JP2021510731A - ペプチドおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、神経障害性疼痛の治療において有用なペプチド、および神経障害性疼痛を軽減することまたは神経障害性疼痛の発症を遅延させることを含む、それらの使用の方法に関する。鎮痛をもたらす方法も記載される。
本明細書において引用されるいずれの特許または特許出願を含む総ての参照は、本発明を完全に理解できるようにするために、引用することにより本明細書の一部とされる。しかしながら、このような参照は、オーストラリアまたは他のいずれかの国において、これらの文書のいずれかが当技術分野における共通の一般知識の一部を形成することを容認することを構成するものとは解釈されない。
治療上有効な量の式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
を対象に投与することを含んでなる、方法が提供される。
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる、対象における神経障害性疼痛の治療のための医薬組成物が提供される。
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
の使用が提供される。
(i)式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]、および
(ii)式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、対象における疼痛を軽減することができる第2の剤
を含んでなる医薬組成物の使用が提供される。
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる鎮痛組成物が提供される。
方法が、治療上有効な量のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩を対象に投与することを含んでなり、
ペプチドが、アミノ酸配列CRSVEGSCG(配列番号4)またはアミノ酸配列CRSVEGSCGF(配列番号5)からなるか、または実質的になり、
病態が、サルコペニア、耐糖能障害、糖尿病、肥満、代謝疾患および肥満関連病態、神経障害性疼痛、変形性関節症、筋肉の障害、消耗病、悪液質、食欲不振、AIDS消耗症候群、筋ジストロフィー、神経筋疾患、運動ニューロン疾患、神経筋接合部疾患、炎症性ミオパチー、熱傷、傷害または外傷、LDLコレステロール上昇に関連した病態、軟骨細胞、プロテオグリカンまたはコラーゲンの産生または質の低下に関連した病態、軟骨組織の形成または質の低下に関連した病態、筋肉、靱帯または腱の量、形態または機能の低下に関連した病態、炎症、外傷または筋肉もしくは結合組織に影響を及ぼす遺伝子異常に関連した病態、ならびに骨障害からなる群から選択される、方法が提供される。
治療上有効な量の式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を対象に投与することを含んでなる、方法が提供される。
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる、対象における神経障害性疼痛の治療に使用するための医薬組成物が提供される。
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
の使用が提供される。
(i)式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]、および
(ii)式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、対象における疼痛を軽減することができる第2の剤
を含んでなる医薬組成物が提供される。
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる鎮痛組成物が提供される。
方法が、式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる治療上有効な量の組成物を対象に投与することを含んでなり、
病態が、サルコペニア、耐糖能障害、糖尿病、肥満、代謝疾患および肥満関連病態、神経障害性疼痛、変形性関節症、筋肉の障害、消耗病、悪液質、食欲不振、AIDS消耗症候群、筋ジストロフィー、神経筋疾患、運動ニューロン疾患、神経筋接合部疾患、炎症性ミオパチー、熱傷、傷害または外傷、LDLコレステロール上昇に関連した病態、軟骨細胞、プロテオグリカンまたはコラーゲンの産生または質の低下に関連した病態、軟骨組織の形成または質の低下に関連した病態、筋肉、靱帯または腱の量、形態または機能の低下に関連した病態、炎症、外傷または筋肉もしくは結合組織に影響を及ぼす遺伝子異常に関連した病態、ならびに骨障害からなる群から選択される方法が提供される。
特に定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等のいずれの方法および材料も、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を説明する。本発明の目的のために、以下の用語を下記に定義する。
本発明は、式(I)(配列番号1)のペプチドは、侵害受容性疼痛に対する鎮痛効果をほとんどまたは全く示さずに、神経障害性疼痛を軽減することができるという点で、有利な鎮痛特性を有するという本発明者らの意外な発見に、少なくとも部分的に基づいて予測される。したがって、本明細書に開示される一側面において、対象における神経障害性疼痛を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2はF(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
を対象に投与することを含んでなる方法が提供される。
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を対象に投与することを含んでなる方法が提供される。
式(I)および(II)のペプチドならびにそれらの薬学上許容可能な塩は、本明細書に記載の治療上有効な量で対象へのペプチドの送達を可能にするいずれかの好適な経路によって、対象に投与してもよい。好適な投与経路は、当業者に公知であり、その例示的な例としては、経腸投与経路(例えば、経口および直腸)、非経口投与経路、一般に注射またはマイクロインジェクション(例えば、筋肉内、皮下、静脈内、硬膜外、関節内、腹腔内、槽内またはくも膜下腔内)および局所(経皮または経粘膜)投与経路(例えば、頬側、舌下、膣内、鼻腔内または吸入)が挙げられる。式(I)および(II)のペプチドならびにそれらの薬学上許容可能な塩はまた、長時間にわたり有効薬剤の徐放を提供するための徐放性投与形態(dosage form)として対象に好適に投与してもよい。用語「徐放」は一般に、ある期間にわたり(例えば、約8時間〜約12時間まで、約14時間まで、約16時間まで、約18時間まで、約20時間まで、1日まで、1週まで、1ヵ月まで、または1ヵ月超)対象における有効薬剤の一定または実質的に一定の濃度を提供するための有効薬剤の放出を意味する。有効薬剤の徐放は、必要に応じて、投与後数分以内、または投与後遅延期間(ラグ時間)の満了後に開始し得る。好適な徐放性投与形態は、当業者に公知であり、その例示的な例は、Anal, A. K. (2010; Controlled-Release Dosage Forms. Pharmaceutical Sciences Encyclopedia. 11:1−46)に記載されている。
式(I)もしくは(II)のペプチドまたはそれらの薬学上許容可能な塩は、1以上の別の有効薬剤と逐次的にまたは組み合わせて(例えば、混合物として)のいずれかで、好適にともに投与され得る。他の有効薬剤の性質は治療または予防される病態に依存することは、当業者により理解されるであろう。例えば、対象が癌を有する場合、式(I)もしくは(II)のペプチドまたはそれらの薬学上許容可能な塩は、1以上の化学療法剤と逐次的にまたは組み合わせて(例えば、混合物として)のいずれかで、対象にともに投与され得、その例示的な例は、当業者によく知られる。この性質の組合せ治療は、いくつかの化学療法剤としばしば関連する神経障害性疼痛を軽減することにより有利であり得、その例示的な例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ビンクリスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、イクサベピロン(izbepilone)、ボルテゾミブ、サリドマイドおよびレナリドミド(lenalinomide)が挙げられる。したがって、一実施形態において、本明細書に開示される方法は、治療上有効な量の化学療法剤を対象に投与することをさらに含んでなる。
式(I)もしくは(II)のペプチドまたはそれらの薬学上許容可能な塩は、純化学物質として対象に投与するために調合(formulate)され得る。しかしながら、特定の複数の実施形態において、式(I)もしくは(II)のペプチドまたはそれらの薬学上許容可能な塩を、獣医学的組成物を含む医薬組成物として調合することが好まれ得る。したがって、本明細書に開示される別の側面において、本明細書に記載の式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる、対象における神経障害性疼痛の治療に使用するための医薬組成物が提供される。
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
の使用が提供される。
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる、対象における神経障害性疼痛の治療に使用するための医薬組成物が提供される。
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
の使用が提供される。
(i)本明細書に記載の式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]、および
(ii)本明細書に記載の式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、対象における疼痛を軽減することができる第2の剤
を含んでなる医薬組成物が提供される。一実施形態において、第2の剤は、対象における侵害受容性疼痛を軽減することができ、その例示的な例は、本明細書において他所に記載される。別の実施形態において、第2の剤は、対象における神経障害性疼痛を軽減することができ、その例示的な例も、本明細書において他所に記載される。一実施形態において、第2の剤はオピオイドである。
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる鎮痛組成物が提供される。
(i)本明細書に記載の式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]、および
(ii)本明細書に記載の式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、対象における疼痛を軽減することができる第2の剤
を含んでなる医薬組成物が提供される。一実施形態において、第2の剤は、対象における侵害受容性疼痛を軽減することができ、その例示的な例は、本明細書において他所に記載される。別の実施形態において、第2の剤は、対象における神経障害性疼痛を軽減することができ、その例示的な例も、本明細書において他所に記載される。一実施形態において、第2の剤はオピオイドである。
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる鎮痛組成物が提供される。
単一細胞ホールセルパッチクランプ電気生理学的記録法と組み合わせた無傷の後根求心性線維を有するin vitro脊髄切片を使用して、配列番号2のアミノ酸配列を有するペプチドの電気生理学的特性を評価した。実験的調製の概略図を図1に示す。
椎弓切除を行い、脊髄および関連する根を穏やかに解剖し、脊柱および周囲組織から掻き裂いた。引き続き、硬膜および軟膜ならびに前根を微細鉗子で除去し、脊髄を半切除した。脊髄への後根入力が維持されていることを保証するために注意を払った。半切除した脊髄−後根調製物を組織スライサーに固定し、後根が付着した脊髄切片(400〜450μm厚)を、Leica VT1000sミクロトームを用いて、冷却(4℃未満)高スクロースaCSF中で切り出した。
この試験は、上記に概説したように調製された、CCIラットを用いた慢性神経絞扼モデルにおけるWDRニューロンの自発活動に対するLAT8881(配列番号2)の効果を評価するために実施された。簡単に述べれば、行動学的検証の後、ラットを、誘導のためにウレタン1.2g/kg、i.p.で麻酔し、引き続き、必要に応じて、維持のために0.1〜0.5g/kg、i.v.で補充した。右頸動脈および頸静脈を、それぞれ血圧をモニタリングし、薬物投与を可能にするために、別々にカニューレ処置した。体温をモニタリングし、熱ブランケットシステムを介して生理学的範囲内に制御した。左および右前足に挿入された一対のステンレス鋼針を介して、心電図(ECG)を慣例的にモニタリングした。
後角からのWDRニューロンを同定するために用いた方法は、以前に報告されている(Elmes et al., 2004)。簡単に述べれば、後足における末梢受容野(RF)をマッピングした後、WDRニューロンを同定するために機械刺激の設定プロトコールを用いた:第1に、10秒間の穏やかなブラッシング;第2に、3つの異なる大きさのvon Frey hair(1g、4g、15g)をRFに適用し、1秒オン、1秒オフとし、10回繰り返した(2つのvon Frey Hair適用の間隔は、10秒であった);第3に、一対の小鉗子を用いて、10秒間のつまみ刺激をRFに適用した。典型的なWDRニューロンの反応は、刺激の強度が増すにつれ、増加すると思われる。A.ブラッシング(10秒)2秒 B.von Frey Hair(1秒オン−1秒オフを10回)20秒1g 4g 15g C.つまみ(10秒)2秒 D.ワインドアップおよび後放電3秒。
WDRニューロンを同定した後、一対の細針電極をRFに挿入して、電気刺激を送達した。C線維反応(電気刺激後の潜時90〜300ms)の活動電位を惹起するための閾値を、持続時間1msの単一電気パルスを、強度を上げながら送達することにより、決定した。閾値が見出されたら、閾値の2倍の強度の電気パルスの列(5秒で16パルス、持続時間1ms)を、5分に1回送達した。神経活動(自然発火および誘発反応)を、ビヒクルまたは化合物の投与前に少なくとも20分間記録した後、ビヒクルまたは化合物を注射した後さらに40分間記録した。
電気刺激の直前の連続4.5分間にわたる平均自然発火頻度(1分あたりの活動電位の数で表される)を、ビヒクルまたは化合物の注射前および注射後10、20、30、40、50、60分に測定した。
Svendsen, et al., 1999により記載された方法に基づいたプロトコールを用いて、ワインドアップを測定した。簡単に述べれば、ワインドアップを、その列における第1の電気パルスにより誘導された活動電位の16倍をマイナスした16個の電気パルス総てに反応したニューロンの誘発活動電位の総数として、算出した。第1に、第1の電気刺激パルス後300ms以内の活動電位の数(A)を計数した。第2に、その5秒内で電気パルスの列全体(16パルス)により誘導された活動電位の総数(B)を計数した。次に、ワインドアップ活動電位の数を以下のように算出した:
化合物の投与直前(0分)および化合物の注射後10分毎のワインドアップ活動電位数を計数した。いくつかの例において、ワインドアップは化合物の投与後に完全に阻害され、ワインドアップ活動電位の数(B)は、対照レベル(A×16)よりも低く、負の読み取り値をもたらした。このような場合は、統計解析を容易にするために、ワインドアップを0(完全阻害)として設定した。
列の最後の電気パルス(すなわち、16番目の電気刺激)後300msから開始して10秒以内に記録された活動電位の総数を、そのニューロンに対する後放電の程度のマーカーまたは指標として使用した。
この試験は、Chungラットからの後角ニューロンにおける電流注入に対するシナプス後膜反応に対するLAT8881(AOD9604;配列番号2)の効果を評価するために実施された。図6に示されるように、LAT8881は、ビヒクル単独(対照)と比較して、およそ−90mVでの傾きの減少およびプロットの交差から明らかなように、内向き整流性カリウム(K)コンダクタンスを活性化する。
この試験は、CCIラットにおける慢性神経絞扼モデルにおける神経腫起源および後根神経節(DRG)起源の異所性放電に対するLAT8881(配列番号2)の効果を評価するために実施された。LAT8881は、約1mg/kg体重で筋肉内注射(IM)により動物に投与された。
1.CCIラットを、ウレタン(誘導のために1.2g/kg、ip、必要に応じて、200〜400mg/kg ivで補充)で麻酔した。
2.右頸動脈および頸静脈を、それぞれ血圧のモニタリングおよび薬物適用のために、別々にカニューレ処置した。
3.体温をモニタリングし、熱ブランケットシステムを介して生理学的範囲内に制御した。
4.心電図(ECG)を慣例的にモニタリングした。
5.坐骨神経を、後肢の背側切開を介して露出させ、温かい鉱油で被覆した。
6.傷害領域の上の坐骨神経を、周囲の結合組織から慎重に分離し、切開した。
7.神経フィラメントの小さな束を、坐骨神経の近位の切断端から掻き裂き、基準電極が近くの結合組織に接続された状態の単極銀線記録電極に巻き付けた。
8.電気信号を増幅し、慣例的な電気生理学的方法で記録した。
9.自発活動が、対照として少なくとも20間続いており、化合物の投与後40分間続いている線維から、記録を行った。
10.ビヒクルは、1%DMSO+99%PBSであった。ビヒクルおよび試験化合物を静脈内投与した。
調製は、一般に上記と同じであるが、傷害領域とDRGとの間の坐骨神経切開後、傷害領域の下の腓腹神経から記録を行った。
この試験は、Chungラットにおける神経絞扼モデルを用いて、in vivoにおける神経障害性疼痛に対するLAT8881(配列番号2)の鎮痛効果を評価するために実施された。簡単に述べれば、手術時の体重が220〜250gの、8〜9週齢の成体雄スプラーグドーリーラットを、Charles River UK Ltdから購入した。
この試験は、上記の実施例5に記載の通り、Chungラットにおける神経絞扼モデルを用いて、in vivoにおける神経障害性疼痛に対するLAT9991(配列番号4)の鎮痛効果を評価するために実施された。LAT9991を、約0.1mg/kg体重〜約5mg/kg体重の用量で、同側肢における単回筋肉内注射(IM)により投与した。
この試験は、ビヒクル(PBS中2%DMSO)、LAT8881(AOD9604、GL449)およびLAT9991を2ml/kgで経口投与したことを除き、上記の実施例5に記載の通り、Chungラットにおける神経絞扼モデルを用いて、in vivoにおける神経障害性疼痛に対する経口投与されたLAT8881(配列番号2)の鎮痛効果を評価するために実施された。Actavis、英国から得た陽性対照としてのガバペンチン(ロット番号GJ29)を、生理食塩水中100mg/2ml/kgで経口投与した。投与は、第2の実験者により行われた。
この試験は、上記の実施例5に記載の通り、Chungラットにおける神経絞扼モデルを用いて、in vivoにおける神経障害性疼痛に対する経口投与されたLAT9991F(配列番号5)の鎮痛効果を評価するために実施された。簡単に述べれば、LAT9991Fを、約1mg/kg体重〜約5mg/kg体重の用量で経口投与した。
この試験は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性ニューロパチーにおける神経障害性疼痛に対する経口投与されたLAT8881(配列番号2)の鎮痛効果を評価するために実施された。簡単に述べれば、体重が220〜250gの成体雄スプラーグドーリーラットに対し、ストレプトゾトシン(STZ)50mg/kgの腹腔内注射を行い、糖尿病を誘発した。即時グルコースモニタリングキットAccu plus−Chekを用いて、注射後7日に血糖値を調べた。グルコースレベルが14mmol/L未満であった場合、動物に対しSTZの第2の注射を行った。動物がSTZの2回の注射後に糖尿病を発症しなかった場合、それらの動物は試験から除外した。グルコースレベルが14mmol/L超およびPWTが4g以下(両後肢の平均)のラットを、化合物試験に使用した。糖尿病ラットは、足引っ込め閾値(PWT)を決定するためにVon Freyフィラメントを用いて測定された機械的アロディニアを特徴とする神経障害性疼痛を発症した。LAT8881を、約5mg/kg体重の用量で、動物に経口投与した。
この試験は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性ニューロパチーにおける神経障害性疼痛に対する経口投与されたLAT8881(配列番号2)の鎮痛効果を評価するために実施された。簡単に述べれば、LAT8881を、約5mg/kg体重の用量で経口投与した。簡単に述べれば、ラットを、酸素(2L/分)と混合した3%イソフルランで麻酔した。オキサリプラチンを、4mg/kgで尾静脈を介して週2回静脈内注射した。有意な機械的アロディニアを特徴とする神経障害性疼痛の発症を、引っ込め反応(足引っ込め閾値、PWT)を誘発するために後足に適用された一連の段階的なvon Frey hairを用いて、モニタリングした。有意な機械的アロディニア(PWT 4.0g以下)を有するラットのみを、さらなる薬物試験のために選択した。
この試験は、線維筋痛(線維筋痛症候群)のレセルピン誘発モデルにおける神経障害性疼痛に対する経口投与されたLAT8881(配列番号2)の鎮痛効果を評価するために実施された。簡単に述べれば、体重が220〜250gの成体雄スプラーグドーリーラットに対し、レセルピンを1mg/kg、scで3日連続投与した。このモデルは、レセルピンの最終投与後5日の薬物試験のために使用した。LAT8881を、約5mg/kg体重の用量で経口投与した。
この試験は、完全フロイントアジュバント(CFA)誘発炎症性疼痛の動物モデルを用いて、侵害受容性疼痛に対する経口投与されたLAT8881(配列番号2)の鎮痛効果を評価するために実施された。簡単に述べれば、ラットを、97%酸素と混合した3%イソフルランで麻酔した。左足に対し、生理食塩水中0.05ml CFAエマルション(F5881、Sigma−Aldrich)(CFA:生理食塩水=1:1、vol./vol.)を注射した。CFAの注射後、動物をホームケージに戻した。定期的な観察を行い、注射後の動物の病態をモニタリングした。
この試験は、ヒトおよびラット全血におけるLAT8881(配列番号2)の生体外代謝を評価するために実施された。ヒトまたはラット血液をK2EDTAチューブに採取し、およそ2.94mLの血液をポリプロピレンチューブに移し、37℃で水浴中にて保存した。次に、血液サンプルに、LAT8881の20mg/mL溶液およそ60μLを添加した(血液サンプル中のLAT8881の終濃度は、およそ400ng/mLであった)。示した時点において、およそ300μLの添加血液サンプルを、30μLの10倍プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma Aldrich;製品番号P2714)を含有するバイアルに移し、よく混合し、4℃で遠心分離した。次に、血漿画分を回収し、ポリプロピレンチューブに移し、−80℃で保存した。
ヒトおよびラット血液に関するLAT8881およびLAT9991Fのピーク面積比対内部標準値を、図17および18に示す。ヒトおよびラット血液に関するLAT9998(CRSVEGSCG;配列番号11)のピーク面積比対内部標準値を、下表5示す:
この試験は、上記の実施例5に記載の通り、Chungラットにおける神経絞扼モデルを用いて、in vivoにおける神経障害性疼痛に対する経口投与されたLAT9991(配列番号4)の鎮痛効果を評価するために実施された。簡単に述べれば、LAT9991を、約1mg/kg体重、2mg/kg体重および5mg/kg体重の用量で経口投与した。
この試験は、神経障害性疼痛が確認されたChungモデルラットからの脊髄切片における自発的電気活動に対するLATc9991F(配列番号10)の効果を評価するために実施された。LATc9991Fは、WO2013/082667に記載の通り、ヒト成長ホルモンのネコ、イヌおよびウマバリアントに由来するLAT9991Fの非ヒトバリアントである。
上記の実施例は、LAT8881(AOD9604;配列番号2)は、侵害受容性疼痛に対する識別可能な鎮痛効果をほとんどまたは全く示さずに、神経障害性疼痛を治療することができることを示している。したがって、ペプチドは、侵害受容性疼痛を同時に治療しないことが好ましい条件下において、神経障害性疼痛の治療に有利に用いることができる。本明細書に示されるデータはさらに、配列番号4および5(それぞれLAT9991およびLAT9991F)は、LAT8881と同等または実質的に同等の生物活性を保持することを示している。したがって、LAT8881に帰する有利な鎮痛特性からもたらされる利益は、その代謝産物(例えば、配列番号4および5)の投与によっても達成され得る。実施例13におけるデータはさらに、LAT8881は有意に短い生体外半減期を有すること、およびその代謝産物LAT9998(配列番号11)は、1時間後のヒトおよびラット血液においてかろうじて検出可能であることを示している。これらのデータは、LAT8881の半減期が1分をはるかに下回ることを示す実施例14におけるin vivoデータと一致している。これらの所見は、LAT8881の活性は、親分子からではなく、その代謝産物に由来することを初めて示唆するものである。
Claims (90)
- 対象における神経障害性疼痛を治療する方法であって、
治療上有効な量の式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
を前記対象に投与することを含んでなる、前記方法。 - 前記ペプチドが、YLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号2)、LRIVQCRSVEGSCGF(配列番号3)、CRSVEGSCG(配列番号4)およびCRSVEGSCGF(配列番号5)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドがYLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号2)である、請求項2に記載の方法。
- 前記ペプチドがCRSVEGSCG(配列番号4)である、請求項2に記載の方法。
- 前記ペプチドがCRSVEGSCGF(配列番号5)である、請求項2に記載の方法。
- 前記治療上有効な量が、侵害受容性疼痛に対する治療上有効な鎮痛効果の非存在下で、前記対象における神経障害性疼痛を軽減する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性ニューロパチー;帯状疱疹関連ニューロパチー;線維筋痛;多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷;慢性術後疼痛、幻肢痛、パーキンソン病;尿毒症関連ニューロパチー;アミロイドーシスニューロパチー;HIV感覚性ニューロパチー;遺伝性運動感覚性ニューロパチー(HMSN);遺伝性感覚性ニューロパチー(HSN);遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー;潰瘍断節を伴う遺伝性ニューロパチー;ニトロフラントインニューロパチー;ソーセージ様ニューロパチー;栄養欠乏により引き起こされるニューロパチー、腎不全により引き起こされるニューロパチー、三叉神経障害性疼痛、非定型歯痛(幻歯痛)、口腔灼熱症候群、複合性局所疼痛症候群、反復性緊張外傷、薬剤性末梢神経障害および感染症に関連した末梢神経障害からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における疼痛を軽減することができる治療上有効な量の第2の剤を前記対象に投与することをさらに含んでなる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法であって、前記第2の剤が、式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、前記方法。
- 前記第2の剤が、前記対象における侵害受容性疼痛を軽減することができる、請求項9に記載の方法。
- 式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる、対象における神経障害性疼痛の治療に使用するための医薬組成物。 - 前記ペプチドが、YLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号2)、LRIVQCRSVEGSCGF(配列番号3)、CRSVEGSCG(配列番号4)およびCRSVEGSCGF(配列番号5)からなる群から選択される、請求項11に記載の使用のための組成物。
- 前記ペプチドがYLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号2)である、請求項12に記載の使用のための組成物。
- 前記ペプチドがCRSVEGSCG(配列番号4)である、請求項12に記載の使用のための組成物。
- 前記ペプチドがCRSVEGSCGF(配列番号5)である、請求項12に記載の使用のための組成物。
- 対象に投与された場合、侵害受容性疼痛に対する治療上有効な鎮痛効果の非存在下で、前記対象における神経障害性疼痛を軽減する治療上有効な量で、前記ペプチドまたはその薬学上許容可能な塩が存在する、請求項11〜15のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項11〜16のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性ニューロパチー;帯状疱疹関連ニューロパチー;線維筋痛;多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷;慢性術後疼痛、幻肢痛、パーキンソン病;尿毒症関連ニューロパチー;アミロイドーシスニューロパチー;HIV感覚性ニューロパチー;遺伝性運動感覚性ニューロパチー(HMSN);遺伝性感覚性ニューロパチー(HSN);遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー;潰瘍断節を伴う遺伝性ニューロパチー;ニトロフラントインニューロパチー;ソーセージ様ニューロパチー;栄養欠乏により引き起こされるニューロパチー、腎不全により引き起こされるニューロパチー、三叉神経障害性疼痛、非定型歯痛(幻歯痛)、口腔灼熱症候群、複合性局所疼痛症候群、反復性緊張外傷、薬剤性末梢神経障害および感染症に関連した末梢神経障害からなる群から選択される、請求項11〜17のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記対象における疼痛を軽減することができる第2の剤をさらに含んでなる、請求項11〜18のいずれか一項に記載の使用のための組成物であって、前記第2の剤が、式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、前記組成物。
- 前記第2の剤が、前記対象における侵害受容性疼痛を軽減することができる、請求項19に記載の使用のための組成物。
- 対象における神経障害性疼痛の治療のための薬剤の製造における、式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
の使用。 - 前記ペプチドが、YLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号2)、LRIVQCRSVEGSCGF(配列番号3)、CRSVEGSCG(配列番号4)およびCRSVEGSCGF(配列番号5)からなる群から選択される、請求項21に記載の使用。
- 前記ペプチドがYLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号2)である、請求項22に記載の使用。
- 前記ペプチドがCRSVEGSCG(配列番号4)である、請求項22に記載の使用。
- 前記ペプチドがCRSVEGSCGF(配列番号5)である、請求項22に記載の使用。
- 侵害受容性疼痛に対する治療上有効な鎮痛効果の非存在下で、前記対象における神経障害性疼痛を軽減する治療上有効な量で、前記対象に投与するために、前記ペプチドまたはその薬学上許容可能な塩が調合される、請求項21〜25のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象がヒトである、請求項21〜26のいずれか一項に記載の使用。
- 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性ニューロパチー;帯状疱疹関連ニューロパチー;線維筋痛;多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷;慢性術後疼痛、幻肢痛、パーキンソン病;尿毒症関連ニューロパチー;アミロイドーシスニューロパチー;HIV感覚性ニューロパチー;遺伝性運動感覚性ニューロパチー(HMSN);遺伝性感覚性ニューロパチー(HSN);遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー;潰瘍断節を伴う遺伝性ニューロパチー;ニトロフラントインニューロパチー;ソーセージ様ニューロパチー;栄養欠乏により引き起こされるニューロパチー、腎不全により引き起こされるニューロパチー、三叉神経障害性疼痛、非定型歯痛(幻歯痛)、口腔灼熱症候群、複合性局所疼痛症候群、反復性緊張外傷、薬剤性末梢神経障害および感染症に関連した末梢神経障害からなる群から選択される、請求項21〜27のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ペプチドが、前記対象における疼痛を軽減することができる第2の剤との逐次投与または併用投与のために調合され、前記第2の剤が、式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、請求項21〜28のいずれか一項に記載の使用。
- 前記第2の剤が、前記対象における侵害受容性疼痛を軽減することができる、請求項29に記載の使用。
- (i)式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]、および
(ii)式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、対象における疼痛を軽減することができる第2の剤
を含んでなる医薬組成物。 - 前記ペプチドが、YLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号2)、LRIVQCRSVEGSCGF(配列番号3)、CRSVEGSCG(配列番号4)およびCRSVEGSCGF(配列番号5)からなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記ペプチドがYLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号2)である、請求項32に記載の組成物。
- 前記ペプチドがCRSVEGSCG(配列番号4)である、請求項32に記載の組成物。
- 前記ペプチドがCRSVEGSCGF(配列番号5)である、請求項32に記載の組成物。
- 前記第2の剤が、前記対象における侵害受容性疼痛を軽減することができる、請求項31〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- 式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRSVEGSCG−R2 (I)(配列番号1)
[式中、
R1は、YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ、およびQからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、F(フェニルアラニン)であるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる鎮痛組成物。 - 前記ペプチドが、YLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号2)、LRIVQCRSVEGSCGF(配列番号3)、CRSVEGSCG(配列番号4)およびCRSVEGSCGF(配列番号5)からなる群から選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記ペプチドがYLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号2)である、請求項38に記載の組成物。
- 前記ペプチドがCRSVEGSCG(配列番号4)である、請求項38に記載の組成物。
- 前記ペプチドがCRSVEGSCGF(配列番号5)である、請求項38に記載の組成物。
- 前記対象における疼痛を軽減することができる第2の剤をさらに含んでなる、請求項37〜41のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第2の剤が、式(I)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、前記組成物。
- 前記第2の剤が、前記対象における侵害受容性疼痛を軽減することができる、請求項42に記載の組成物。
- 治療上有効な量のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる組成物であって、前記ペプチドが、アミノ酸配列CRSVEGSCG(配列番号4)またはアミノ酸配列CRSVEGSCGF(配列番号5)からなる、前記組成物。
- 薬学上許容可能な担体、賦形剤または希釈剤をさらに含んでなる、請求項44に記載の組成物。
- 経口投与のために調合される、請求項44または請求項45に記載の組成物。
- 対象における病態を治療する方法であって、
前記方法が、治療上有効な量の請求項44〜46のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することを含んでなり、
前記病態が、サルコペニア、耐糖能障害、糖尿病、肥満、代謝疾患および肥満関連病態、神経障害性疼痛、変形性関節症、筋肉の障害、消耗病、悪液質、食欲不振、AIDS消耗症候群、筋ジストロフィー、神経筋疾患、運動ニューロン疾患、神経筋接合部疾患、炎症性ミオパチー、熱傷、傷害または外傷、LDLコレステロール上昇に関連した病態、軟骨細胞、プロテオグリカンまたはコラーゲンの産生または質の低下に関連した病態、軟骨組織の形成または質の低下に関連した病態、筋肉、靱帯または腱の量、形態または機能の低下に関連した病態、炎症、外傷または筋肉もしくは結合組織に影響を及ぼす遺伝子異常に関連した病態、ならびに骨障害からなる群から選択される、前記方法。 - 薬剤としての使用のための、配列番号4もしくは配列番号5のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる組成物。
- 対象における神経障害性疼痛を治療する方法であって、
治療上有効な量の式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を前記対象に投与することを含んでなる、前記方法。 - 前記ペプチドが、YLRVMKCRRFVESSCAF(配列番号7)、LRVMKCRRFVESSCAF(配列番号8)、CRRFVESSCAF(配列番号9)およびCRRFVESSCA(配列番号10)からなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記ペプチドがYLRVMKCRRFVESSCAF(配列番号7)である、請求項50に記載の方法。
- 前記ペプチドがCRRFVESSCAF(配列番号9)である、請求項50に記載の方法。
- 前記ペプチドがCRRFVESSCA(配列番号10)である、請求項50に記載の方法。
- 前記治療上有効な量が、侵害受容性疼痛に対する治療上有効な鎮痛効果の非存在下で、前記対象における神経障害性疼痛を軽減する、請求項49〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ネコ、イヌおよびウマからなる群から選択される、請求項49〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における疼痛を軽減することができる治療上有効な量の第2の剤を前記対象に投与することをさらに含んでなる、請求項49〜55のいずれか一項に記載の方法であって、前記第2の剤が、式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、前記方法。
- 前記第2の剤が、前記対象における侵害受容性疼痛を軽減することができる、請求項56に記載の方法。
- 式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる、対象における神経障害性疼痛の治療に使用するための医薬組成物。 - 前記ペプチドが、YLRVMKCRRFVESSCAF(配列番号7)、LRVMKCRRFVESSCAF(配列番号8)、CRRFVESSCAF(配列番号9)およびCRRFVESSCA(配列番号10)からなる群から選択される、請求項58に記載の使用のための組成物。
- 前記ペプチドがYLRVMKCRRFVESSCAF(配列番号7)である、請求項59に記載の使用のための組成物。
- 前記ペプチドがCRRFVESSCAF(配列番号9)である、請求項59に記載の使用のための組成物。
- 前記ペプチドがCRRFVESSCA(配列番号10)である、請求項59に記載の使用のための組成物。
- 対象に投与された場合、侵害受容性疼痛に対する治療上有効な鎮痛効果の非存在下で、前記対象における神経障害性疼痛を軽減する治療上有効な量で、前記ペプチドまたはその薬学上許容可能な塩が存在する、請求項58〜62のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が、ネコ、イヌおよびウマからなる群から選択される、請求項58〜63のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記対象における疼痛を軽減することができる第2の剤をさらに含んでなる、請求項58〜64のいずれか一項に記載の使用のための組成物であって、前記第2の剤が、式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、前記組成物。
- 前記第2の剤が、前記対象における侵害受容性疼痛を軽減することができる、請求項65に記載の使用のための組成物。
- 薬剤としての使用のための、配列番号9もしくは配列番号10のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる組成物。
- 対象における神経障害性疼痛の治療のための薬剤の製造における、式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
の使用。 - 前記ペプチドが、YLRVMKCRRFVESSCAF(配列番号7)、LRVMKCRRFVESSCAF(配列番号8)、CRRFVESSCAF(配列番号9)およびCRRFVESSCA(配列番号10)からなる群から選択される、請求項68に記載の使用。
- 前記ペプチドがYLRVMKCRRFVESSCAF(配列番号7)である、請求項69に記載の使用。
- 前記ペプチドがCRRFVESSCAF(配列番号9)である、請求項69に記載の使用。
- 前記ペプチドがCRRFVESSCA(配列番号10)である、請求項69に記載の使用。
- 侵害受容性疼痛に対する治療上有効な鎮痛効果の非存在下で、前記対象における神経障害性疼痛を軽減する治療上有効な量で、前記対象に投与するために、前記ペプチドまたはその薬学上許容可能な塩が調合される、請求項68〜72のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、ネコ、イヌおよびウマからなる群から選択される、請求項68〜73のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ペプチドが、前記対象における疼痛を軽減することができる第2の剤との逐次投与または併用投与のために調合され、前記第2の剤が、式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、請求項68〜74のいずれか一項に記載の使用。
- 前記第2の剤が、前記対象における侵害受容性疼痛を軽減することができる、請求項75に記載の使用。
- (i)式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]、および
(ii)式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、対象における疼痛を軽減することができる第2の剤
を含んでなる医薬組成物。 - 前記ペプチドが、YLRVMKCRRFVESSCAF(配列番号7)、LRVMKCRRFVESSCAF(配列番号8)、CRRFVESSCAF(配列番号9)およびCRRFVESSCA(配列番号10)からなる群から選択される、請求項77に記載の組成物。
- 前記ペプチドがYLRVMKCRRFVESSCAF(配列番号7)である、請求項78に記載の組成物。
- 前記ペプチドがCRRFVESSCAF(配列番号9)である、請求項78に記載の組成物。
- 前記ペプチドがCRRFVESSCA(配列番号10)である、請求項78に記載の組成物。
- 前記第2の剤が、前記対象における侵害受容性疼痛を軽減することができる、請求項77〜81のいずれか一項に記載の組成物。
- 式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる鎮痛組成物。 - 前記ペプチドが、YLRVMKCRRFVESSCAF(配列番号7)、LRVMKCRRFVESSCAF(配列番号8)、CRRFVESSCAF(配列番号9)およびCRRFVESSCA(配列番号10)からなる群から選択される、請求項83に記載の組成物。
- 前記ペプチドがYLRVMKCRRFVESSCAF(配列番号7)である、請求項84に記載の組成物。
- 前記ペプチドがCRRFVESSCAF(配列番号9)である、請求項84に記載の組成物。
- 前記ペプチドがCRRFVESSCA(配列番号10)である、請求項84に記載の組成物。
- 前記対象における疼痛を軽減することができる第2の剤をさらに含んでなる、請求項83〜87のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第2の剤が、式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩ではない、前記組成物。
- 前記第2の剤が、前記対象における侵害受容性疼痛を軽減することができる、請求項88に記載の組成物。
- 対象における病態を治療する方法であって、
前記方法が、治療上有効な量の式(II)のペプチドまたはその薬学上許容可能な塩:
R1−CRRFVESSC−R2 (II)(配列番号6)
[式中、
R1は、YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK、およびKからなる群から選択されるか、またはR1は存在せず;かつ
R2は、A(アラニン)およびAF(アラニン−フェニルアラニン)からなる群から選択されるか、またはR2は存在しない。]
を含んでなる組成物を前記対象に投与することを含んでなり、
前記病態が、サルコペニア、耐糖能障害、糖尿病、肥満、代謝疾患および肥満関連病態、神経障害性疼痛、変形性関節症、筋肉の障害、消耗病、悪液質、食欲不振、AIDS消耗症候群、筋ジストロフィー、神経筋疾患、運動ニューロン疾患、神経筋接合部疾患、炎症性ミオパチー、熱傷、傷害または外傷、LDLコレステロール上昇に関連した病態、軟骨細胞、プロテオグリカンまたはコラーゲンの産生または質の低下に関連した病態、軟骨組織の形成または質の低下に関連した病態、筋肉、靱帯または腱の量、形態または機能の低下に関連した病態、炎症、外傷または筋肉もしくは結合組織に影響を及ぼす遺伝子異常に関連した病態、ならびに骨障害からなる群から選択される、前記方法。
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