 2001; 87: 3-11）。また、神経障害性疼痛の治療に用いられるガバペンチン（又はニューロチン）の効果も、炎症性疼痛に対して不明瞭であることに注意すべきである（Werner MU, Perkins FM, Holte K, Pedersen JL, Kehlet H. Reg Anesth Pain Med. 2001;26(4):322-8）。これら全て、この一連の慢性疼痛症候群の特徴を明確に示す。
神経障害性疼痛
侵害受容性疼痛及び炎症性疼痛とは対照的に、神経障害性疼痛は、体性感覚神経系の変化によって引き起こされる疼痛の病的状態である。神経障害性疼痛は、保護反応ではなく、むしろ疼痛が自発的に発生し得、通常は無害な刺激に対して発生する病状である。患者において、神経障害性疼痛は、発砲又は灼熱感として現れる可能性があり、多くの場合、疼痛の場所によって分類され、１日又は障害を通じて盛衰する。生物学的には、神経障害性疼痛は、神経系の機能不全を示す。これらの変化には、活動電位の変化、シナプス伝達、神経回路を含む（Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Annual review of neuroscience 2009, 32:1-32, doi:10.1146/annurev.neuro.051508.135531）。神経障害性疼痛は、アルコール依存症、切断手術、化学療法、糖尿病、ＨＩＶ感染、多発性骨髄腫、多発性硬化症、神経系の損傷、帯状疱疹、梅毒、甲状腺の問題、帯状疱疹後神経痛、腰痛、癌ニューロパシー、幻肢痛、及び手根管症候群によって引き起こされ得る。神経因性疼痛は、持続性の自発的な疼痛並びに異痛症を伴う可能性がある。神経障害性疼痛はまた、痛覚過敏によって特徴付けられ得、その場合、通常は軽い刺し傷のような痛みに伴う刺激に対して強調された反応を有する。神経障害性疼痛は、治療が困難であることで有名であり、多くの場合、利用可能な全ての薬剤に対して不応である。（Dubner R. Pain 1991, 47:1-2; Fields HL. Pain 1988, 35:365-7; Arner S, Meyerson BA. Pain 1988, 33:11-23; Dellemijn P. Pain 1999, 80: 453-62; McQuay HJ. Acta Anaesthesiol Scand 1997, 41:175-83; Wall PD. Pain 1990, 43:267-8; Portenoy RK, Foley KM, Inturrisi CE. Pain 1990, 43:273-86）。加えて、現在の治療方法には、例えば、認知の変化、鎮静、吐き気、及び麻薬の場合には中毒等の深刻な副作用を含む。侵害受容性疼痛を患っている多くの患者は高齢者であるか、又は利用可能な薬物による療法に関連する副作用の耐性を特に限定する他の病状を有する。耐え難い副作用を生じることなく侵害受容性疼痛を緩和することにおける現在の治療の不十分さは、慢性疼痛患者のうつ病及び自殺傾向として現れることが多い。神経障害性疼痛の一般的な動物モデルには、限定されないが、ホルマリンテスト、神経部分損傷、慢性絞扼損傷、及び坐骨神経損傷を含む。
神経障害性疼痛の主要な症状は、異痛症（Geber C, Baumgartner U, Schwab R, Muller H, Stoeter P, Dieterich M, Sommer C, Birklein F, Treede RD. Am J Med. 2009 Oct, 122(10 Suppl):S3-12. doi: 10.1016/j.amjmed.2009.04.005; Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, Hansson P, Hughes R, Nurmikko T, Serra J. Neurology. 2008 Apr 29, 70(18):1630-5）であり、これは、通常は痛みを伴わない、機械的、熱的（暖かい又は冷たい）又はその他の感覚刺激によって引き起こされる痛み又は痛みの様な反応である。異痛症を引き起こす機械的刺激は、動的又は静的に大きく分類できる。静的機械的異痛症は、通常は痛みを引き起こさない静止した（動かない）機械的刺激によって痛みが引き起こされたときに発生するが、動的異痛症は、通用は痛みを伴わない方法で軽く撫でられたときの痛みとして説明される。実験室誘発型疾患モデル、化学的傷害又はげっ歯類等の動物の神経外傷を介して静的機械的異痛症、動的機械的異痛症、又は熱的異痛症を含む異痛症の症状を生み出す動物モデルが開発された。重要なことは、モルヒネは、神経障害性疼痛のラットモデルにおいて、静的異痛症のみを遮断することができ、動的異痛症を遮断することができない。対照的に、現在、多くのタイプの神経障害性疼痛の標準的な治療と見なされているプレガバリンは、両方のタイプの異痛症を遮断することができる（Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Pain. 1999, 83(2): 303-311）。このような研究は、神経障害性疼痛と、標準的なミューオピオイドでより効果的に治療される他のタイプの疼痛とのメカニズムの違いを示すものである。
痛みを治療するための方法、化合物及び使用
本明細書で提供されるものは、ある量の化合物Ａ：
、又はその医薬的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の慢性疼痛を治療する方法である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経傷害誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発型性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。
いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本明細書で提供されるものはまた、ある量の化合物Ａ：
、又はその医薬的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の急性疼痛を治療する方法である。いくつかの実施形態において、急性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。
いくつかの実施形態において、急性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、急性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本出願はまた、動物の慢性疼痛の治療に使用するための化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、侵害受容性疼痛は、糖尿病性神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本出願はまた、動物の急性疼痛の治療に使用するための化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、急性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。いくつかの実施形態において、急性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、急性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本出願はまた、動物の慢性疼痛の治療に使用するための化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、慢性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本出願はまた、動物の急性疼痛を治療するための医薬の製造において使用するための化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、急性疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、化学療法誘発性疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、坐骨神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、手根管症候群疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、三叉神経疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、線維筋痛症の疼痛である。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。いくつかの実施形態において、急性疼痛は、炎症性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、体性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、リウマチ疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、関節リウマチに関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害関連疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、自己免疫障害に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌性疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、癌に関連する疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、術後疼痛である。いくつかの実施形態において、炎症性疼痛は、傷害後の疼痛である。いくつかの実施形態において、急性疼痛の治療を受ける動物は、ヒトである。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約１００ｍｃｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００ｍｃｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００ｍｃｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００ｍｃｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００ｍｃｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約１ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約２ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約３ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約４ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約６ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約６ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約６ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約６ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約６ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約７ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約８ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約８ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約８ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約８ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約８ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約９ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約９ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約９ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約９ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約９ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約１０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約１５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約２０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約２５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約３０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約３５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約４０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約４５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約４５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約５０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約７５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７５ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約１００ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約２５０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約２５μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２５μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約５０μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５０μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５０μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５０μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５０μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約７５μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７５μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７５μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７５μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約７５μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約１００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約２００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約３００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約５００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
本開示の方法及び化合物のいくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日１回投与される、又は１日１回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日２回投与される、又は１日２回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日３回投与される、又は１日３回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日４回投与される、又は１日４回の投与に適している。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩は、１日５回投与される、又は１日５回の投与に適している。
医薬組成物
化合物が十分に塩基性又は酸性である場合、化合物Ａの塩は、化合物Ａを単離又は精製するための中間体として有用であり得る。加えて、医薬的に許容される酸又は塩基の塩としての化合物Ａの投与が適切であり得る。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含む適切な無機塩も形成され得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、塩酸塩である。
医薬的に許容される塩は、当該技術分野で標準的な手段を用いて、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させることによって、生理学的に共用されるアニオンを得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作成され得る。
化合物Ａは、医薬組成物として製剤化され得、静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路により、選択された投与経路、すなわち経口又は非経口に適合した様々な形態でヒト患者等の哺乳動物宿主に投与され得る。
従って、本発明の化合物は、不活性希釈剤又は同化可能な食用担体等の医薬的に許容されるビヒクルと組み合わせて、例えば経口的に全身投与され得る。それらは、ハード又はソフトシェルゼラチンカプセルに封入され得、又は錠剤に圧縮され得、又は患者の食事の食物に直接組み入れられ得る。経口治療投与のために、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされ得、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、及び同様なものの形態で使用され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは、もちろん変化し得、都合が良いことに、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％の間であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、そのような有用な投与量レベルが得られる。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等には、以下のものも含まれる：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等のバインダー； リン酸二カルシウム等の賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；及びショ糖、果糖、乳糖又はアスパルテーム等の甘未料、又はペパーミント、ウィンターグリーンのオイル、チェリー香料等の香味料を加えてもよい。単位剤形が、カプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含み得る。コーティングとして、又は他の方法で固体単位剤形の物理的形態を変更するために、様々な他の材料が存在し得る。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック又は砂糖等でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味料としてのショ糖又は果糖、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェリー又はオレンジフレーバー等の香料を含み得る。もちろん、何れかの単位剤形を調製する際に使用される何れかの材料は、医薬的に許容され、使用される量で実質的に無毒でなければならない。さらに、活性化合物は、徐放性調製物及び装置に組み込まれ得る。
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与され得る。活性化合物又はその塩の溶液は、水中で調製され得、任意に無毒の界面活性剤と混合され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びこれらの混合物中、並びに油中で調製され得る。通常の保管及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれる。
注入又は注射に適した医薬剤形は、任意にリポソームに封入された、無菌の注射又は注入可能な溶液又は分散液の即時調製に適合した、活性成分を含む無菌水性溶液又は分散液又は無菌粉末を含み得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製造及び保存の条件下において無菌で流動性がありかつ、安定している必要がある。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリンエステル、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は液体分散液媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合においては必要な粒子サイズの維持により、又は界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の活動を防ぐことは、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の組成物における使用によってもたらされ得る。
無菌注射液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒に、上記に列挙した他の成分の1つ以上と組み合わせて、必要に応じてフィルター滅菌することによって調製される。無菌注射の溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これによって活性成分の粉末及び以前に無菌濾過された溶液に存在する何れかの追加の望ましい成分が得られる。
局所投与の場合、当該化合物は、純粋な形態、すなわち、それらが液体である場合に適用され得る。しかしながら、それらを、固体又は液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物又は製剤として皮膚に投与することが一般に望ましい。
有用な固体担体には、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉固体が含まれる。有用な液体担体には、水又はグリコール又は水−アルコール／グリコールブレンドが含まれ、当該化合物は、任意に非毒性界面活性剤を用いて、有効なレベルで溶解又は分解され得る。芳香剤及び追加の抗菌剤等のアジュバントを追加して、特定の用途の特性に最適化できる。得られた液体組成物は、吸収性パッドを適用するか、バンテージ又は他の包帯に含侵させるために使用するか、又はポンプタイプ又はエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧され得る。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、又は修飾ミネラル材料等の増粘剤を液体担体と使用して、使用者の皮膚に直接塗布するための途不可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
化合物Ａを皮膚に送達するために使用できる有用な皮膚用組成物の例は、当該技術分野で公知である。例えば、see Jacquet et al. (U.S. Pat. No. 4,608,392)、Geria (U.S. Pat. No. 4,992,478), Smith et al. (U.S. Pat. No. 4,559,157) 及びWortzman (U.S. Pat. No. 4,820,508)を参照。
化合物Ａの有用な投与量は、それらのインビトロ活性と動物モデルにおけるインビボ活性を比較することにより決定され得る。マウス及び他の動物における有効用量をヒトで推定する方法は、当該技術分野で公知である；例えば、米国特許４，９３８，９４９号を参照。
治療上の使用に要求される化合物、活性塩又はその誘導体の量は、選択された特定の塩のみならず、投与経路、治療されるコンディション患者の年齢及びコンディションによっても異なり、最終的には担当医又は臨床医の裁量による。
化合物は、単位剤形で簡便に製剤化される； 例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、好都合には１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には５０〜５００ｍｇの有効成分を含む。例えば、化合物は、単位用量形態で製剤化され、単位用量形態当たり１ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は１００ｍｇの活性成分を含む。一実施形態において、本発明は、そのような単位剤形で製剤化された化合物Ａを含む組成物を提供する。
望ましい用量は、1日当たりの１回の用量で、又は１日当たり複数回の用量で、例えば、１日当たり２、３、４、５回、又はそれ以上の用量として提示され得る。例えば、化合物は、１日当たり１００ｍｃｇ、１日当たり１ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、又は１日当たり１００ｍｇの単位剤形で投与される。例えば、化合物は、１００ｍｃｇの単位用量形態で、１当たり日２、３、４、又は５回； １ｍｇで１当たり日２、３、４、又は５回； １０ｍｇで１日当たり２、３、４、又は５回；２０ｍｇで１日当たり２、３、４、又は５回；１００ｍｇで１日当たり２、３、４、又は５回投与される。
望ましい用量は、単回用量又は適切な間隔で投与さえる分割用量として、例えば、１日当たり２、３、４、又はそれ以上の分割用量として好都合に提示され得る。副用量自体は、例えば、複数の別々の緩やかに間隔を空けた投与（例えば、吸入器からの複数回の吸入、又は眼への複数回の滴下による適用）にさらに分割され得る。
活性測定のためのアッセイ
化合物の薬理学的特性は、当該技術分野で公知のモデルを使用して決定され得る。細胞培養において、競合結合(Oliver, H. et al. (1951) J. Biol. Chem. 193, 265-275; Werling, L. L. et al. (1985) J. Pharmacol. Exp. Ther. 233, 722-728)、Ｃａ２+放出アッセイ(Waldhoer, M. et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. 102, 9050-9055)又は［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイ(in Mullaney, I (1999) in Signal Transduction: A practical approach, 2nd ed., Oxford University Press, 100-101)を使用して、異なるオピオイド受容体に対する化合物の親和性及び選択性が評価され得る。
化合物の特性は、当該技術分野で公知のモデルを使用して、又は神経部分損傷（ＳＮＩ）、坐骨神経結紮（ＳＮＬ）、げっ歯類足底ホルマリンアッセイ、げっ歯類足切開、ハーグリーブスアッセイ、フォンフレイアッセイ、モルモット回腸（ＧＰＩ）、及びげっ歯類尾フリック処置によって決定され得る。化合物はまた、化合物Ａによって活性化される受容体を薬理学的に特徴付けるために使用され得る。
神経部分損傷モデルは、左又は右の坐骨神経の２つの枝（一般的な通年性神経及び脛骨神経）を結紮し、３番目の枝（腓腹神経）はそのままにすることを含む(Decosterd I, Woolf CJ. Pain 2000 Aug, 87(2):149-58)。坐骨神経結紮モデルと呼ばれる他のげっ歯類神経因性疼痛モデルは、Ｌ５脊髄神経、Ｌ６脊髄神経等の特定の腰椎神経の周囲の結紮糸を分離しかつ、結ぶことを含む(Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL. J Neurosci Methods. 1994 Jul, 53(1):55-63)。ＳＮＩ又はＳＮＬモデルを介して生成された実験的に誘導された神経損傷は、通常、静的、動的、及び／又は機械的異痛症を含む神経因性疼痛の症状を引き起こす(Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Annu Rev Neurosci. 2009,32:1-32. doi: 10.1146/annurev.neuro.051508.135531)。
げっ歯類の足底ホルマリンアッセイ（ホルマリンテスト）は、侵害受容性、炎症性及び神経障害性の疼痛の要素を組み合わせた実験的なげっ歯類モデルである。ホルマリンテストは、マウス又はラットの後ろ足の足底表面への希釈（通常０．５％〜５％）ホルマリン（ホルムアルデヒドの水性溶液）の注射を含む。この注射は、注射から数分以内に始まる自発的な侵害防御機構の行動の特徴的なパターンを起こす。最初の「急性」行動段階は、足の強い噛みつき、舐め及び／又は振り回しを含む。これは、ホルマリンによる侵害受容器の直接活性化から生じる疼痛である侵害受容性疼痛によって引き起こされると考えられる。この最初の段階は、通常、動作が収まるまで５〜１０分間続く。同様の強い侵害防御機構の行動の後の段階は、最初の段階に続き、通常、ホルマリン注射後１０〜６０分の間に観察される。第２段階の侵害防御機構の反応は、神経障害性疼痛がどのように発症するかについてを調べる同様のいくつかの経路で、強い抹消活性化に続く中枢（脊髄）侵害受容器の自発的な活性化によって引き起こされる可能性があり、ヒトの神経障害性の疼痛を緩和する特性を有する可能性のある分子を予測するスクリーニングテストとして使用される（Vissers, KC et al, Pharmacol Biochem Behav. 2006 Jul;84(3):479-86）。ヒトの神経因性疼痛を逆にすることが知られている薬物は、通常、ホルマリンテストの第２段階で観察される侵害防御機構の行動の数を減らす。
げっ歯類の足切開モデルは、マウス又はラットの後ろ足の足底表面に外科的切開を行い、切開を縫合して閉じ、次に創傷の近位の領域を異痛症又は過敏症等の感覚知覚の変化について切開後のいくつかの時点（通常、２４時間後）でテストする（Brennan TJ et al. Pain. 1996 Mar, 64(3):493-501）。熱（ハーグリーブス）及び機械（フォンフレイ）官能テストは、実験用ラットの左後ろ足の足底表面を外科的切開の前及び２４時間後に、切開部位に隣接する足底領域で実行される。
ハーグリーブスアッセイ： 前述のように、実験的に誘導された炎症性疼痛の状況内で、後ろ足の足裏表面に放射熱刺激を与えた時のマウスの逃避閾値の変化が決定される（Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. Pain 1988, 32:77-88）。
赤外線熱刺激を実験用ラットの後ろ足の足底表面に適用し、足底切開の前後の自発的逃避の潜時テストを行った。逃避潜時は、通常、外科的炎症の存在下で減少し、この潜時は、通常、臨床的に有効な鎮痛剤による治療によって逆になる。
フォンフレイアッセイ： 機械的に誘導された疼痛関連行動の変化は、最初に金網底の透明なチャンバーにラットを置くことによって検出される。チャンバーに慣れさせた後、「フォンフレイ」フィラメントは、フィラメントを曲げるために十分な力で、後ろ足の足底表面に手動で適用される。フィラメントを曲げるために必要な力は、その剛性によって調整される。自発的な逃避を誘導するために必要な力の減少は、傷害によって誘導された機械的異痛症の代用指標として役立つ。
ここで、本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
実施例１：化合物Ａの調製−NNTA（１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［（２′ナフチル）アセトアミド］モルフィナン）
２−ナフトエ酸（１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、及びｂ−ナルトレキサミン（１．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＤＭＦに溶解した。溶液を０℃に冷却し、その時点でジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。溶液を、窒素雰囲気下で密封し、室温で一晩（１６時間）攪拌した。ＴＬＣは、２つの生成物の形成を示した（Ｎ−アシル化並びにＮ−及びＯ−アシル化の両方）。反応混合物を濾過して（ＤＣＵを除去するために）水（ＤＭＦの初期体積の１０倍）に入れ、酢酸エチルで抽出した（４回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色の泡を得た。これをメタノールに取り入れ、炭酸カリウム（５．０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、０．３２ｇの目的生成物を得、続いて生物学的テストのためにＨＣｌ塩に変換した。融点は、トーマス・フーバー融点装置で決定され、補正はされなかった。１Ｈ ＭＮＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３００ ＭＨｚ装置で取得された。
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.01 (m, 2H); 0.35 (m, 2H); 0.74 (m, 1H); 1.33 (m, 4H); 1.82 (m, 2H); 2.07 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.04 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 4.67 (d, 1H, H-5, J=7.8 Hz); 4.81 (bs, 1H, OH-14, exc D2O); 6.43 (d, 1H, H-2, J=8.1 Hz); 6.48 (d, 1H, H-1, j=7.8 Hz); 7.50 (m, 2H, Ar); 7.89 (m, 4H, Ar); 8.39 (s, 1H, Ar); 8.71 (d, 1H, アミド, J=7.5 Hz); 8.94 (bs, 1H, OH-3, exc D2O); mp>250° C. Anal. C36H35N5O5の計算値: C, 69.84; H, 6.24; N, 5.26. 実測値: C, 66.81; H, 6.43; N, 4.98。
実施例２：化合物Ａの代替的調製
ｂ−ナルトレキサミン（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ナフトエ酸（３９９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１．０３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（６００ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液は、減圧下で濃縮され、残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に取り入れ、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ）を加えた。室温で１時間後、混合物を濃縮乾固した。最終粗生成物を（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：４／１で溶出した）ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を白色固体として得た。標的化合物をアセトン／ヘキサン（１／４：ｖ／ｖ）混合物から再結晶し、白色固体（４７３ｍｇ、８２％）を得た。次に、表題化合物を、生物学的テストのためにＨＣｌに変換した。
化合物Ａの基本形態
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.12 (m, 2H); 0.47 (m, 2H); 0.86 (m, 1H); 1.27-1.63 (m, 4H); 1.85-2.03 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 2.22 (m, 2H); 2.37 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 4.76 (d, 1H, JH5-H6=7.8 Hz); 4.92 (bs, 1H, OH-14); 6.54 (d, 1H, JH1-H2=8.1 Hz); 6.60 (d, 1H, JH2-H1 =8.1 Hz); 7.59-7.62 (m, 2H); 7.96-8.03 (m, 4H); 8.50 (s, 1H), 8.84 (d, 1H amide, JNH-H6=8.2 Hz); 9.05 (bs, 1H, OH-3); 13C NMR (DMSO-d6) δ: 3.52, 3.65, 9.21, 22.12, 24.69, 30.06, 30.27, 43.66, 47.01, 51.63, 58.35, 61.71, 69.58, 90.64, 116.93, 118.36, 123.45, 124.08, 126.68, 127.43, 127.55 (×2), 127.77, 128.80, 131.36, 131.58, 132.08, 134.05, 140.41, 142.06, 165.52; mp=199-201° C. Anal. C31H32N2O4の計算値: C, 74.98; H, 6.50; N, 5.64. 実測値: C, 73.85; H, 6.13; N, 5.52. ESI-TOF MS m/z: 497.2930 (MH+), 993.5777 (2×MH+)。
化合物Ａの塩形態
1H NMR salt 塩形態(DMSO-d6) δ: 0.53-0.68 (m, 4H); 1.08 (m, 1H); 1.46 (m, 2H); 1.63 (m, 1H); 1.79-1.95 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.87 (m, 1H); 3.03-3.12 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.90 (d, 1H, JH5-H6=7.8 Hz); 6.29 (bs, 1H, OH-14); 6.65 (d, 1H, JH1-H2=8.1 Hz); 6.74 (d, 1H, JH2-H1=8.1 Hz); 7.59-7.62 (m, 2H); 7.97-8.03 (m, 4H); 8.52 (s, 1H), 8.90 (d, 1H amide, JNH-H6=8.2 Hz); 9.38 (bs, 1H, OH-3); 13C NMR salt form (DMSO-d6) δ: 2.57, 5.10, 5.70, 22.99, 23.80, 27.30, 29.32, 40.07, 45.56, 46.45, 51.23, 56.59, 61.56, 69.69, 89.86, 117.83, 119.23, 120.59, 124.05, 126.71, 127.49, 127.57 (×2), 127.81, 128.80, 129.66, 131.44, 132.07, 134.09, 141.28, 142.10, 165.59 mp>260° C. Anal. C31H33ClN2O4の計算値: C, 69.85; H, 6.24; N, 4.67. 実測値: C, 67.79; H, 6.44; N, 4.67. ESI-TOF MS m/z: 497.2930 (MH+)
実施例３： 下記は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩を含む代表的な医薬剤形の例示である。
上記製剤は、製剤業界で周知の従来の手順によって得ることができる。
実施例４：神経障害性疼痛を測定するためのアッセイ
神経部分損傷及び脊髄神経結紮
ラットのＬ５及びＬ６脊髄神経の結紮は、フォンフライ又はハーグリーブスアッセイを使用してアッセイ可能な接触性異痛症及び機械的痛覚過敏を特徴とする、強い痛みの状態をもたらす（Kim, S. H. and Chung, J. M. Pain 50 (1992): 355-63）。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは、テストの２週間前に動物飼育室に収容され、食物と水を自由摂取で与えられ１２時間の明／暗サイクルで収容された。全身麻酔下で、ラット脊椎の片側のＬ５及びＬ６脊髄神経を、無菌の外科用縫合糸を用いてしっかりと結紮した（脊髄神経結紮、ＳＮＬ）。次に、各動物の切開部位を標準的な外科技術を使用して閉じた。神経部分損傷： 動物を、９８％酸素吸入を伴う２％イソフルランで麻酔した。左大転子から膝関節に３〜４ｃｍの皮膚切開を行った。筋肉層を分離して坐骨神経を露出させた。坐骨神経の三分岐を確認し、腓腹神経への損傷を避けるために特別の注意を払いながら、共通の腓骨筋及び脛骨分岐を露出させ、５〜０絹糸で結紮した。結紮糸の下の約２ｍｍの神経セグメントが、両方の分岐から切断された。この研究では、いくつかの動物を各群（コントロール群及び化合物Ａ治療群）についてテストした。コントロール群は、皮膚切開と筋層分離を受けたが、神経損傷は受けなかった。化合物Ａ処置群の動物は、手術直後に、ＳＮＩ手順と同じ側の神経ブロック注射として０．３ｍｌのＳＴＸ製剤を受けた。化合物Ａを受けなかった動物は、何れか他の形態の治療を受けなかった。機械的異痛症は、毎日投与後６０分で測定された（フォンフレイ繊毛装置、Institute of Biology Bioengineering, Chinese Academy of Medical Science製造）。
坐骨神経結紮： ラット又はマウスをペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。各マウスの右後ろ足大腿部の坐骨神経を露出させ、立体顕微鏡下で８−０の絹縫合糸（NATSUME SEWASAKUSHO CO., LTD製）で神経の半分の厚さのみ結紮糸に絡まるように三重に固く結紮した。このように処置されたマウス又はラットの群は、部分的な坐骨神経結紮群とされた。坐骨神経が露出させられたのみで結紮されていないマウス又はラットの群を偽手術群とした。
ベースラインの機械的（フォンフレイ）逃避反応は、ＳＮＬ手術の直前及び１４日後にテストされた。脊髄神経結紮は、１４日間の術後ベースライン値で観察された触覚異痛症及び機械的痛覚過敏を特徴とする、強い疼痛状態をもたらした。術後１４日目のベースライン応答が測定された直後に、化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ）、又はビヒクル（コントロール）が経口投与され、フォンフレイの機械的刺激からの自発的逃避が１時間、２時間、及び４時間後にテストされた（図３）。経口投与された化合物Ａは、神経障害性疼痛の臨床的標準である経口でのガバペンチンの効果と比較された。
ホルマリンテスト
０．５％ホルマリンの注射を、マウスの右後ろ足の足底領域に行った。これは、影響を受けた足を舐めるマウスによって特徴付けられる明確な二相性の行動プロファイルを誘発する。注射直後、マウスは、約１０分間足を舐める。これは、フェーズ１（急性）であり、行動活動がほとんど見られなかった短い潜伏期間があった。フェーズ２（炎症性）を構成する約２０〜３０分の足舐めがより長く続く。
化合物又はビヒクルの投与前に、各マウスは、鏡の前に配置された、いくつかの高さ６インチのプレキシガラス観察チューブ（直径４インチ）の１つで１５分間コンディショニング期間を受けた。コンディショニング期間の後、マウスは、ビヒクル、化合物Ａ、又はモルヒネの何れかを腹腔内投与処置され、その後、コンディショニングを受けたチューブに戻された。処置の１時間後、ホルマリンを右後ろ足の足底表面に皮下注射した（２０μｌ； ２７ゲージの針）。針の斜面を下向きにした皮膚表面に向けた。ホルマリン注射の後、各動物を、各５分の基準期間の最初の２分間、合計４５分間観察した。各２分間の舐めの累積時間長を測定した。必要量のビヒクルを受けた動物を、ビヒクル、化合物Ａ、又はモルヒネを与えられた各マウスと１つおきにした。実験の終了後、動物は、安楽死させられた。
実施例５： 術後疼痛モデル
げっ歯類の足の切開
簡単に説明すると、感覚テストの２４時間前に、ラットに手術を行い（イソフルラン麻酔下）、無菌の外科用メスを使用して、皮膚、皮下組織、足底の筋肉を介して左後ろ足に２ｃｍの長さの切開を行う。次いで、切開部位を２本の無菌縫合糸で閉じた。２４時間後、ラットにビヒクル、４つの濃度のモルヒネのうちの１つ又は４つの濃度の化合物Ａのうちの１つを静脈内注射した（Ｎ=処置当たり１０匹のラット）。以下に記載するように、手術の２４時間後の熱的及び機械的感受性の測定と共に動物の一般的な活動を手術後に監視した。
ラットの後ろ足の切開は、ヒトで観察された術後疼痛と同様の様式で、ラットでの手術２４時間後の疼痛過敏症（異痛症）を特徴とする重度の局所性炎症反応を引き起こす（Brennan, T. J. et al. Pain. 1996 Mar;64(3):493-501）。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは、テストの２週間前に動物飼育室に収容され、餌及び水を自由摂取で与え１２時間の明／暗サイクルで１ゲージ当たり３匹収容された。化合物をテストする３日前に、熱的（ハーグリーブス）及び機械的（フォンフレイ）感度を、以下に説明する標準的な手法を使用して測定した。次いで、足の切開（急性組織傷害）誘発性疼痛を遮断する化合物Ａの効力をテストした。簡単に説明すると、テストの３時間前に、ラットは手術を受け（イソフルラン麻酔下）、無菌の外科用メスを使用して、皮膚、皮下組織、足底の筋肉を介して左後ろ足に０．５ｍｍ（Ｌ）×０．１ｍｍ（Ｗ）×０．２ｍｍ（Ｄ）の切開を行った。次いで、ラットにビヒクル、イブプロフェン（３０ｍｇ／ｋｇ）、又は化合物Ａ（３００μｇ／ｋｇ）を静脈内注射した（Ｎ=処置当たり１０匹のラット）。動物の感受性は、ハーグリーブス熱的逃避アッセイを使用して、手術前及び手術後に測定された（図１）（Kim, S. H. and Chung, J. M. Pain 50 (1992): 355-63）。
化合物をテストする３日前に、機械的（フォンフレイ）感度を、以下に説明する標準的な手法を使用して測定した。次いで、足底の切開（急性組織傷害）誘導性疼痛を遮断する化合物Ａの効力をテストした。簡単に説明すると、テストの３時間前に、ラットは手術を受け（イソフルラン麻酔下）、無菌の外科用メスを使用して、皮膚、皮下組織、足底の筋肉を介して左後ろ足に０．５ｍｍ（Ｌ）×０．１ｍｍ（Ｗ）×０．２ｍｍ（Ｄ）の切開を行った。次いで、ラットにビヒクル又は化合物Ａ（１００μｇ／ｋｇ）を静脈内注射した（Ｎ=処置当たり１０匹のラット）。動物の機械的感受性は、手術前及び手術後２４時間にフォンフレイ機械的逃避アッセイを使用して測定された（図２）（Kim, S. H. and Chung, J. M. Pain 50 (1992): 355-63）。手術後２４時間のベースライン値が測定された直後に、静脈内に化合物が投与され、逃避反応が、３０分（０．５時間）、１時間、２時間、及び４時間後に再度テストされた（図１及び２）。
実施例６： 炎症性疼痛測定のためのアッセイ
化合物Ａの抗侵害受容性作用をモルヒネ及びコントロール（生理食塩水）と比較した。足を切開した２４時間後に、炎症を介した熱感受性の変化を、ハーグリーブス熱的足底無痛覚計（Combination Plantar/Tail Flick Analgesia Meter, IITC, CA, USA）を使用して放射熱源（２９℃）を後ろ足の足底に与え評価した。組織の傷害を防ぐために３０秒のカットオフ時間で、後ろ足の振り回し／舐める等の侵害防御機構の応答に対する潜伏時間が記録された。
ハーグリーブスアッセイ
局所的な炎症が存在する場合、ラットの熱的逃避潜時が短縮されることがよく確立されている。この潜時は、熱的異痛症の代用の尺度であった。臨床的に有効な鎮痛薬は、典型的に、げっ歯類及びヒトにおける逃避潜時の炎症誘導性変化を逆にさせる。熱刺激からの自発的逃避は、実験群又はコントロール群の何れかのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで、ラットの後ろ足の足底表面に赤外線熱刺激を与え、Hargreaves, et al., Pain. 1988;32:77-88に記載されているように熱痛誘導性自発的逃避反応の潜時を計ることによってテストされた。
ハーグリーブステストにおいて、マウスは、ガラス板上に置かれ、マウスの後ろ足の裏を１０分ごとに放射熱（組み合わせ型無痛覚計ＭＯＤＥＬ３３６（ＩＩＴＣ．， Ｕ．Ｓ．Ａ．））で刺激し、脱出反応が始まるまでの潜時を測定する。炎症性疼痛を有するマウスは、０．１Ｎクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解したストレプトゾトシン（２００ｍｇ／ｋｇ）を尾動脈に投与することによって準備され、実験は、７日目に行われる。外科的炎症を起こしたマウスを、炎症性疼痛を有するマウスとして使用する。残りのマウスには、尾動脈に０．１Ｎクエン酸緩衝液を投与し、比較コントロール群（コントロール群）として使用する。炎症性疼痛を有するマウスは、４つの群に分け、閾値を２回測定する。値の平均がコントロール値として使用される。次に、各群のマウスにそれぞれ、３００μｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、イブプロフェン、又は生理食塩水（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、潜時を１０分間隔で６０分間繰り返し測定する。コントロール群は、２つの群に分けられ、コントロール値は、上記のように測定される。次いで、各群のマウスにそれぞれ、３００μｇ／ｋｇの化合物Ａ、３０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン又は生理食塩水（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、上記と同様に潜時を測定する。
フォンフレイアッセイ
機械的に誘導された疼痛関連行動の変化を、実験群又はコントロール群の何れかのラットを金網の底を有する透明チャンバーに入れることによってテストした。次いで、プラスチックの「フォンフレイ」モノフィラメントを、フィラメントを曲げるために十分な力で、足底表面の様々な領域で、後ろ足の足裏表面に、手動で当てた。異なる剛性のフィラメントを用いてフィラメントの剛性によって較正されるフィラメントを曲げるために必要な力は、異なる力に対しての応答を決定するために用いられた。自発的な侵害防御機構の逃避を誘導するために必要な力の減少は、Chaplan, et al., J. Neurosci. Meth. 53 (1994): 55-63で記載されているように傷害誘発性の機械的異痛症の代替的な指標として機能した。
機械的感度テストは、以前に公開された方法を使用して実行された（Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL. J Neurosci Methods 1994, 53:55-63）。動物は、高い場所の金網底試料台の個別のテスト区分に置かれた（後ろ足の足裏表面への接触を可能にするため）。動物は、評価を開始する少なくとも１日前に異なる個別のセッションで９０分間、評価チャンバーに慣らされた。評価の日、ラット又はマウスは、テストの開始前にさらに６０分間慣らされた。機械的閾値を決定するために、フォンフレイテストが用いられた。ラット又はマウスは、最初に、予測される応答範囲の中央である較正された力値のフォンフレイフィラメントで刺激された。正の応答は、１０回の刺激のうち５回の応答として確認された。次に、各ラットは、正又は負の応答を示したかに応じて、高い圧力又は低い圧力でのフィラメントでテストされた。これは、力が増加する場合にラットが反応を示すまで、又は力が減少する場合にラットが反応を示さなくなるまで繰り返した。正の応答を誘導するために必要な最低のフィラメントの値は、フォンフレイ閾値として定義された。
参照による組み込み
全ての刊行物、特許、及び特許文献は、参照により個別に組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な特定の好ましい実施形態及び技法を参照して説明されてきた。しかしながら、本発明の本質及び範囲内にとどまりながら、多くの変更及び改変がなされ得ることが理解されるべきである。

Claims (37)

  1. 動物にある量の化合物Ａ
    、又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、動物の慢性疼痛を治療する方法。
  2. 前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、坐骨神経疼痛、手根管症候群疼痛、三叉神経疼痛、線維筋痛症の疼痛、又は帯状疱疹後神経痛である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記慢性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記炎症性疼痛が、体性疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、自己免疫障害関連疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、又は傷害後の疼痛である、請求項４に記載の方法。
  6. 動物にある量の化合物Ａ
    、又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、動物の急性疼痛を治療する方法。
  7. 前記急性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、坐骨神経疼痛、手根管症候群疼痛、三叉神経疼痛、線維筋痛症の疼痛、又は帯状疱疹後神経痛である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記急性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項６に記載の方法。
  10. 前記炎症性疼痛が、体性疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、自己免疫障害関連疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、又は傷害後の疼痛である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記動物が、ヒトである、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
  12. 動物における慢性疼痛の治療において使用するための化合物Ａ
    の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  13. 動物における慢性疼痛を治療するための医薬の製造において使用するための化合物Ａ
    の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  14. 前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１２又は１３に記載の化合物。
  15. 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、坐骨神経疼痛、手根管症候群疼痛、三叉神経疼痛、線維筋痛症の疼痛、又は帯状疱疹後神経痛である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 前記慢性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項１２又は１３に記載の化合物。
  17. 前記炎症性疼痛が、体性疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、自己免疫障害関連疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、又は傷害後の疼痛である、請求項１６に記載の化合物。
  18. 動物における急性疼痛の治療において使用するための化合物Ａ
    の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  19. 動物における急性疼痛を治療するための医薬の製造において使用するための化合物Ａ
    の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  20. 前記急性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１８又は１９に記載の化合物。
  21. 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、坐骨神経疼痛、手根管症候群疼痛、三叉神経疼痛、線維筋痛症の疼痛、又は帯状疱疹後神経痛である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記急性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項１８又は１９に記載の化合物。
  23. 前記炎症性疼痛が、体性疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、自己免疫障害関連疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、又は傷害後の疼痛である、請求項２２に記載の化合物。
  24. 約１００ｍｃｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、1日１回投与されるか又は１日１回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  25. 約１００ｍｃｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、１日２、３、４又は５回投与されるか又は１日２、３、４又は５回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  26. 約１ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、1日１回投与されるか又は１日１回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  27. 約１ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、１日２、３、４又は５回投与されるか又は１日２、３、４又は５回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  28. 約１０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、1日１回投与されるか又は１日１回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  29. 約１０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、１日２、３、４又は５回投与されるか又は１日２、３、４又は５回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  30. 約２０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、1日１回投与されるか又は１日１回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  31. 約２０ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、１日２、３、４又は５回投与されるか又は１日２、３、４又は５回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  32. 約１００ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、1日１回投与されるか又は１日１回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  33. 約１００ｍｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、１日２、３、４又は５回投与されるか又は１日２、３、４又は５回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  34. 約１００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、1日１回投与されるか又は１日１回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  35. 約１００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、１日２、３、４又は５回投与されるか又は１日２、３、４又は５回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  36. 約３００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、1日１回投与されるか又は１日１回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
  37. 約３００μｇ／ｋｇの化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩が、１日２、３、４又は５回投与されるか又は１日２、３、４又は５回の投与に適する、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法又は化合物。
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