CN115297882A - 用于治疗呼吸道感染的组合物及其用途 - Google Patents

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CN115297882A CN202180021765.1A CN202180021765A CN115297882A CN 115297882 A CN115297882 A CN 115297882A CN 202180021765 A CN202180021765 A CN 202180021765A CN 115297882 A CN115297882 A CN 115297882A
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peptide
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Abstract

本公开内容总体上涉及通过向有相应需要的受试者施用治疗有效量的生长激素C‑末端片段，包括LAT8881(也称为AOD9604)或LAT9991F，及其药学上可接受的盐来治疗受试者的呼吸道感染的方法。

Description

用于治疗呼吸道感染的组合物及其用途
发明领域
本发明总体上涉及适用于治疗呼吸道感染的环肽及其用途。
背景
所有参考文献，包括在本说明书中引用的任何专利或专利申请，都据此通过引用并入，以便能够充分理解本发明。然而，这样的参考文献不应被理解为在澳大利亚或在任何其他国家构成对任何这些文献形成本领域公知常识的一部分的承认。
由病原体(诸如细菌和病毒)引起的呼吸道感染仍然是一个重大的全球健康问题，具有巨大的社会经济成本。对呼吸道细菌感染的治疗主要依赖抗生素，而病毒感染的标准方法仍然是支持性护理和缓解症状。虽然这些治疗已经显示出一些效力，但新出现和重新出现的病原体继续危害着人类和非人类群体，这至少部分归因于产生具有增强的感染性和/或对现有药物干预的抗性的新株的突变。缺乏及时可用的抗病毒剂，包括疫苗，也使全球病毒爆发难以遏制。
有超过200种已知的引起呼吸道感染的病毒血清学毒株，其中最常见的包括鼻病毒(30％-50％)。其他包括冠状病毒(10％-15％)、流感(5％-15％)、人类副流感病毒、人类呼吸道合胞病毒、腺病毒、肠道病毒和偏肺病毒。虽然已经鉴定出超过30种冠状病毒，但已知只有3种或4种会引起人类呼吸道感染。此外，冠状病毒通常难以在体外培养，使得难以研究它们的功能和开发合适的疗法。冠状病毒是有包膜的正链RNA病毒，从内质网-高尔基体中间区室或顺式高尔基体网络出芽。冠状病毒感染人类和动物。已知人类冠状病毒229E、OC43和最近鉴定出的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2；参见Zhu N等人,2019.NEngl J Med.2020)是呼吸道感染的主要原因，并且可以引起肺炎，特别是在老年人、新生儿和免疫功能低下的个体中。导致呼吸道感染的冠状病毒的说明性实例在美国专利公布第20190389816号中描述，其内容通过引用以其整体并入本文。
另一种普遍的病毒感染是由人类鼻病毒(HRV)引起的，HRV是小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)的成员。HRV可以感染上呼吸道和下呼吸道，包括鼻黏膜、鼻窦和中耳，感染会产生普通感冒的症状。感染通常是自限性的，并且局限于上气道。
一些病毒感染在一个人身上是无症状的，但在另一个人身上是感染性的。在这些情况下，由于感染者不表现为生病，因此病毒的传播可能会很广泛。在易感人群近距离生活的学校、医院、疗养院和其他地方，传播尤其有害。
目前有极少的批准的抗病毒剂用于治疗或预防呼吸道病毒感染，包括流感或普通感冒。这些批准的抗病毒剂包括磷酸奥司他韦(商品名
Figure BDA0003848699820000021
)、扎那米韦(商品名
Figure BDA0003848699820000022
)、帕拉米韦(商品名
Figure BDA0003848699820000023
)和巴洛沙韦玛波西酯(baloxavir marboxil)(商品名
Figure BDA0003848699820000024
)。呼吸道感染的治疗通常基于症状(例如，打喷嚏、鼻塞、鼻漏、眼睛刺激、喉咙痛、咳嗽、头痛、发烧、寒战)管理，通常使用非处方口服抗组胺药、阿司匹林、止咳药和鼻减充血剂。症状治疗通常包括服用抗组胺药和/或血管收缩减充血剂，其中许多具有不期望的副作用，诸如嗜睡。
因此，迫切需要广谱治疗策略，有效地减轻病原体(诸如细菌和病毒)引起的呼吸道感染，而具有有限的或极小的副作用。本发明通过提供有效治疗呼吸道感染(包括病毒感染)的组合物来解决或至少部分减轻该问题。
发明概述
在本文公开的一方面，提供了一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)，或者R2不存在。
在实施方案中，肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)，或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了式(I)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)，或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(II)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(II)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了式(II)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
在实施方案中，肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。
在本文公开的另一方面，提供了一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(III)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S，
HS(SEQ ID NO:12)，
GHS(SEQ ID NO:13)，
PGHS(SEQ ID NO:14)，
APGHS(SEQ ID NO:15)，
EAPGHS(SEQ ID NO:16)，
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)，
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)，
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)，
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S，
SS(SEQ ID NO:22)，
SSK(SEQ ID NO:23)，
SSKF(SEQ ID NO:24)，
SSKFS(SEQ ID NO:25)，
SSKFSW(SEQ ID NO:26)，
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)，
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)，
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)，
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)，
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)，
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)，
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)，
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)，和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在；
或者其药物上可以接受的盐。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(III)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S，
HS(SEQ ID NO:12)，
GHS(SEQ ID NO:13)，
PGHS(SEQ ID NO:14)，
APGHS(SEQ ID NO:15)，
EAPGHS(SEQ ID NO:16)，
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)，
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)，
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)，
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S，
SS(SEQ ID NO:22)，
SSK(SEQ ID NO:23)，
SSKF(SEQ ID NO:24)，
SSKFS(SEQ ID NO:25)，
SSKFSW(SEQ ID NO:26)，
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)，
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)，
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)，
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)，
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)，
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)，
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)，
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)，和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了式(III)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S，
HS(SEQ ID NO:12)，
GHS(SEQ ID NO:13)，
PGHS(SEQ ID NO:14)，
APGHS(SEQ ID NO:15)，
EAPGHS(SEQ ID NO:16)，
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)，
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)，
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)，
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S，
SS(SEQ ID NO:22)，
SSK(SEQ ID NO:23)，
SSKF(SEQ ID NO:24)，
SSKFS(SEQ ID NO:25)，
SSKFSW(SEQ ID NO:26)，
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)，
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)，
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)，
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)，
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)，
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)，
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)，
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)，和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在本文公开的另一方面，提供了式(IV)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在实施方案中，式(IV)的肽选自由氨基酸序列CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ ID NO:44)组成的组。
附图简述
图1示出在严重IAV感染期间预防性和重复性LAT8881治疗提高存活率。(A)生长激素结构示意图(绿色，http://www.rcsb.org/structure/1HGU)。合成的化合物LAT8881包含短C-末端区域(红色)，并通过两个半胱氨酸残基之间的二硫键环化，如示出的。(B、C)16只C57BL/6小鼠的组在用105PFU的HKx31 IAV鼻内感染前24小时经由鼻内途径用LAT8881(20mg/kg)治疗。小鼠在初始治疗后每48小时接受另外的LAT8881治疗。未感染的对照组小鼠接受单独的LAT8881，并且IAV感染的对照小鼠接受单独的PBS。(B)每天记录小鼠体重，并且结果表示为平均体重变化百分比±SEM。(C)示出存活曲线。***p<0.001，HKx31对比HKx31+LAT8881，Mantel-Cox时序检验(log-rank test)。
图2示出预防性和重复性LAT8881治疗限制了IAV疾病的严重程度。8只C57BL/6小鼠的组在用105PFU的HKx31 IAV鼻内感染前24小时经由鼻内途径用LAT8881(20mg/kg)治疗。小鼠在初始治疗后每48小时接受另外的LAT8881治疗。IAV感染的对照小鼠接受单独的PBS，并且还包括未感染的对照用于比较。在感染后第4天对小鼠实施安乐死。(A)通过标准噬斑测定测量肺中的病毒载量。(B-E)通过CBA确定BAL液中的促炎性细胞因子水平。(F)通过CBA确定血清中IL-6的水平。(G)通过存活细胞计数确定BAL中白细胞的总数，和(H-J)通过流式细胞术确定BAL中Ly6G+中性粒细胞、总CD11c+I-Ab低巨噬细胞和Ly6C+炎性巨噬细胞。数据表示为每组8只小鼠的平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01，HKx31对比HKx31+LAT8881，单因素ANOVA。
图3示出在严重IAV感染期间治疗性LAT8881治疗提高了存活率。用105PFU的HKx31IAV鼻内感染16只C57BL/6小鼠的组。小鼠在感染后24小时以及之后每48小时经由鼻内途径用LAT8881(20mg/kg)治疗。IAV感染的对照小鼠接受单独的PBS。(A)每天记录小鼠体重，并且结果表示为平均体重变化百分比±SEM。(B)示出了存活曲线。***p<0.001，HKx31对比HKx31+LAT8881，Mantel-Cox时序检验。
图4示出用LAT8881或LAT9991F每日治疗性治疗限制了IAV复制和病理。(A)来源于生长激素(绿色)的LAT8881及其代谢物LAT9991F(红色)的结构示意图。(B-E)用105PFU的HKx31 IAV鼻内感染8只C57BL/6小鼠的组。(B)小鼠在感染后24小时以及之后每24小时经由鼻内途径用LAT8881或LAT9991F(5mg/kg或20mg/kg)治疗。IAV感染的对照小鼠接受单独的PBS。示出了存活曲线。*p<0.05HKx31对比HKx31+LAT888120mg/kg，##p<0.01HKx31对比HKx31+LAT9991F 20mg/kg，Mantel-Cox时序检验。(C-E)小鼠在感染后24小时(第+1天)以及每24小时经由鼻内途径用LAT8881或LAT9991F(20mg/kg)治疗。IAV感染的对照小鼠接受单独的PBS。在感染后第4天对小鼠实施安乐死。(C)通过标准噬斑测定测量肺中的病毒载量。(D)肺组织湿干比。(E)无细胞支气管肺泡灌洗液的总蛋白浓度。数据表示为每组8只小鼠的平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01，HKx31对比HKx31+LAT8881或LAT9991F，单因素ANOVA。
图5示出用LAT8881或LAT9991F的每日治疗性治疗限制了细胞浸润和促炎性细胞因子产生。用105PFU的HKx31 IAV鼻内感染8只C57BL/6小鼠的组。小鼠在感染后24小时以及之后每24小时经由鼻内途径用LAT8881或LAT9991F(20mg/kg)治疗。IAV感染的对照小鼠接受单独的PBS。在感染后第4天对小鼠实施安乐死。(A-D)通过CBA确定BAL液中的促炎性细胞因子水平。(E)通过CBA测定血清中IL-6的水平。(F)通过存活细胞计数确定BAL中白细胞的总数，和(G-I)通过流式细胞术确定BAL中Ly6G+中性粒细胞、总CD11c+I-Ab低巨噬细胞和Ly6C+炎性巨噬细胞。数据表示为每组8只小鼠的平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01，HKx31对比HKx31+LAT8881或LAT9991F，单因素ANOVA。
发明详述
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等效的任何方法和材料都可以用于实践或测试本发明，但描述了优选的方法和材料。为了本发明的目的，在下文中定义了以下术语。
冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指一个/种或多于一个/种(即至少一个/种)的该冠词的语法对象。作为实例，“要素(an element)”意指一种要素或多于一种要素。
如本文使用的，术语“约”是指对于参考数量、水平、值、维度、尺寸或量变化多达10％(例如，变化10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％)的数量、水平、值、维度、尺寸或量。
在整个本说明书中，除非上下文另外要求，否则词语“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprising)”将被理解为意味着包括陈述的步骤或要素或步骤或要素的组，但不排除任何其他步骤或要素或步骤或要素的组。
式(I)的肽
本发明人出乎意料地发现，式(I)的肽(SEQ ID NO:1)可以减轻呼吸道感染的至少一些症状。本发明人还出乎意料地发现，式(I)的肽在限制病毒在体内复制和减少IAV感染期间的过度炎症和严重疾病方面是有效的。因此，在本文公开的一方面，提供了一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)，或者R2不存在。
在优选的实施方案中，肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)。SEQ ID NO:2(也称为AOD9604)是人类生长激素(hGH)的C末端片段，跨越hGH的氨基酸残基178–192(参见，例如，GenBank登录号AAA72260.1、AML27053.1和ADE06645.1)，在该肽的N末端处还有一个另外的酪氨酸残基。
在本文公开的实施方案中，R1不存在。在另一种实施方案中，R2不存在。在又另一种实施方案中，R1和R2不存在。
在本文公开的实施方案中，式(I)的肽的长度是9个至16个氨基酸残基，优选地长度是9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个氨基酸残基。式(I)的肽将通常在两个半胱氨酸(C)残基之间包含二硫键，从而在两个半胱氨酸残基之间形成环肽。
在实施方案中，式(I)的肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
在优选的实施方案中，式(I)的肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。在另一种优选的实施方案中，式(I)的肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
式(II)的肽
本公开内容还延展至式(I)的肽的非人类变体，其与它们的人类对应物一样具有治疗呼吸道感染的治疗特性。式(I)的肽的适合的非人类变体对于本领域技术人员将是熟悉的，其说明性实例公开于WO 2013/082667中，该专利申请的内容通过引用并入本文。因此，在本文公开的一方面，提供了一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(II)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。式(II)的肽代表式(I)的非人类变体，如例如在犬科动物、马科动物和猫科动物受试者中发现的。
在实施方案中，式(II)的肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。
式(II)的肽的长度是9个至17个氨基酸残基，优选地长度是9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个或17个氨基酸残基。式(II)的肽将通常在两个半胱氨酸(C)残基之间包含二硫键，从而在两个半胱氨酸残基之间形成环肽。在实施方案中，式(II)的肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。在实施方案中，肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)。在另一种实施方案中，肽是CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)。在另一种实施方案中，肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
式(III)的肽
本公开内容还延展至具有治疗呼吸道感染的治疗特性的式(III)的肽。因此，在本文公开的另一方面，提供了一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(III)的肽：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S，
HS(SEQ ID NO:12)，
GHS(SEQ ID NO:13)，
PGHS(SEQ ID NO:14)，
APGHS(SEQ ID NO:15)，
EAPGHS(SEQ ID NO:16)，
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)，
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)，
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)，
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S，
SS(SEQ ID NO:22)，
SSK(SEQ ID NO:23)，
SSKF(SEQ ID NO:24)，
SSKFS(SEQ ID NO:25)，
SSKFSW(SEQ ID NO:26)，
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)，
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)，
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)，
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)，
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)，
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)，
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)，
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)，和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在实施方案中，R1和R2之一或二者还包含聚乙二醇(PEG)。PEG可以具有以下范围内的分子量：220Da至5500Da，优选地220Da至2500Da，或者更优选地570Da至1100Da。
在实施方案中，R1不存在。在另一种实施方案中，R2不存在。在又另一种实施方案中，R1和R2不存在。
在实施方案中，R1被N末端加帽基团加帽。术语“N末端加帽基团”通常指阻断N末端氨基基团的反应性的基团。适合的N末端加帽基团将是本领域技术人员熟悉的，其说明性实例包括与N末端氨基基团形成酰胺基团的酰基基团，例如，N末端加帽基团形成–NHC(O)Ra，其中NH来自N末端氨基基团，并且Ra是烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基。在实施方案中，N末端加帽基团是-C(O)CH3(酰基)，形成-NHC(O)CH3。
在实施方案中，R1是丝氨酸残基(S)。
在另一种实施方案中，R2被C末端加帽基团加帽。术语“C末端加帽基团”通常指阻断C末端羧酸的反应性的基团。合适的C-末端加帽基团与C-末端羧酸形成酰胺基团或酯，例如，C-末端加帽基团形成-C(O)NHRa或-C(O)ORb，其中C(O)来自C-末端羧酸基团，并且Ra是氢、烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基，并且Rb是烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基。在特定的实施方案中，C-末端加帽基团是-NH2，形成-C(O)NH2。
在实施方案中，R2是丝氨酸残基(S)。
在另一种实施方案中，R1是丝氨酸残基，并且R2是丝氨酸残基。
式(III)的肽的长度可以是10个至50个氨基酸残基(例如，长度是10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个或50个氨基酸残基)，优选地长度是10个至40个，更优选地长度是10个至30个，更优选地长度是10个至25个，或者更优选地长度是10个至20个。应当理解，如本文描述的环肽是其中两个氨基酸残基(通常为半胱氨酸残基)的侧链一起反应形成共价键或者其中C末端羧酸和N末端胺基团形成酰胺键从而使肽环化的肽。
在本文公开的实施方案中，式(III)的肽具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：
SCRSRPVESSC(SEQ ID NO:36)；
CRSRPVESSC(SEQ ID NO:37)；
CRSRPVESSCS(SEQ ID NO:38)；和
SCRSRPVESSCS(SEQ ID NO:39)。
式(IV)的肽
本公开内容还延展至具有治疗呼吸道感染的治疗特性的式(IV)的肽。因此，在本文公开的一方面，提供了一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在实施方案中，式(IV)的肽选自由氨基酸序列CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ ID NO:44)组成的组。在优选的实施方案中，式(IV)的肽是CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)。SEQ ID NO:41(在本文中也可互换地称为LAT7771)是人类催乳素(PRL)的C末端片段，跨越人类催乳素前体(hPRL；参见，例如，NCBI参考序列NP_000939.1和NP_001157030)的氨基酸残基219-227。
式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽可以由蛋白原性或非蛋白原性的天然存在的氨基酸残基制成。这些氨基酸具有L-立体化学。下表1中列出了天然存在的氨基酸。
表1
Figure BDA0003848699820000191
Figure BDA0003848699820000192
Figure BDA0003848699820000201
如本文使用的，术语“烷基”是指具有1个至10个碳原子的直链的或支链的饱和烃基团。在适当的情况下，烷基基团可以具有指定数目的碳原子，例如C1-6烷基，所述C1-6烷基包括具有1个、2个、3个、4个、5个或6个处于直链布置或支链布置的碳原子的烷基基团。合适的烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、庚基、辛基、壬基以及癸基。
如本文使用的，术语“烯基”是指在碳原子之间具有一个或更多个双键并且具有2个至10个碳原子的直链的或支链的烃基团。在适当的情况下，烯基基团可以具有指定数目的碳原子。例如，如在“C2-C6烯基”中的C2-C6包括具有2个、3个、4个、5个或6个处于直链布置或支链布置的碳原子的基团。合适的烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基以及癸烯基。
如本文使用的，术语“炔基”是指具有一个或更多个三键并且具有2个至10个碳原子的直链的或支链的烃基团。在适当的情况下，炔基基团可以具有指定数目的碳原子。例如，如在“C2-C6炔基”中的C2-C6包括具有2个、3个、4个、5个或6个处于直链布置或支链布置的碳原子的基团。合适的炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基以及己炔基。
如本文使用的，术语“环烃基(cycloalkyl)”是指饱和的和不饱和的(但不是芳香族的)环状烃。环烃基环可以包括指定数目的碳原子。例如，3元至8元环烃基基团包括3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子。合适的环烃基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基以及环辛基。
如本文使用的，术语“芳基”意图是指在每个环中最多7个原子的任何稳定的、单环的、双环的或三环的碳环体系，其中至少一个环是芳香族的。这样的芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、芴基、菲基、联苯基以及联萘基。
在实施方案中，二硫键在式(I)、(II)和(III)的两个半胱氨酸残基(C)之间形成。
本文公开的肽可以通过本领域技术人员熟知的方法制备，所述方法的说明性实例包括通过使用Fmoc或Boc保护的氨基酸残基的溶液或固相合成，以及使用标准微生物培养技术、遗传工程化微生物和重组DNA技术的本领域已知的重组技术(Sambrook和Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第3版),2001,CSHL Press)。
在实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽形成为药学上可接受的盐。应理解，也设想了非药学上可接受的盐，因为它们可以用作制备药学上可接受的盐的中间体，或在储存或运输期间可以是有用的。合适的药学上可接受的盐对于本领域技术人员将是熟悉的，合适的药学上可接受的盐的说明性实例包括药学上可接受的无机酸的盐或药学上可接受的有机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸(edetic acid)、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹宁酸、抗坏血酸和戊酸。合适的碱盐的说明性实例包括那些与药学上可接受的阳离子形成的碱盐，所述药学上可接受的阳离子诸如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵。碱性含氮基团可以用诸如以下的剂来季铵化：低级烷基卤化物诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；以及其他的剂。
本文还公开了包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐的前药。如本文使用的，“前药”通常是指可以在体内代谢以提供式(I)、(II)、(III)或(IV)的活性肽的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，前药本身也与式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐共享相同或大体上相同的治疗活性，如本文别处描述的。
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐还可以包含C-末端加帽基团。如本文使用的术语“C-末端加帽基团”是指阻断C-末端羧酸的反应性的基团。合适的C末端加帽基团与C末端羧酸形成酰胺基基团或酯，例如，C末端加帽基团形成–C(O)NHRa或–C(O)ORb，其中C(O)来自C末端羧酸基团，并且Ra是氢、烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基，并且Rb是烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基。在特定的实施方案中，C-末端加帽基团是-NH2，形成–C(O)NH2。在一些实施方案中，式(I)或(II)的肽或其药学上可接受的盐包含C-末端聚乙二醇(PEG)。在实施方案中，PEG具有在220Da至5500Da，优选地220Da至2500Da，更优选地570Da至1100Da的范围内的分子量。
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐还可以包含N-末端加帽基团。如本文使用的术语“N-末端加帽基团”是指阻断N-末端氨基基团的反应性的基团。合适的N-末端加帽基团是与N-末端氨基基团形成酰胺基团的酰基基团，例如，N-末端加帽基团形成-NHC(O)Ra，其中NH来自N-末端氨基基团，并且Ra是烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基。在特定的实施方案中，N末端加帽基团是-C(O)CH3(酰基)，形成-NHC(O)CH3。
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以包含如本文描述的C末端加帽基团和N末端加帽基团。应当理解，本文公开的肽不包括人类生长激素或其非人类同种型的全长氨基酸序列。
如本文描述的式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备。合适的方法的说明性实例包括使用Fmoc或Boc保护的氨基酸残基的溶液或固相合成，使用微生物培养的重组技术，遗传工程化的微生物、植物和重组DNA技术。(参见，例如，Sambrook和Russell,Molecular Cloning:A LaboratoryManual(第3版),2001,CSHL Press)。
治疗方法
如本文别处描述的，本发明人出乎意料地首次发现，式(I)的肽(SEQ ID NO:1)可以减轻呼吸道感染包括病毒感染的症状。本发明人还出乎意料地发现，式(I)的肽在限制病毒在体内复制和减少IAV感染期间的过度炎症和严重疾病方面是有效的。因此，式(I)的肽可合适地用于治疗、减轻或以其他方式消除受试者呼吸道感染(包括其一种或更多种症状，诸如体温升高、出汗、寒战、咳嗽和喘鸣(wheezing))的严重程度。本公开还延伸到式(II)、(III)和(IV)用于治疗呼吸道感染的用途。因此，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐也可以合适地用于治疗、减轻或以其他方式消除受试者呼吸道感染(包括其一种或更多种症状，诸如体温升高、出汗、寒战、咳嗽和喘鸣)的严重程度。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等在本文中可互换使用，以表示缓解、减少、减轻、改善或以其他方式抑制呼吸道感染的严重程度，包括其一种或更多种症状，例如温度升高、出汗、寒战、咳嗽和喘息。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”以及类似术语还包括缓解、减少、减轻、改善或以其他方式抑制呼吸道感染的严重程度持续至少一段时间。应理解，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”以及类似术语并不意味着呼吸道感染或其症状被永久地缓解、减少、减轻、改善或以其他方式抑制，并且因此延伸到暂时缓解、减少、减轻、改善或以其他方式抑制呼吸道感染或其一种或更多种症状的严重程度。
如本文使用的，术语“受试者”是指期望治疗呼吸道感染的哺乳动物受试者。合适的受试者的说明性实例包括灵长类动物，特别是人类，伴侣动物诸如猫和狗以及类似动物，工作动物诸如马、驴以及类似动物，牲畜动物诸如绵羊、牛、山羊、猪以及类似动物，实验室测试动物诸如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠以及类似动物，以及圈养野生动物诸如动物园和野生动物园中的圈养野生动物、鹿、澳洲野狗(dingo)以及类似动物。在实施方案中，受试者是人类。
应当理解，本文提及受试者并不意味着受试者患有呼吸道感染或其症状，而是还包括处于发展呼吸道感染或其症状的风险的受试者。
在实施方案中，本文公开的方法包括向人类受试者施用式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐。
式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐将以治疗有效量施用。短语“治疗有效量”通常意指获得期望的响应所必需的量。本领域技术人员将理解，肽的治疗有效量将取决于若干因素而变化，所述因素的说明性实例包括待治疗的受试者的健康和身体状况、待治疗的受试者的分类群、待治疗的呼吸道感染的严重程度、包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐的组合物的制剂、施用途径以及前述中的任何的组合。
治疗有效量通常将落在本领域技术人员可以通过常规试验确定的相对宽的范围内。用于施用至人类受试者的式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽以及其药学上可接受的盐的合适的治疗有效量的说明性实例包括从约0.001mg/kg的体重至约1g/kg的体重，优选地从约0.001mg/kg的体重至约50g/kg的体重，更优选地从约0.01mg/kg的体重至约1.0mg/kg的体重。在本文公开的实施方案中，式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的肽和/或其药学上可接受的盐的治疗有效量是每剂量从约0.001mg/kg的体重至约1g/kg的体重(例如，0.001mg/kg的体重、0.005mg/kg的体重、0.01mg/kg的体重、0.05mg/kg的体重、0.1mg/kg的体重、0.15mg/kg的体重、0.2mg/kg的体重、0.25mg/kg的体重、0.3mg/kg的体重、0.35mg/kg的体重、0.4mg/kg的体重、0.45mg/kg的体重、0.5mg/kg的体重、0.5mg/kg的体重、0.55mg/kg的体重、0.6mg/kg的体重、0.65mg/kg的体重、0.7mg/kg的体重、0.75mg/kg的体重、0.8mg/kg的体重、0.85mg/kg的体重、0.9mg/kg的体重、0.95mg/kg的体重、1mg/kg的体重、1.5mg/kg的体重、2mg/kg的体重、2.5mg/kg的体重、3mg/kg的体重、3.5mg/kg的体重、4mg/kg的体重、4.5mg/kg的体重、5mg/kg的体重、5.5mg/kg的体重、6mg/kg的体重、6.5mg/kg的体重、7mg/kg的体重、7.5mg/kg的体重、8mg/kg的体重、8.5mg/kg的体重、9mg/kg的体重、9.5mg/kg的体重、10mg/kg的体重、10.5mg/kg的体重、11mg/kg的体重、11.5mg/kg的体重、12mg/kg的体重、12.5mg/kg的体重、13mg/kg的体重、13.5mg/kg的体重、14mg/kg的体重、14.5mg/kg的体重、15mg/kg的体重、15.5mg/kg的体重、16mg/kg的体重、16.5mg/kg的体重、17mg/kg的体重、17.5mg/kg的体重、18mg/kg的体重、18.5mg/kg的体重、19mg/kg的体重、19.5mg/kg的体重、20mg/kg的体重、20.5mg/kg的体重、21mg/kg的体重、21.5mg/kg的体重、22mg/kg的体重、22.5mg/kg的体重、23mg/kg的体重、23.5mg/kg的体重、24mg/kg的体重、24.5mg/kg的体重、25mg/kg的体重、25.5mg/kg的体重、26mg/kg的体重、26.5mg/kg的体重、27mg/kg的体重、27.5mg/kg的体重、28mg/kg的体重、28.5mg/kg的体重、29mg/kg的体重、29.5mg/kg的体重、30mg/kg的体重、35mg/kg的体重、40mg/kg的体重、45mg/kg的体重、50mg/kg的体重、55mg/kg的体重、60mg/kg的体重、65mg/kg的体重、70mg/kg的体重、75mg/kg的体重、80mg/kg的体重、85mg/kg的体重、90mg/kg的体重、95mg/kg的体重、100mg/kg的体重、105mg/kg的体重、110mg/kg的体重等)。在实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐的治疗有效量是从约0.001mg/kg的体重至约50mg/kg的体重。在实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽及其药学上可接受的盐的治疗有效量是从约0.01mg/kg的体重至约100mg/kg的体重。在实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐的治疗有效量是从约0.1mg/kg的体重至约10mg/kg的体重，优选地从约0.1mg/kg的体重至约5mg/kg的体重，更优选地从约0.1mg/kg的体重至约1.0mg/kg的体重。剂量方案可以被调整以提供最佳的治疗响应。例如，若干分开的剂量可以每天、每周、每月或以其他合适的时间间隔被施用，或剂量可以如由情况的紧迫性指示的按比例减少。
如本文其他地方所述，本发明人出乎意料地发现，本文描述的肽能够减轻呼吸道感染的症状，并且在限制病毒在体内复制和减少IAV感染期间的过度炎症和严重疾病方面是有效的。因此，在本文公开的实施方案中，以治疗受试者的呼吸道感染的治疗有效量向受试者施用式(I)的肽或其药学上可接受的盐。治疗呼吸道感染的治疗活性也归因于式(II)、(III)和(IV)的肽。因此，在本文公开的实施方案中，以治疗受试者的呼吸道感染的治疗有效量向受试者施用式(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐。
在本文公开的实施方案中，本文描述的肽包含氨基酸序列CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)或CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
呼吸道感染
呼吸道感染(RTI)通常定义为上呼吸道或下呼吸道的任何感染性疾病。上呼吸道感染(URTI)包括普通感冒、喉炎、咽炎/扁桃体炎、急性鼻炎、急性鼻窦炎和急性中耳炎。下呼吸道感染(LRTI)包括急性支气管炎、细支气管炎、肺炎和气管炎。在初级护理中，抗生素通常被开处方用于成人和儿童的RTI。RTI是全科诊疗中所有抗生素处方的60％的原因，并且这对卫生系统构成了巨大成本(NICE Clinical Guidelines,No.69；Centre forClinical Practice at NICE(UK),London:National Institute for Health andClinical Excellence(UK)；2008)。
在人类和非人类受试者中引起上呼吸道和/或下呼吸道感染的病原体将是本领域技术人员已知的，并且包括细菌和病毒，其说明性实例在Charlton等人(ClinicalMicrobiology Reviews；2018,32(1):e00042-18),Popescu等人(Microorganisms 2019；7(11):521)和Kikkert,M.(J Innate Immun.2020；12(1):4-20)中描述，其内容通过引用以其整体并入本文。在实施方案中，呼吸道感染是病毒感染。
引起人类和非人类受试者的呼吸道(上呼吸道和/或下呼吸道)感染的病毒将是本领域技术人员已知的，其说明性实例包括小核糖核酸病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、肠道病毒和偏肺病毒。因此，在本文公开的实施方案中，病毒选自由小核糖核酸病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、肠道病毒和偏肺病毒组成的组。在实施方案中，病毒是流感病毒。在另一种实施方案中，病毒是冠状病毒。引起呼吸道感染的冠状病毒的说明性实例将是本领域技术人员熟悉的，其说明性实例包括SARS-CoV-2，如先前在Zhu N等人，(2019.N Engl J Med.2020)和美国专利公布第20190389816号中描述，其内容通过引用以其整体并入本文。在实施方案中，病毒是SARS-CoV-2。
如本文描述的，方法、组合物及其用途可能对治疗具有本来将加剧呼吸道感染的基础医学状况的受试者的呼吸道感染特别有用。这样的基础状况将是本领域技术人员已知的，其说明性实例包括慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化、肺气肿和肺癌。在实施方案中，受试者还具有选自由慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化和肺癌组成的组的呼吸系统状况。在另一种实施方案中，受试者免疫功能低下，无论是作为治疗(例如，通过化疗、放疗)还是其他(例如，通过HIV感染)的结果。
病毒在人体中的病毒复制通常在初次接触后2小时到6小时开始。在一些情况下，患者在出现症状前的几天具有传染性。症状通常在最初感染后2天至5天开始。呼吸道感染，诸如普通感冒，在症状出现的头两天至头三天最具传染性。目前还没有已知的缩短感冒持续时间的治疗，尽管症状通常在约7天至10天内自发消退，有些症状可能会持续长达三周。在症状完全消退之前，病毒可能仍然具有传染性。
施用途径
式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽及其药学上可接受的盐可以通过任何合适的途径向受试者施用，所述合适的途径允许将肽以如本文描述的治疗有效量递送至受试者。合适的施用途径将是本领域技术人员已知的，所述合适的施用途径的说明性实例包括肠内施用途径(例如，口服和直肠)、肠胃外施用途径，通常通过注射或微注射(microinjection)(例如，肌内、皮下、静脉内、硬膜外、关节内、腹膜内、脑池内(intracisternal)或鞘内)和表面(topical)(经皮或经粘膜)施用途径(例如，含服、舌下、阴道、鼻内或通过吸入、吹入或雾化)。式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽及其药学上可接受的盐还可以作为控制释放剂型合适地施用至受试者，以在延长的时间段内提供活性剂的控制释放。术语“控制释放”通常意指释放活性剂以在一段时间内(例如，约8小时至多达约12小时、多达约14小时、多达约16小时、多达约18小时、多达约20小时、多达一天、多达一周、多达一个月或多于一个月)在受试者中提供恒定的或大体上恒定的活性剂浓度。根据可能的需要，活性剂的控制释放可以在施用之后几分钟内开始，或在施用之后的延迟时间段(滞后时间(lag time))期满之后开始。合适的控制释放剂型对于本领域技术人员而言将是已知的，其说明性实例在Anal,A.K.(2010；Controlled-Release Dosage Forms.Pharmaceutical SciencesEncyclopedia.11:1–46)中描述。
不受理论或特定应用模式的束缚，可以合意的是根据呼吸道感染或其一种或更多种症状的严重程度选择施用途径。在本文公开的实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐向受试者肠内施用。在本文公开的实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐向受试者口服施用。在本文公开的实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐向受试者肠胃外施用。在本文公开的另一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐向受试者表面施用。
如本文别处描述的，“表面”施用通常意指将合适地呈乳膏、洗剂、泡沫、凝胶、软膏、滴鼻剂、滴眼剂、滴耳剂、经皮贴剂、经皮膜(例如，舌下膜)等形式的活性剂施加至身体的表面，诸如皮肤或粘膜。表面施用还涵盖通过吸入或吹入经由呼吸道的粘膜的施用。在本文公开的实施方案中，表面施用选自由经皮施用和经粘膜施用组成的组。在实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐被经皮地施用至受试者。在实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽及其药学上可接受的盐通过吸入、吹入或雾化施用至受试者。
在实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向人类口服施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向人类口服施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向人类口服施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向人类口服施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向人类表面施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向人类表面施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向人类表面施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向人类表面施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向人类口服施用。在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向人类表面施用。在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
表面施用的说明性实例在本文别处描述。在实施方案中，表面施用是经皮的。
在本文公开的实施方案中，将式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向受试者施用，所述控制释放剂型的说明性实例在本文别处描述。在实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向人类施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向人类施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向人类施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向人类施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向人类施用。在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。在实施方案中，控制释放剂型向受试者肠胃外地施用，所述肠胃外地施用的适合的实例在本文别处描述。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。在实施方案中，控制释放剂型向受试者肠胃外地施用，所述肠胃外地施用的适合的实例在本文别处描述。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。在实施方案中，控制释放剂型向受试者肠胃外地施用，所述肠胃外地施用的适合的实例在本文别处描述。
如本文别处所述，若干(即，多个)分开的剂量可以每天、每周、每月或以其他合适的时间间隔被施用，或剂量可以如由情况的紧迫性指示的按比例减少。在需要或另外期望多个剂量的过程的情况下，经由多于一种途径施用如本文公开的肽可以是有益的。例如，可以合意的是，肠胃外地施用第一剂量(例如，经由肌内施用途径、静脉内施用途径；皮下施用途径、硬膜外施用途径、关节内施用途径、腹膜内施用途径、脑池内施用途径或鞘内施用途径)，以在受试者中诱导迅速或急性治疗作用，随后是肠内地(例如，口服地或直肠地)和/或表面地(例如，经由经皮施用途径或经粘膜施用途径)施用的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量，以在治疗的急性阶段后的延长时间段内提供活性剂的继续的可用性。可选择地，可以合意的是肠内地(例如，口服地或直肠地)施用剂量，随后是肠胃外地(例如，经由肌内施用途径、静脉内施用途径；皮下施用途径、硬膜外施用途径、关节内施用途径、腹膜内施用途径、脑池内施用途径或鞘内施用途径)和/或表面地(例如，经由经皮施用途径或经粘膜施用途径)施用的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量。可选择地，可以合意的是表面地(例如，经由经皮施用途径或经粘膜施用途径)施用剂量，随后是肠胃外地(例如，经由肌内施用途径、静脉内施用途径；皮下施用途径、硬膜外施用途径、关节内施用途径、腹膜内施用途径、脑池内施用途径或鞘内施用途径)和/或肠内地(例如，口服地或直肠地)施用的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量。
施用途径可以基于感染类型及其症状来合适地选择，如本文别处讨论的。可选择地或此外，可以考虑诸如受试者的总体健康、年龄、体重以及给定施用途径的耐受性(或缺乏耐受性)的因素来合适地选择施用途径(例如，在存在恐针症(phobia of needle)的情况下，可以选择替代的施用途径，诸如肠内的和/或表面的)。
还应理解，在期望多于一种施用途径的情况下，可以根据本文公开的方法使用两种或更多种施用途径的任何组合。合适的组合的说明性实例包括但不限于，(按施用顺序)，(a)肠胃外-肠内；(b)肠胃外-表面；(c)肠胃外-肠内-表面；(d)肠胃外-表面-肠内；(e)肠内-肠胃外；(f)肠内-表面；(g)肠内-表面-肠胃外；(h)肠内-肠胃外-表面；(i)表面-肠胃外；(j)表面-肠内；(k)表面-肠胃外-肠内；(l)表面-肠内-肠胃外；(m)肠胃外-肠内-表面-肠胃外；(n)肠胃外-肠内-表面-肠内；等。
在实施方案中，方法包括(i)向受试者肠胃外地施用本文公开的肽或组合物，和(ii)向受试者非肠胃外地(即，肠内地或表面地)施用本文公开的肽或组合物，其中非肠胃外的(肠内的或表面的)施用在肠胃外施用之后。在实施方案中，肠胃外施用选自由肌内施用、皮下施用和静脉内施用组成的组。在另外的实施方案中，肠胃外施用是皮下的。在实施方案中，非肠胃外施用是口服的。
在实施方案中，本文公开的方法包括(i)向人类受试者肠胃外施用式(I)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向人类受试者口服施用式(I)的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在另一种实施方案中，本文公开的方法包括(i)向人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向人类受试者口服施用SEQID NO:2的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在实施方案中，肠胃外施用是皮下的。在另一种实施方案中，肠胃外施用是鞘内的。
在实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(II)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用式(II)的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在实施方案中，非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，肠胃外施用是皮下的。在另一种实施方案中，肠胃外施用是鞘内的。
在实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(III)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用式(III)的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在实施方案中，非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，肠胃外施用是皮下的。在另一种实施方案中，肠胃外施用是鞘内的。
在实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在实施方案中，非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，肠胃外施用是皮下的。在另一种实施方案中，肠胃外施用是鞘内的。
在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向人类受试者肠胃外施用式(I)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向人类受试者表面施用式(I)的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向人类受试者表面施用SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。
在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(II)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用式(II)的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。
在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(III)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用式(III)的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。
在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。
在实施方案中，非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，肠胃外施用途径是皮下的。在另一种实施方案中，表面施用途径是经皮的。在另一种实施方案中，肠胃外施用是皮下的，并且表面施用是经皮的。
可选择地或此外，如本文描述的肽和组合物可以合适地作为控制释放剂型被施用。因此，在实施方案中，方法包括(i)向受试者肠胃外地施用本文公开的肽或组合物，和(ii)向受试者施用作为控制释放剂型的本文公开的肽或组合物，其中控制释放剂型在肠胃外施用之后被施用。在另一种实施方案中，方法包括(i)向受试者非肠胃外地(肠内地或表面地)施用本文公开的肽或组合物，和(ii)向受试者施用作为控制释放剂型的本文公开的肽或组合物，其中控制释放剂型在非肠胃外施用之后向受试者施用。在又一种实施方案中，方法包括(i)向受试者肠内地施用本文公开的肽或组合物，和(ii)向受试者施用作为控制释放剂型的本文公开的肽或组合物，其中控制释放剂型在肠内施用之后向受试者施用。在又一种实施方案中，方法包括(i)向受试者表面地施用本文公开的肽或组合物，和(ii)向受试者施用作为控制释放剂型的本文公开的肽或组合物，其中控制释放剂型在表面施用之后向受试者施用。在优选的实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
药物组合物
式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以配制为纯化学品，用于向受试者施用。然而，在某些实施方案中，将式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽和其药学上可接受的盐配制为药物组合物，包括兽用药组合物可以是优选的。因此，在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文描述的式(I)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)，或者R2不存在。
在实施方案中，肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
在实施方案中，肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)。在实施方案中，肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。在实施方案中，肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
在本文公开的另一方面，提供了如本文描述的式(I)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)，或者R2不存在。
在实施方案中，其中肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。在实施方案中，肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)。在实施方案中，肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。在实施方案中，肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(II)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
在实施方案中，肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。
在实施方案中，肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)。在实施方案中，肽是CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)。在实施方案中，肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
在本文公开的另一方面，提供了式(II)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
在实施方案中，肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。在实施方案中，肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)。在实施方案中，肽是CRRFVESSCAF(SEQID NO:9)。在实施方案中，肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(III)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S，
HS(SEQ ID NO:12)，
GHS(SEQ ID NO:13)，
PGHS(SEQ ID NO:14)，
APGHS(SEQ ID NO:15)，
EAPGHS(SEQ ID NO:16)，
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)，
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)，
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)，
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S，
SS(SEQ ID NO:22)，
SSK(SEQ ID NO:23)，
SSKF(SEQ ID NO:24)，
SSKFS(SEQ ID NO:25)，
SSKFSW(SEQ ID NO:26)，
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)，
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)，
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)，
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)，
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)，
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)，
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)，
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)，和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了式(III)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S，
HS(SEQ ID NO:12)，
GHS(SEQ ID NO:13)，
PGHS(SEQ ID NO:14)，
APGHS(SEQ ID NO:15)，
EAPGHS(SEQ ID NO:16)，
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)，
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)，
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)，
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S，
SS(SEQ ID NO:22)，
SSK(SEQ ID NO:23)，
SSKF(SEQ ID NO:24)，
SSKFS(SEQ ID NO:25)，
SSKFSW(SEQ ID NO:26)，
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)，
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)，
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)，
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)，
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)，
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)，
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)，
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)，和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在本文公开的实施方案中，式(III)的肽具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：
SCRSRPVESSC(SEQ ID NO:36)；
CRSRPVESSC(SEQ ID NO:37)；
CRSRPVESSCS(SEQ ID NO:38)；和
SCRSRPVESSCS(SEQ ID NO:39)。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在本文公开的另一方面，提供了式(IV)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在实施方案中，式(IV)的肽选自由氨基酸序列CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ ID NO:44)组成的组。
如本文别处所述的，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以与适于待治疗的基础状况的一种或更多种其他活性剂一起顺序地或组合地(例如，作为共混物)施用。例如，本文公开的组合物可以配制成用于与一种或更多种疫苗组合物一起顺序地或组合地(例如，作为共混物)施用，所述疫苗组合物旨在提高针对治疗靶向的病原体或疑似病原体的免疫应答。这种性质的组合治疗可以是有利的，例如，通过减轻呼吸道感染或其症状，同时还提高受试者对病原体的免疫应答以对抗进一步的感染。
在实施方案中，组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，如本文别处描述的。在实施方案中，组合物被配制成用于口服施用。
合适的药物制剂的说明性实例包括适合于肠内施用或肠胃外施用的药物制剂，肠内施用或肠胃外施用的说明性实例在本文别处描述，包括口服、直肠、含服、舌下、阴道、鼻、表面(例如，经皮)、肌内、皮下、静脉内、硬膜外、关节内以及鞘内。
式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以合适地被制备为药物组合物和单位剂型，以作为以下使用：用于口服使用的固体(例如，片剂或填充胶囊)或液体(例如，溶液、悬浮液、乳液、酏剂或用其填充的胶囊)，用于直肠施用的软膏、栓剂或灌肠剂的形式，用于肠胃外使用(例如，肌内施用、皮下施用、静脉内施用、硬膜外施用、关节内施用和鞘内施用)的无菌可注射溶液的形式；或用于肠胃外(例如，表面、含服、舌下、阴道)施用的软膏、洗剂、乳膏、凝胶、贴剂、舌下条(sublingual strip)或膜等形式。在实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于表面(例如，经皮)递送。合适的经皮递送系统对于本领域技术人员而言将是熟悉的，其说明性实例由Prausnitz和Langer(2008；Nature Biotechnol.26(11):1261-1268)描述，该文献的内容通过引用并入本文。在另一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于舌下递送或含服递送。合适的舌下递送系统和含服递送系统对于本领域技术人员而言将是熟悉的，其说明性实例包括可溶解的条或膜，如由Bala等人(2013；Int.J.Pharm.Investig.3(2):67-76)描述的，该文献的内容通过引用并入本文。
合适的药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，具有或不具有另外的活性化合物或要素，并且这样的单位剂型可以包含与待采用的预期的每日剂量范围相称的任何合适的有效量的活性成分。如本文描述的式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以被配制成用于以多种肠内剂型、表面剂型和/或肠胃外剂型施用。合适的剂型可以包含式(I)的肽、式(II)的肽、式(III)的肽、式(IV)的肽、其药学上可接受的盐或任何前述物质的组合作为活性组分，如本文描述的。
在实施方案中，组合物被配制成用于向人类口服施用。在另一种实施方案中，组合物被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又一种实施方案中，组合物被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，组合物被配制成用于向人类肠胃外施用。在另一种实施方案中，组合物被配制成用于向非人类受试者肠胃外施用。在又一种实施方案中，组合物被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者肠胃外施用。在实施方案中，肠胃外施用是皮下施用。
在另一种实施方案中，组合物被配制成用于向人类表面施用。在另一种实施方案中，组合物被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又一种实施方案中，组合物被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，组合物被配制为待施用至人类的控制释放剂型。在另一种实施方案中，组合物被配制为待施用至非人类受试者的控制释放剂型。在又一种实施方案中，组合物被配制为待施用至非人类受试者的控制释放剂型，所述非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。合适的控制释放剂型的说明性实例在本文别处描述。
为了制备式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制品(preparation)的说明性实例包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或更多种物质，所述一种或更多种物质还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体可以是与细分的(finely divided)活性组分混合的细分的固体。在片剂中，活性组分可以与处于适合的比例的具有必需的结合能力的载体混合并且以期望的形状和尺寸被压实。
在一些实施方案中，粉剂和片剂包含从5％或10％至约70％的活性化合物。合适的载体的说明性实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂及类似物。术语“制品”意图包括活性化合物与包封材料的制剂，该制剂提供其中活性组分(存在或不存在载体)被载体包围的胶囊。类似地，本文还设想了扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服施用的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的共混物熔融，并且将活性组分如通过搅拌均匀地分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倾入方便尺寸的模具中，允许冷却并且从而固化。
适合于阴道施用的制剂可以作为阴道栓、止血栓、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂(除了活性成分之外还包含诸如本领域已知的适当的载体)被呈现。
液体形式制品包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制品可以被配制为在聚乙二醇水溶液中的溶液。
如本文描述的式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以被配制成用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如弹丸式注射(bolus injection)或连续输注)，并且可以以具有添加的防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注容器或多剂量容器的单位剂型呈现。组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性化合物可以呈粉剂形式，所述粉剂形式通过无菌固体的无菌分离(aseptic isolation)或通过从溶液冻干获得，用于在使用之前用合适的媒介物例如无菌、无热原水构制。
适合于口服使用的水性溶液可以通过将活性组分溶解在水中并且根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的水性悬浮液可以通过将细分的活性组分与粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料诸如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他熟知的助悬剂。
本文还预期意图在使用之前不久转化为用于口服施用的液体形式制品的固体形式制品。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制品还可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工甜味剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂以及类似物。
对于向表皮的表面施用，如本文描述的式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以被配制为软膏、乳膏或洗剂，或配制为经皮贴剂。软膏和乳膏可以例如用水性或油性基质，添加合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还将包含一种或更多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口中表面施用的制剂包括包含在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性成分的软锭剂(pastille)；以及包含在合适的液体载体中的活性成分的漱口水(mouthwash)。
溶液或悬浮液通过常规手段例如用滴管、移液器或喷雾器直接施加至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液器的后一种情况下，这可以通过患者施用适当的预先确定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如借助于计量雾化喷雾泵(metering atomising spray pump)来实现。为了改善鼻递送和保留，本发明中使用的肽可以用环糊精包封，或者用预计增强鼻粘膜中的递送和保留的剂配制。
向呼吸道的施用还可以借助于气雾剂制剂来实现，其中活性成分以具有合适的推进剂的加压包装提供，所述推进剂诸如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂还可以方便地包含表面活性剂诸如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
可选择地或此外，活性成分可以以干燥粉剂的形式提供，所述干燥粉剂例如化合物在合适的粉剂基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉剂混合物。方便地，粉剂载体将在鼻腔中形成凝胶。粉剂组合物可以以例如明胶的胶囊或药筒(cartridge)或可以借助于吸入器从其中施用粉剂的泡罩包装的单位剂型呈现。
在意图用于向呼吸道施用的制剂(包括鼻内制剂)中，肽通常将具有例如1微米至10微米或更小量级的小粒度。这样的粒度可以通过本领域已知的手段，例如通过微粉化来获得。
当需要时，可以采用适于给予活性成分的控制释放或持续释放的制剂，如本文别处描述的。
在实施方案中，如本文描述的药物制品优选地呈单位剂型。以这样的形式，制品被再分(subdivide)为包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制品，包装包含离散的量的制品，诸如包装于小瓶或安瓿中的片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是呈包装形式的适当数目的这些中的任何单位剂型。
在实施方案中，本文公开的组合物被配制成用于向人类口服施用。在又一种实施方案中，本文公开的组合物被配制成用于向非人类口服施用。在另外的实施方案中，本文公开的组合物被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类受试者口服施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类口服施用。在另一种实施方案中，SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又一种实施方案中，SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又一种实施方案中，SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又一种实施方案中，如本文公开的SEQID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中该非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类口服施用。在另一种实施方案中，SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又一种实施方案中，如本文公开的SEQID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中该非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
如本文别处所述，若干(即，多个)分开的剂量可以每天、每周、每月或以其他合适的时间间隔被施用，或剂量可以如由情况的紧迫性指示的按比例减少。在需要或另外期望多个剂量的过程的情况下，本文公开的组合物可以合适地被配制成用于经由所述多种途径施用。例如，可以合意的是，肠胃外地施用第一剂量(例如，肌内、静脉内地；皮下地等)，以在受试者中诱导迅速或其他急性治疗作用，随后是非肠胃外地(例如，肠内地和/或表面地)施用的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量，以在治疗的急性阶段后的延长时间段内提供活性剂的继续的可用性。因此，在实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠胃外施用至受试者(即，作为肠胃外剂型)，并且被配制成用于在第一剂量之后非肠胃外施用至受试者(例如，作为肠内剂型和/或表面剂型)。在实施方案中，肠胃外施用选自由肌内施用、皮下施用和静脉内施用组成的组。在另外的实施方案中，肠胃外施用是皮下的。
在另一种实施方案中，肠内施用是口服施用。因此，在实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠胃外施用至受试者，并且被配制成用于在第一剂量之后口服施用至受试者(例如，作为口服剂型)。
在另一种实施方案中，肠内施用是表面施用。因此，在实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠胃外施用至受试者，并且被配制成用于在第一剂量之后表面施用至受试者(例如，作为口服剂型)。在实施方案中，表面施用是经皮施用。
在另一种实施方案中，可以合意的是，肠胃外地施用第一剂量(例如，肌内、静脉内地；皮下地等)，以在受试者中诱导迅速或其他急性治疗作用，随后是如本文别处描述的控制释放剂型的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)施用，以在治疗的急性阶段后的延长时间段内提供活性剂的控制释放。因此，在另一种实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠胃外施用至受试者，并且被配制为控制释放剂型以在第一剂量之后向受试者施用。在实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
还可以合意的是肠内地(例如，口服地或直肠地)施用第一剂量，随后是表面地(例如，经皮地)施用的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量。因此，在实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠内施用至受试者(即，作为肠内剂型；口服的或直肠的)，并且被配制成用于在第一剂量之后表面施用至受试者(例如，作为经皮剂型或经粘膜剂型)。在另一种实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于表面施用，所述表面施用选自由经皮施用和经粘膜施用组成的组。在另外的实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于经皮施用。
在又一种实施方案中，可以合意的是将如本文公开的肽或组合物作为第一剂量肠内地(例如，口服地或直肠地)施用，随后是作为如本文别处描述的控制释放剂型的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量。因此，在实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠内地施用，并且被配制成用于作为控制释放剂型施用，其中控制释放剂型被配制成用于在第一剂量后施用。在实施方案中，肠内剂量被配制成用于口服施用。在另一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在实施方案中，可以合意的是将如本文公开的肽或组合物作为第一剂量表面地(例如，口服地或直肠地)施用，随后是作为如本文别处描述的控制释放剂型的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量。因此，在实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量表面施用，并且被配制成用于作为控制释放剂型施用，其中控制释放剂型被配制成用于在第一表面剂量后施用。在实施方案中，表面剂量被配制成用于经皮施用。在另一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
现在将参考以下实施例来描述本发明，实施例说明了本发明的一些优选的方面。然而，应理解本发明的以下描述的特殊性不取代本发明的先前描述的一般性。
实施例
实施例1：病例研究1
受试者是一名出现流感样症状的58岁男性。该受试者报告在过去8年中没有流感样症状。
受试者出现喉咙非常痛。次日醒来时，喉咙痛更加严重，并且他的鼻子流鼻涕(鼻漏(rhinorrhoea))，并且一整天都在恶化。昼间出现的其他症状包括：
·持续的深痰咳嗽(deep phlegmy cough)；
·高体温；
·身体出汗；
·寒战；
·肌肉酸痛；和
·疲劳。
当天晚上晚些时候，受试者出现食欲不振、并且寒战、身体出汗、鼻漏和持续咳嗽加剧。当天晚上约8点，受试者口服施用～1mg AOD9604(SEQ ID NO:2)。
在治疗当天，受试者回忆称，他入睡并且约7小时后醒来，当时他回忆称，唯一剩余的症状是流鼻涕和轻微咳嗽。所有其他症状都消失了。受试者重新入睡，并且几个小时后醒来，感觉很好，除了轻微的流鼻涕和干咳，据报告这些症状在当天消失。
实施例2：病例研究2
受试者是一名60岁男性，他在下午出现流感，伴随症状包括持续的深痰咳嗽、高体温、身体出汗、寒战、肌肉酸痛和疲劳。受试者口服施用～1mg AOD9604(SEQ ID NO:2)。受试者回忆称当天晚上睡眠良好。
到了早上，除了轻微流鼻涕和干咳之外，所有流感症状都消失了。受试者回忆称当天晚上睡眠良好。
受试者次日醒来，并且约24小时后报告没有症状。
以上病例研究表明，AOD9604(SEQ ID NO:2)能够减轻呼吸道病毒感染的症状。
实施例3：天然来源的环肽在甲型流感感染小鼠模型中限制病毒复制和严重疾病
评价了合成的人类生长激素(GH)片段LAT8881(SEQ ID NO:2)及其代谢物LAT9991F(其包含环肽基序；SEQ ID NO:5)限制严重IAV感染的预防和治疗潜力。在严重IAV感染的临床前模型中，研究了化合物治疗在减少病毒复制、过度炎症和疾病方面的有效性。
材料与方法
A.化合物
LAT8881是人类GH的C-末端片段的16个氨基酸的合成形式(H-YLRIVQCRSVEGSCGF-OH)，其含有一个附加的N末端酪氨酸残基和两个通过二硫键连接的半胱氨酸残基。LAT9991F是一种10个氨基酸的合成肽(H-CRSVEGSCGF-OH)，其是LAT8881在人类血清中的截短形式和已知的稳定代谢物。LAT7771是来源于催乳素的10个氨基酸的结构同源物(H-CRIIHNNNC-OH)。LAT9991F和LAT7771二者中的半胱氨酸残基也都是二硫键连接的。所有肽均由Auspep(Melbourne,Australia)合成。
B.小鼠的流感病毒感染
6-8周龄C57BL/6雄性小鼠被维持在莫纳什医疗中心(Monash Medical Centre)的Specific Pathogen Free Physical Containment Level 2(PC2)Animal ResearchFacility中。所有实验程序经哈德逊动物伦理委员会(Hudson Animal Ethics Committee)批准，并且实验程序按照批准的指南进行。本研究中使用的IAV毒株为HKx31(H3N2)，其是携带A/Aichi/2/1968(H3N2)的表面糖蛋白的A/PR/8/34(H1N1)的高产重配毒株(reassortant)。HKx31按标准程序在10天的鸡胚(embryonated chicken egg)中生长，并在Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞上滴定。
对于病毒感染研究，随机分成8只雄性C57BL/6小鼠的组。将小鼠轻度麻醉，并用50μl PBS中的105PFU的HKx31(H3N2)鼻内感染(先前显示会诱导严重疾病(Rosli等人,2019；Tate等人,2016))。在指示的时间点经由鼻内途径用LAT8881、LAT9991F或LAT7771(5mg/kg或20mg/kg；如指示的)治疗小鼠。对照小鼠用单独的PBS处理。对小鼠每天称重，并评估临床疾病的视觉体征，包括不活动、毛杂乱、呼吸困难和蜷缩行为(huddling behaviour)。减轻≥20％其原始体重或表现出严重的疾病临床体征的动物被实施安乐死。在实施安乐死后，立即通过用1mL PBS冲洗肺部3次来获得支气管肺泡灌洗(BAL)液。然后取出肺并立即冷冻在液氮中。肺匀浆中感染性病毒的滴度通过对MDCK细胞的标准噬斑测定来确定。
C.小鼠BAL液和血清中细胞因子的定量
为检测细胞因子，收集BAL液，并将其保存在-80℃。使用小鼠炎症试剂盒(BectonDickinson)通过细胞因子珠阵列(CBA)测定IL-6、MCP-1/CCL2、IFNγ、IL-10、IL-12p70和TNFα蛋白的水平。使用小鼠单克隆克隆F18(Thermo Scientific)和兔多克隆抗体(PBL)通过夹心ELISA确定小鼠IFNα水平(Thomas等人，2014)。使用小鼠单克隆克隆7F-D3(Abcam)和兔多克隆抗体(PBL)通过夹心ELISA确定小鼠IFNβ水平(Thomas等人，2014)。小鼠IFNλ2/3通过ELISA(R&D系统)定量。
D.来自小鼠的白细胞的回收和表征
对于流式细胞术分析，BAL细胞用红细胞裂解缓冲液(Sigma Aldrich)处理，并使用血细胞计数器通过台盼蓝排除法评估细胞数量和存活力。将BAL细胞与Fc封闭抗体(2.4G2；eBiosciences)一起孵育，然后用荧光染料缀合的针对Ly6C、Ly6G、CD11c和I-Ab(MHC-II)的单克隆抗体(BD Biosciences,USA)染色。通过流式细胞术定量中性粒细胞(Ly6G+)、巨噬细胞(CD11c+I-Ab低)、树突状细胞(DC；CD11c+I-Ab高)、炎性巨噬细胞(Ly6G-LY6C+)，如先前描述的(Rosli等人，2019；Tate等人，2016)。使用BD FACS Canto II流式细胞仪(BD Biosciences)和FlowJo软件(BD Biosciences)分析活细胞(碘化丙啶阴性)。
E.肺水肿和血管渗漏的评价
肺湿重与干重的比率用作肺中积液的指标。小鼠安乐死后，手术解剖肺，吸干，并立即称重(湿重)。然后将肺组织在55℃的烘箱中干燥72小时，并重新称重为干重。对每只动物计算湿重与干重的比率以评估组织水肿(Tate等人，2009；Tate等人，2010)。通过添加Bradford蛋白染料来测量无细胞BAL上清液中蛋白的浓度(Tate等人，2009；Tate等人，2010)。用牛血清白蛋白构建标准曲线，并在595nm处确定光密度(OD)。
F.数据和统计分析
本研究中的数据和统计分析符合药理学中对实验设计和分析的建议(Curtis等人，2018)。当比较三组或更多组值时，使用单因素方差分析(ANOVA)与Tukey事后分析。在比较2个值时使用Student t检验(双尾、双样品等方差)。使用Mantel-Cox时序检验比较存活比例。p值<0.05被认为是统计学显著的。
结果
用LAT8881进行预防性治疗提高了严重IAV感染期间的存活率
鉴于迫切需要开发新的用于严重呼吸道IAV和SARS-CoV-2感染的疗法，检查了LAT8881(一种合成的生长激素C末端片段(图1A))保护小鼠免受严重IAV感染的潜力。C57BL/6小鼠在用105PFU的HKx31 H3N2 IAV感染前24小时用LAT8881(20mg/kg)鼻内治疗。小鼠在初始治疗后每48小时接受另外的LAT8881，并且对照IAV感染的小鼠接受单独的PBS。对IAV感染的小鼠的LAT8881治疗减少了疾病的临床体征，包括体重减轻(图1B)、活动受限、呼吸困难以及队列的小鼠存活率从0％显著提高到约30％(图1C)。重要的是，用LAT8881治疗未感染的小鼠并没有导致体重减轻或疾病的任何临床体征(图1B、图1C)。
用LAT8881进行预防性治疗限制了严重IAV感染期间的病毒复制和炎症
严重和致命的IAV感染的特征在于过度的肺部炎症和细胞浸润。已经确定用LAT8881对小鼠进行预防性治疗提高了IAV感染后的存活率(图1)，检查了病毒载量和气道细胞浸润，以及在感染后第4天(在这一天，大多数对照IAV感染的小鼠达到了20％体重减轻的伦理人道终点)BAL液和血清中的促炎性细胞因子。在IAV感染前24小时和此后每48小时用LAT8881治疗小鼠，导致肺中感染性病毒载量显著减少1.6倍(图2A)。值得注意的是，LAT8881在体外针对IAV或SARS-CoV-2感染没有直接的抗病毒特性(补充图1B)。特别地，LAT8881处理人类PBEC对HKx31感染后24小时细胞上清液中感染性病毒的水平没有显著影响(补充图1A)。如通过细胞病变效应抑制测定测量的，LAT8881也没有改变Vero细胞的SARS-CoV-2感染(补充图1B)。
除了减少肺中的病毒载量，LAT8881还显著减少了BAL液中IFNγ的水平(2倍；图2B)和血清中IL-6的水平(1.5倍；图2F)。令人感兴趣的是，LAT8881治疗的小鼠的BAL液中IL-6(图2C)、TNFα(图2D)、CCL2(图2E)、IL-10和IL-12p70(数据未示出)的浓度与PBS处理的IAV感染对照相当。此外，在I型IFN(IFNα、IFNβ)和III型IFN(IFNλ2/3)水平方面未观察到显著差异(数据未示出)。在LAT8881治疗的小鼠中，总BAL细胞性(cellularity)显著减少(图2G)，在感染后第4天，出现显著更少的中性粒细胞和巨噬细胞(图2H-图2I)。相比之下，在感染队列的气道中没有观察到炎性Ly6C+巨噬细胞(图2J)或树突状细胞的显著数量差异。对BAL细胞的Annexin V和PI染色揭示在白细胞细胞死亡方面没有显著差异(补充图2)。总的来说，这些数据表明预防性的LAT8881治疗可以限制气道和血清中本来会促进严重IAV疾病的病毒复制和炎症。
用LAT8881进行治疗性治疗提高了严重IAV感染期间的存活率
确定了用LAT8881对小鼠进行预防性治疗防止严重的IAV感染(图1-图2)，对治疗性治疗限制IAV疾病的能力进行检查。小鼠在用105PFU的HKx31感染后24小时接受鼻内LAT8881(20mg/kg)，并以48小时的间隔进行另外的治疗。和以前一样，对照IAV感染的小鼠接受单独的PBS。治疗性LAT8881治疗延缓了严重疾病的临床体征的出现，包括体重减轻(图3A)、活动受限和呼吸困难。此外，LAT8881治疗使IAV相关的致死性显著延迟了48小时-72小时(图3B)。
用LAT8881代谢物LAT9991F进行治疗性治疗提高了严重IAV感染期间的存活率
为进一步检查天然存在的GH的C-末端片段的临床前治疗效力，LAT8881及其代谢物LAT9991F限制严重IAV感染的能力用两种不同的剂量进行评价(图4A)。小鼠在用105PFU的HKx31感染后24小时接受鼻内LAT8881或LAT9991F(5mg/kg或20mg/kg)，在感染后以48小时间的间隔进行另外的治疗，并且对照IAV感染的小鼠接受单独的PBS。无论剂量如何，LAT8881和LAT9991F的治疗性治疗都延迟了IAV相关的致死性；然而，仅20mg/kg的任一化合物导致了与对照相比48小时-72小时的显著延迟(图4B)。LAT7771(一种也共享C-C约束环的来源于催乳素C-末端的肽，)对小鼠的体重减轻或存活率没有显著影响(n＝16)。
每日LAT8881和LAT9991F治疗性治疗限制了严重IAV感染后的病毒复制和病理。
检查了从IAV感染后第1天起每日施用LAT8881和LAT9991F对病毒载量、血管渗漏和免疫病理学的影响。与先前的预防性LAT8881治疗的结果(图2A)一致，每日LAT8881或LAT9991F治疗性治疗(20mg/kg)限制了肺中的病毒复制，在感染后第4天，肺组织中的感染性病毒水平分别减少了1.5倍或2.4倍(图4C)。用LAT7771治疗小鼠没有显著改变病毒载量(n＝8)。虽然在LAT8881或LAT9991F治疗的小鼠中没有观察到肺湿干比的显著差异(图4D)，但LAT8881治疗显著减少了BAL液蛋白浓度(血管渗漏减少的指示)(图4E)。
每日LAT8881和LAT9991F治疗性治疗限制了严重IAV感染后的炎症。
已经确定用LAT8881对小鼠进行预防性治疗减少潜在的有害炎症(图2)，进行调查以确定用LAT8881或LAT9991F进行每日治疗性治疗是否会进一步改变感染后第4天时的细胞浸润和促炎性细胞因子的产生。与先前的结果(图2)一致，从感染后第1天起，每24小时用LAT8881或LAT9991F治疗IAV感染的小鼠，分别使BAL液中的IFNγ水平降低2倍至2.3倍(图5A)。LAT8881治疗显著减少了BAL液中的IL-6，同时观察到施用任一化合物，TNFα水平的减少幅度较小(图5B-图5C)。令人感兴趣的是，每日治疗性LAT8881治疗也限制了BAL液中CCL2的水平(图5D)。BAL液中IL-10、IL-12p70以及IFNα、IFNβ和IFNλ2/3的浓度与PBS处理的感染的动物没有显著差异。血清中的IL-6同样显著减少，在LAT8881和LAT9991F治疗的小鼠中观察到约1.6倍的减少(图5E)。在LAT8881和LAT9991F治疗的小鼠中，总BAL细胞性显著减少(图5F)，在感染后第4天观察到显著更少的中性粒细胞(图5G)。与先前的预防性治疗的发现形成对比，用LAT8881和LAT9991F治疗导致气道中炎性Ly6C+巨噬细胞显著更少(图5H)，而LAT9991F减少了巨噬细胞的数量(图5I)。在用任一化合物治疗后，树突状细胞总数相似，并与PBS处理的感染的对照相当。总的来说，在严重IAV感染后，用LAT8881或LAT9991F治疗降低了气道中几种促炎性细胞因子的浓度，减少了肺细胞浸润，并且限制了血清IL-6水平。
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Claims (63)

1.一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)或者R2不存在。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)，或者R2不存在。
8.根据权利要求7所述的用于使用的组合物，其中所述肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
9.根据权利要求8所述的用于使用的组合物，其中所述肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ IDNO:2)。
10.根据权利要求8所述的用于使用的组合物，其中所述肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。
11.根据权利要求8所述的用于使用的组合物，其中所述肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的用于使用的组合物，其中所述受试者是人类。
13.式(I)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)，或者R2不存在。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。
17.根据权利要求14所述的用途，其中所述肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的用途，其中所述受试者是人类。
19.一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(II)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ IDNO:10)组成的组。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述肽是CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(II)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
26.根据权利要求25所述的用于使用的组合物，其中所述肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。
27.根据权利要求26所述的用于使用的组合物，其中所述肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQID NO:7)。
28.根据权利要求26所述的用于使用的组合物，其中所述肽是CRRFVESSCAF(SEQ IDNO:9)。
29.根据权利要求26所述的用于使用的组合物，其中所述肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
30.根据权利要求19至29中任一项所述的用于使用的组合物，其中所述受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。
31.式(II)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ IDNO:10)组成的组。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)。
34.根据权利要求32所述的用途，其中所述肽是CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)。
35.根据权利要求32所述的用途，其中所述肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的用途，其中所述受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。
37.一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(III)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S，
HS(SEQ ID NO:12)，
GHS(SEQ ID NO:13)，
PGHS(SEQ ID NO:14)，
APGHS(SEQ ID NO:15)，
EAPGHS(SEQ ID NO:16)，
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)，
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)，
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)，
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S，
SS(SEQ ID NO:22)，
SSK(SEQ ID NO:23)，
SSKF(SEQ ID NO:24)，
SSKFS(SEQ ID NO:25)，
SSKFSW(SEQ ID NO:26)，
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)，
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)，
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)，
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)，
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)，
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)，
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)，
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)，和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述式(III)的肽具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：
SCRSRPVESSC(SEQ ID NO:36)；
CRSRPVESSC(SEQ ID NO:37)；
CRSRPVESSCS(SEQ ID NO:38)；和
SCRSRPVESSCS(SEQ ID NO:39)。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(III)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S，
HS(SEQ ID NO:12)，
GHS(SEQ ID NO:13)，
PGHS(SEQ ID NO:14)，
APGHS(SEQ ID NO:15)，
EAPGHS(SEQ ID NO:16)，
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)，
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)，
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)，
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S，
SS(SEQ ID NO:22)，
SSK(SEQ ID NO:23)，
SSKF(SEQ ID NO:24)，
SSKFS(SEQ ID NO:25)，
SSKFSW(SEQ ID NO:26)，
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)，
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)，
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)，
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)，
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)，
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)，
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)，
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)，和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述式(III)的肽具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：
SCRSRPVESSC(SEQ ID NO:36)；
CRSRPVESSC(SEQ ID NO:37)；
CRSRPVESSCS(SEQ ID NO:38)；和
SCRSRPVESSCS(SEQ ID NO:39)。
41.式(III)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S，
HS(SEQ ID NO:12)，
GHS(SEQ ID NO:13)，
PGHS(SEQ ID NO:14)，
APGHS(SEQ ID NO:15)，
EAPGHS(SEQ ID NO:16)，
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)，
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)，
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)，
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S，
SS(SEQ ID NO:22)，
SSK(SEQ ID NO:23)，
SSKF(SEQ ID NO:24)，
SSKFS(SEQ ID NO:25)，
SSKFSW(SEQ ID NO:26)，
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)，
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)，
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)，
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)，
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)，
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)，
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)，
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)，和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述式(III)的肽具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：
SCRSRPVESSC(SEQ ID NO:36)；
CRSRPVESSC(SEQ ID NO:37)；
CRSRPVESSCS(SEQ ID NO:38)；和
SCRSRPVESSCS(SEQ ID NO:39)。
43.一种治疗受试者的呼吸道感染的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用式(IV)的肽或其药学上可接受的盐
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述式(IV)的肽选自由CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ ID NO:44)组成的组。
45.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的呼吸道感染中使用：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中所述式(IV)的肽选自由CRIIHNNNC(SEQ IDNO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ IDNO:44)组成的组。
47.式(IV)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的呼吸道感染的药物中的用途：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在。
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述式(IV)的肽选自由CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ ID NO:44)组成的组。
49.根据权利要求1-6、19-24、37、38、43和44中任一项所述的方法，其中所述呼吸道感染是病毒感染。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述病毒选自由小核糖核酸病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、肠道病毒或偏肺病毒组成的组。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述病毒是流感病毒或冠状病毒。
52.根据权利要求1-6、19-24、37、38、43、44和49-51中任一项所述的方法，其中所述受试者还具有选自由慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化和肺癌组成的组的呼吸系统状况。
53.根据权利要求1-6、19-24、37、38、43、44和49-52中任一项所述的方法，其中所述方法包括向受试者口服施用所述肽。
54.根据权利要求7-12、25-30、39、40、45和46中任一项所述的组合物，其中所述呼吸道感染是病毒感染。
55.根据权利要求54所述的组合物，其中所述病毒选自由小核糖核酸病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、肠道病毒或偏肺病毒组成的组。
56.根据权利要求55所述的组合物，其中所述病毒是流感病毒或冠状病毒。
57.根据权利要求7-12、25-30、39、40、45、46和54-56中任一项所述的组合物，其中所述受试者还具有选自由慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化和肺癌组成的组的呼吸系统状况。
58.根据权利要求7-12、25-30、39、40、45、46和54-57中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成用于向所述受试者口服施用。
59.根据权利要求13-18、31-36、41、42、47和48中任一项所述的用途，其中所述呼吸道感染是病毒感染。
60.根据权利要求59所述的用途，其中所述病毒选自由小核糖核酸病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、肠道病毒或偏肺病毒组成的组。
61.根据权利要求60所述的用途，其中所述病毒是流感病毒或冠状病毒。
62.根据权利要求13-18、31-36、41、42、47、48和59-61中任一项所述的用途，其中所述受试者还具有选自由慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化和肺癌组成的组的呼吸系统状况。
63.根据权利要求13-18、31-36、41、42、47、48和59-62中任一项所述的用途，其中所述肽被配制成用于向所述受试者口服施用。
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