TW201436803A - 用以提升血小板數目、降低中度以下肝纖維化指數病患之肝炎復發率以及增進社交功能之組合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種干擾素組合物，具有提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之新用途。本組合物包含有兩種干擾素，皆為由病毒誘發白血球細胞所獲得之第一型干擾素IFN-α。並且，經48週的臨床試驗驗證，每日服用本干擾素組合物500國際單位，係可將C型肝炎病患之肝炎復發率降低至8.3%(對照組為41.7%)；此外，該C型肝炎病患之血小板數量可恢復至81%左右(對照組為40.6%)，同時其社交功能的分數達到21分(對照組為9.7分)；因此，經由臨床實驗數據可證明本組合物具有提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之新用途。

Description

用以提升血小板數目、降低中度以下肝纖維化指數病患之 肝炎復發率以及增進社交功能之組合物

本發明係關於一種干擾素組合物，經由臨床試驗驗證本組合物可用以提升血小板數目、降低中度以下肝纖維化指數病患之肝炎復發率以及增進其社交功能。

C型肝炎病毒(HCV)是一種經由血液傳染的病毒，過去被稱為非A型/非B型肝炎。C型肝炎病毒共有六種主要基因型(亞型)：1a、1b、2a、2b、3、4、5和6。其中，基因型1a和1b的病例在美國最為普遍，也是最難醫治的。C型肝炎病毒通常透過血液接觸而進入人體內，進而攻擊肝臟內的細胞，並在肝臟內繁殖(增生)；因此，C型肝炎病毒會引起肝臟發炎並且會殺死肝臟細胞。在最初感染C型肝炎病毒的患者當中，有高達80%到85%的人可能會變成慢性感染者，也就是說，C型肝炎患者通常在六個月之內無法痊癒，治療後再復發的比例極高。

根據統計，約10%到25%的慢性C型肝炎患者，其病情會在10到40年之內逐漸惡化，最後可能導致肝纖維化和/或肝癌。目前，治癒C型肝炎患者最直接有效的方式為肝臟移植；主要原因是目前還沒有能夠有效預防感染C型肝炎病毒的疫苗或治癒C型肝炎的藥物。不過，現階段仍發展出各種不同的治療方法，可以減緩C型肝炎患者的病情；常用的C型肝炎治療方式有下列幾種：

一、單一藥物療法(適用於特殊族群)

干擾素是人體中的一種物質，當病毒侵入人體後，人體免疫系統會產生干擾素，它可以刺激肝臟產生特殊的蛋白質，而這種蛋白質可以抑制肝炎病毒進入肝臟細胞及其在肝細胞內之複製，減少對肝臟細胞的傷害。但是對於大部分的慢性肝炎的患者，其血清中所測得干擾素含量極低，顯示體內干擾素分泌能力，趕不上病毒大量複製的速度。因此，「干擾素注射」便成為C型肝炎治療方式之中常見的單一藥物療法。單一藥物療法所使用的干擾素包括下列幾種；干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素alfacon-1、聚乙二醇化(PEGylated)干擾素α-2a、以及聚乙二醇化(PEGylated)干擾素α-2b。傳統上，干擾素注射之治療方式係以每週注射三次並連續注射六個月的方式進行的干擾素的注射(每次注射三百萬單位)。但這種治療方式則只有 約15-20%的治癒率，大約有75~80%的復發率。

二、合併藥物療法(標準療法)

Ribavirin是一種口服抗病毒藥物，可抑制C型肝炎病毒的複製，但無法清除病毒。研究發現，口服Ribavirin並搭配干擾素注射可有效提高C型肝炎的治癒率。根據國內外的研究顯示，合併藥物治療法對血液中含有高病毒濃度患者，具有高效率的病毒清除功效。合併藥物治療法可將慢性C型肝炎的治癒率提高至40-50%左右。合併藥物療法包括下列幾種：干擾素α-2b與Ribavirin併用、聚乙二醇化(PEGylated)干擾素α-2a與Ribavirin併用、以及聚乙二醇化(PEGylated)干擾素α-2b與Ribavirin併用。

合併藥物療法對於C型肝炎的治療時程大約四個月至一年之間，以干擾素合併Ribavirin之治療方式雖有不錯之療效，但不是每個人都適合採用這種方式治療，因為治療所採用的高劑量針劑型干擾素會產生許多副作用，例如：疲勞倦怠感、肌肉酸痛、頭痛、噁心、煩躁、沮喪、情緒不穩定、失眠、以及血小板數目低下等；主治醫師需要密切追蹤有憂鬱症病史患者之情緒變化。此外，服用Ribavirin也會產生副作用，包括：溶血性貧血、低血色素、皮膚疹、鼻塞、咳嗽、喉嚨痛、及呼吸困難等症狀。

因此，對於C型肝炎患者無論是單一藥物療法 或是合併藥物療法，皆存有超過45%以上的復發率；雖然，合併藥物療法具有較佳的療效，但卻也帶來了血小板數目低下及增加病患社交功能障礙等副作用。有鑑於此，本案之發明人係極力地研究創作，而終於研發出一種干擾素組合物，並以臨床試驗證實本組合物可提升血小板數目、降低中度以下肝纖維化指數病患之肝炎復發率及增進其社交功能之新用途。

本發明之主要目的，在於提出一項由兩種第一型干擾素IFN-α所組成之組合物，用於C型肝炎患者合併藥物療法時，具有提升患者之血小板數目、降低中度以下肝纖維化指數病患之肝炎復發率、同時增進其社交功能。

因此，為了達成本發明上述之目的，本案之發明人提出一種用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之組合物，係包括：係包括一第一干擾素與一第二干擾素，其中該第一干擾素佔總干擾素的比例範圍為5至95%，且該第二干擾素相對於佔總干擾素的比例範圍為95至5%；較佳地，該組合物更包括醫藥上可接受之賦型劑、佐劑、稀釋劑或載體；較佳地，該第一干擾素為第一型干擾素IFN-α，係經由病毒誘發白血球細胞或者基因重組工程所獲得； 較佳地，該第二干擾素為第一型干擾素IFN-α，係經由病毒誘發白血球細胞或者基因重組工程所獲得；較佳地，該組合物之其成人每日服用劑量範圍為5~1,000國際單位。

第一圖係臨床試驗的時程圖；第二圖係各組受試者之復發率統計表(一)；第三圖係各組受試者之復發率統計表(二)；第四圖係各組受試者之復發率統計表(三)；第五圖係各組受試者之復發率統計表(四)；第六圖係各組受試者之血小板統計表(一)；第七圖係各組受試者之血小板統計表(二)；第八圖係各組受試者之血小板統計表(三)；第九圖係各組受試者之血小板統計表(四)；第十圖係各組受試者之血小板統計表(五)；第十一圖係各組受試者之SF-36生活品質評估量表；第十二圖係各組受試者之不良反應事件分析統計表；第十三圖係Kaplan-Meier曲線圖；以及第十四圖係各組用藥於B級肝纖維化之肝炎患者之復發率統計長條圖。

為了能夠清楚地描述本發明所提出之一種用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之組合物，以下將配合圖示，詳盡說明本發明之實施例證。

於說明本發明之用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之組合物前，必須先簡單介紹干擾素(Interferon,IFN)這項物質。干擾素係於1957年由英國Alick Isaacs和Jean Lindenmann兩位研究人員所發現。他們發現，當受到病毒入侵或感染時，人體細胞會立即製造出干擾素以抵抗病毒，並同時警告鄰近正常的細胞，以防止病毒入侵與擴大感染範圍。經過50多年的研究，研究人員已知干擾素除了可以抵抗病毒之外，更具有抑制癌細胞生長、促進細胞分化和增強免疫力之功能。

干擾素目前分成三大類：IFN-α、IFN-β與IFN-γ，其中IFN-α與IFN-β因結構類似而被稱為I型干擾素，IFN-γ為II型干擾素。

於於本發明之中，主要將兩種干擾素，即，一第一干擾素與一第二干擾素，製成醫藥上可使用之一種干擾素組合物；此干擾素組合物可搭配合併藥物療法使用，用於治療中度以下肝纖維化指數之C型肝炎患者，進而於合併藥物療法的療程中，有效提升患者的血小板數目、降低患者之肝炎復發率及增進其社交功能。

本發明之干擾素組合物所含有的第一干擾素與第二干擾素，其皆為由病毒誘發白血球細胞並經過分離與純化所獲得之第一型(I型)干擾素IFN-α(當然，該第一干擾素與第二干擾素也可以是透過基因重組所培養獲得的第一型(I型)干擾素IFN-α)。且，進一步地，本發明係以第一型干擾素IFN-α 2b及第一型干擾素IFN-α 8a分別作為該第一干擾素及該第二干擾素。其中，該第一干擾素佔總干擾素含量比例範圍為5至95，且該第二干擾素佔總干擾素含量的比例範圍為95至5；本臨床試驗用之干擾素組合物係由第一干擾素與第二干擾素採3：1比例，添加賦形劑製成口含錠型式。當然，由第一型干擾素IFN-α 2b與第一型干擾素IFN-α 8a所組成的組合物，可包括醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體，並可被製成任何醫藥上可接受之劑型，例如：固體劑型與液體劑型。

透過以下臨床試驗資料分析證明本干擾素組合物確實具有提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及其增進社交功能之功效。第一圖係臨床試驗的時程圖，試驗條件及方法如下：

(A)受試者條件：年齡大於21歲之成年人，患有C型肝炎病毒(HCV)1b基因型，且已接受聚乙二醇化干擾素(pegylated IFN)及Ribavirin合併治療並已清除HCV病毒之肝炎患者。採隨機、雙盲、安慰劑試驗方法，於台灣九 家醫療院所進行多中心收案。

(B)試驗流程：

(B-1)於收案前4週評估受試者是否符合收案條件，並將受試者隨機分組為低劑量組59人、高劑量組53人以及安慰劑組57人。

(B-2)於第0週開始分別給受試者服用本發明低、高不同劑量干擾素組合物或安慰劑，其中低劑量組與高劑量組之劑量為每日分別服用500國際單位(International Unit,IU)或1,500 IU的干擾素組合物口含錠；安慰劑組之口含錠不含干擾素。

(B-3)於第24週結束投予干擾素組合物或安慰劑，並持續追蹤各組受試者24週。

(B-4)於第48週結束臨床試驗。

臨床試驗結束後，整理並分析試驗數據，其結果如第二圖、第三圖、第四圖、與第五圖，係各組受試者之復發率統計表(一)、統計表(二)、統計表(三)、以及統計表(四)。其中，統計表(一)受試者族群為A級肝纖維化族群，於此A級肝纖維化之定義為FibroIndex≦1.38；統計表(二)受試者族群為B級肝纖維化族群，而B級肝纖維化之定義為1.70>FibroIndex>1.38；統計表(三)受試者族群為C級肝纖維化族群，而C級肝纖維化之定義為2.0<FibroIndex≧1.70；統計表(四)受試者族群為D級肝纖維化族群，而D 級肝纖維化之定義為FibroIndex≧2.0。並且，經由復發率統計表(二)，可以清楚發現500 IU的組合物劑量可有效地將B級肝纖維化受試者的肝炎復發率降低至8.3%左右(安慰劑組為41.7%)；證明本組合物確實可以降低中度(B級)以下肝纖維化指數病患之肝炎復發率。

第六圖、第七圖、第八圖、第九圖、與第十圖，係各組受試者之血小板統計表(一)、統計表(二)、統計表(三)、統計表(四)、以及統計表(五)。其中，由血小板統計表(三)，在試驗第24週時，500 IU的組合物劑量可有效提升血小板數目正常之受試者人數；由統計表(四)與統計表(五)，在試驗第36週以後，500 IU的組合物劑量已將血小板數目正常之受試者人數百分比穩定於81%左右(安慰劑組為40.6%)，其中，血小板數目之正常值為150~450 103/μL。證實500 IU的組合物劑量可以降低C型肝炎病人因合併藥物療法所引起的血小板數目低下之現象。

第十一圖係各組受試者之SF-36生活品質評估量表。經由SF-36生活品質評估量表顯示，500 IU的組合物劑量顯著提升受試者之社交功能(Social Functioning,SF)分數達21分(安慰劑組為9.7分)，證實500 IU的組合物劑量可以減輕C型肝炎合併藥物療法所引起的社交功能障礙。在用藥不良反應事件統計上，由第十二圖分析統計表顯示，以低劑量組的受試者群組為例，在171件的不良反 應事件之中，144件是顯示不相關的(Not related)，僅有1件是顯示有可能的(Probable)用藥不良反應事件。第十一圖之SF-36生活品質評估量表中的P-valueI由低劑量組與安慰劑組比較而得，而P-valueII則由高劑量組與安慰劑組比較而得。並且，評估量表中標示“W”的P-value值，係表示該值係透過Wilcoxon排序測定(Wilcoxon rank sum test)所計算出；而評估量表中標示“T”的P-value值，係表示該值係透過雙樣本T-檢定(Two-sample T-test)所計算出。

最後，在存活可能性方面，如第十三圖之Kaplan-Meier曲線圖(KM curve)所示，相較於高劑量組與安慰劑組的受試者，低劑量組的受試者之存活可能性是較高且穩定的，表示低劑量組的受試者的肝炎復發率是被有效降低。由第十四圖之復發率統計長條圖進行比較，更可清楚地得知低劑量組的受試者之未復發率係明顯高於高劑量組以及安慰劑組的受試者。

如此，藉由上述，本發明所提出的用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進社交功能之組合物係已經完整且清楚地被揭露。經由上述，吾人可得知本發明係具有下列之優點：

1.經由臨床試驗驗證，本發明所提出的由第一型干擾素IFN-α 2b及第一型干擾素IFN-α 8a所製成的組合 物，的確能夠有效降低中度以下肝纖維化指數病患之肝炎復發率。

2.承上述第1點，臨床試驗證實，本發明之組合物確實能夠降低C型肝炎合併藥物療法所引起的血小板數目低下之現象。

3.承上述第1點與第2點，本發明之組合物確實能夠減輕C型肝炎合併藥物療法所引起的社交功能障礙。

必須加以強調的是，上述之詳細說明係針對本發明可行實施例之具體說明，惟該實施例並非用以限制本發明之專利範圍，凡未脫離本發明技藝精神所為之等效實施或變更，均應包含於本案之專利範圍中。舉例而言，在本發明之干擾素組合物的應用實施例之中，該組合物除了包括第一干擾素與第二干擾素以外，也可同時包括一第三干擾素、一第四干擾素，或者(與)更多其它的干擾素；其中，該第三干擾素、該第四干擾素及其它的干擾素可以是由病毒誘發白血球細胞或以基因重組工程細菌(含細胞)培養、分離與純化所獲得的第一型干擾素或第二型干擾素，又或者可以是第一型干擾素與第二型干擾素的組合物。

Claims (10)

1. 一種用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之組合物，係包括一第一干擾素與一第二干擾素。
2. 如申請專利範圍第1項所述之用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之組合物，更包括醫藥上可接受之賦型劑、佐劑、稀釋劑或載體。
3. 如申請專利範圍第1項所述之用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之組合物，其中，該第一干擾素為第一型干擾素IFN-α，係經由病毒誘發白血球細胞或者基因重組工程所獲得。
4. 如申請專利範圍第1項所述之用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之組合物，其中，該第二干擾素為第一型干擾素IFN-α，係經由病毒誘發白血球細胞或者基因重組工程所獲得。
5. 如申請專利範圍第1項所述之用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之組合物，其成人每日服用劑量範圍為5~1,000國際單位。
6. 如申請專利範圍第1項所述之用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進其社交功能之組合物，其中該第一干擾素佔總干擾素的比例範圍為5至95%，且該第二干擾素相對於佔總干擾素的比例範圍為95至5%。
7. 如申請專利範圍第1項所述之用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進社交功能之組合物，可更包括一第三干擾素，係經由病毒誘發白血球細胞或者所獲得基因重組工程所獲得。
8. 如申請專利範圍第7項所述之用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進社交功能之組合物，其中該第三干擾素可為下列任一種：第一型干擾素、第二型干擾素與前述兩種干擾素之組合物。
9. 如申請專利範圍第7項所述之用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進社交功能之組合物，可更包括一第四干擾素，係經由病毒誘發白血球細胞或者所獲得基因重組工程所獲得。
10. 如申請專利範圍第9項所述之用以提升血小板數目、降低肝炎病患之復發率以及增進社交功能之組合物，其中該第四干擾素可為下列任一種：第一型干擾素、第二型干擾素與前述兩種干擾素之組合物。