CN104056254A - 用以降低肝炎病患复发率的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明是有关于一种干扰素组合物，具有提升血小板数目、降低肝炎病患的复发率以及增进其社交功能的新用途。本组合物包含有两种干扰素，皆为由病毒诱发白血球细胞所获得的第一型干扰素IFN-α。并且，经48周的临床试验验证，每日服用本干扰素组合物500国际单位，可将C型肝炎病患的肝炎复发率降低至8.3%(对照组为41.7%)；此外，该C型肝炎病患的血小板数量可恢复至81%左右(对照组为40.6%)，同时其社交功能的分数达到21分(对照组为9.7分)；因此，经由临床实验数据可证明本组合物具有提升血小板数目、降低肝炎病患的复发率以及增进其社交功能的新用途。
Description
技术领域
本发明是关于一种干扰素组合物，经由临床试验验证本组合物可用以提升血小板数目、降低中度以下肝纤维化指数病患的肝炎复发率以及增进其社交功能。
背景技术
C型肝炎病毒(HCV)是一种经由血液传染的病毒，过去被称为非A型/非B型肝炎。C型肝炎病毒共有六种主要基因型（亚型）﹕1a、1b、2a、2b、3、4、5和6。其中，基因型1a和1b的病例在美国最为普遍，也是最难医治的。C型肝炎病毒通常通过血液接触而进入人体内，进而攻击肝脏内的细胞，并在肝脏内繁殖（增生）；因此，C型肝炎病毒会引起肝脏发炎并且会杀死肝脏细胞。在最初感染C型肝炎病毒的患者当中，有高达80%到85%的人可能会变成慢性感染者，也就是说，C型肝炎患者通常在六个月的内无法痊愈，治疗后再复发的比例极高。
根据统计，约10%到25%的慢性C型肝炎患者，其病情会在10到40年内逐渐恶化，最后可能导致肝纤维化和/或肝癌。目前，治愈C型肝炎患者最直接有效的方式为肝脏移植；主要原因是目前还没有能够有效预防感染C型肝炎病毒的疫苗或治愈C型肝炎的药物。不过，现阶段仍发展出各种不同的治疗方法，可以减缓C型肝炎患者的病情；常用的C型肝炎治疗方式有下列几种：
一、单一药物疗法(适用于特殊族群)
干扰素是人体中的一种物质，当病毒侵入人体后，人体免疫系统会产生干扰素，它可以刺激肝脏产生特殊的蛋白质，而这种蛋白质可以抑制肝炎病毒进入肝脏细胞及其在肝细胞内的复制，减少对肝脏细胞的伤害。但是对于大部分的慢性肝炎的患者，其血清中所测得干扰素含量极低，显示体内干扰素分泌能力，赶不上病毒大量复制的速度。因此，“干扰素注射”便成为C型肝炎治疗方式的中常见的单一药物疗法。单一药物疗法所使用的干扰素包括下列几种：干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1、聚乙二醇化(PEGylated)干扰素α-2a、以及聚乙二醇化(PEGylated)干扰素α-2b。传统上，干扰素注射的治疗方式以每周注射三次并连续注射六个月的方式进行的干扰素的注射(每次注射三百万单位)。但这种治疗方式则只有约15％-20％的治愈率，大约有75％-80%的复发率。
二、合并药物疗法(标准疗法)
Ribavirin是一种口服抗病毒药物，可抑制Ｃ型肝炎病毒的复制，但无法清除病毒。研究发现，口服Ribavirin并搭配干扰素注射可有效提高Ｃ型肝炎的治愈率。根据国内外的研究显示，合并药物治疗法对血液中含有高病毒浓度患者，具有高效率的病毒清除功效。合并药物治疗法可将慢性Ｃ型肝炎的治愈率提高至40％-50％左右。合并药物疗法包括下列几种：干扰素α-2b与Ribavirin并用、聚乙二醇化(PEGylated)干扰素α-2a与Ribavirin并用、以及聚乙二醇化(PEGylated)干扰素α-2b与Ribavirin并用。
合并药物疗法对于C型肝炎的治疗时程大约四个月至一年之间，以干扰素合并Ribavirin的治疗方式虽有不错的疗效，但不是每个人都适合采用这种方式治疗，因为治疗所采用的高剂量针剂型干扰素会产生许多副作用，例如：疲劳倦怠感、肌肉酸痛、头痛、恶心、烦躁、沮丧、情绪不稳定、失眠、以及血小板数目低下等；主治医师需要密切追踪有忧郁症病史患者的情绪变化。此外，服用Ribavirin也会产生副作用，包括：溶血性贫血、低血色素、皮肤疹、鼻塞、咳嗽、喉咙痛、及呼吸困难等症状。
因此，对于C型肝炎患者无论是单一药物疗法或是合并药物疗法，皆存有超过45%以上的复发率；虽然，合并药物疗法具有较佳的疗效，但却也带来了血小板数目低下及增加病患社交功能障碍等副作用。有鉴于此，本发明的发明人极力地研究创作，而终于研发出一种干扰素组合物，并以临床试验证实本组合物可提升血小板数目、降低中度以下肝纤维化指数病患的肝炎复发率及增进其社交功能的新用途。
由此可见，上述现有的C型肝炎病毒在结构与使用上，显然仍存在有不便与缺陷，而亟待加以进一步改进。因此如何能创设一种新型结构的用以降低肝炎病患复发率的组合物，亦成为当前业界极需改进的目标。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有的C型肝炎病毒存在的缺陷，而提供一种新型结构的用以降低肝炎病患复发率的组合物，所要解决的技术问题是使其在于提出一项由两种第一型干扰素IFN-α所组成的组合物，用于C型肝炎患者合并药物疗法时，具有提升患者的血小板数目、降低中度以下肝纤维化指数病患的肝炎复发率、同时增进其社交功能。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的一种用以降低肝炎病患复发率的组合物其中包括第一干扰素与第二干扰素。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于更包括医药上可接受的赋型剂、佐剂、稀释剂或载体。
前述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于该第一干扰素为第一型干扰素IFN-α，经由病毒诱发白血球细胞或者基因重组工程所获得。
前述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于该第二干扰素为第一型干扰素IFN-α，经由病毒诱发白血球细胞或者基因重组工程所获得。
前述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于成人每日服用剂量范围为5国际单位-1,000国际单位。
前述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于该第一干扰素占总干扰素的比例范围为5％至95%，且该第二干扰素相对于占总干扰素的比例范围为95％至5%。
前述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于更包括第三干扰素，经由病毒诱发白血球细胞或者所获得基因重组工程所获得。
前述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于该第三干扰素可为下列任一种：第一型干扰素、第二型干扰素与前述两种干扰素的组合物。
前述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于更包括第四干扰素，经由病毒诱发白血球细胞或者所获得基因重组工程所获得。
前述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于该第四干扰素可为下列任一种：第一型干扰素、第二型干扰素与前述两种干扰素的组合物。
本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上可知,为达到上述目的，本发明提供了一种用以降低肝炎病患的复发率的组合物，包括：第一干扰素与第二干扰素，其中该第一干扰素占总干扰素的比例范围为5％至95%，且该第二干扰素相对于占总干扰素的比例范围为95％至5%；较佳地，该组合物更包括医药上可接受的赋型剂、佐剂、稀释剂或载体；较佳地，该第一干扰素为第一型干扰素IFN-α，经由病毒诱发白血球细胞或者基因重组工程所获得；较佳地，该第二干扰素为第一型干扰素IFN-α，经由病毒诱发白血球细胞或者基因重组工程所获得；较佳地，该组合物的其成人每日服用剂量范围为5国际单位-1,000国际单位。
借由上述技术方案，本发明用以降低肝炎病患复发率的组合物至少具有下列优点及有益效果：
1.经由临床试验验证，本发明所提出的由第一型干扰素IFN-α2b及第一型干扰素IFN-α8a所制成的组合物，的确能够有效降低中度以下肝纤维化指数病患的肝炎复发率。
2.承上述第1点，临床试验证实，本发明的组合物确实能够降低C型肝炎合并药物疗法所引起的血小板数目低下的现象。
3.承上述第1点与第2点，本发明的组合物确实能够减轻C型肝炎合并药物疗法所引起的社交功能障碍。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举较佳实施例，并配合附图,详细说明如下。
附图说明
图1是临床试验的时程图；
图2是Kaplan-Meier曲线图；以及
图3是各组用药于B级肝纤维化的肝炎患者的复发率统计长条图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效,以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明提出的用以降低肝炎病患复发率的组合物其具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如后。
在说明本发明的用以提升血小板数目、降低肝炎病患的复发率以及增进其社交功能的组合物前，必须先简单介绍干扰素(Interferon,IFN)这项物质。干扰素于1957年由英国Alick Isaacs和Jean Lindenmann两位研究人员所发现。他们发现，当受到病毒入侵或感染时，人体细胞会立即制造出干扰素以抵抗病毒，并同时警告邻近正常的细胞，以防止病毒入侵与扩大感染范围。经过50多年的研究，研究人员已知干扰素除了可以抵抗病毒外，更具有抑制癌细胞生长、促进细胞分化和增强免疫力的功能。
干扰素目前分成三大类：IFN-α、IFN-β与IFN-γ，其中IFN-α与IFN-β因结构类似而被称为I型干扰素，IFN-γ为II型干扰素。
在本发明中，主要将两种干扰素，即，第一干扰素与第二干扰素，制成医药上可使用的一种干扰素组合物；此干扰素组合物可搭配合并药物疗法使用，用于治疗中度以下肝纤维化指数的Ｃ型肝炎患者，进而在合并药物疗法的疗程中，有效提升患者的血小板数目、降低患者的肝炎复发率及增进其社交功能。
本发明的干扰素组合物所含有的第一干扰素与第二干扰素，其皆为由病毒诱发白血球细胞并经过分离与纯化所获得的第一型(I型)干扰素IFN-α(当然，该第一干扰素与第二干扰素也可以是通过基因重组所培养获得的第一型(I型)干扰素IFN-α)。且，进一步地，本发明以第一型干扰素IFN-α2b及第一型干扰素IFN-α8a分别作为该第一干扰素及该第二干扰素。其中，该第一干扰素占总干扰素含量比例范围为5至95，且该第二干扰素占总干扰素含量的比例范围为95至5；本临床试验用的干扰素组合物由第一干扰素与第二干扰素采3:1比例，添加赋形剂制成口含锭型式。当然，由第一型干扰素IFN-α2b与第一型干扰素IFN-α8a所组成的组合物，可包括医药上可接受的佐剂、稀释剂或载体，并可被制成任何医药上可接受的剂型，例如：固体剂型与液体剂型。
通过以下临床试验数据分析证明本干扰素组合物确实具有提升血小板数目、降低肝炎病患的复发率以及其增进社交功能的功效。图1是临床试验的时程图，试验条件及方法如下：
(A)受试者条件:年龄大于21岁的成年人，患有C型肝炎病毒(HCV)1b基因型，且已接受聚乙二醇化干扰素(pegylated IFN)及Ribavirin合并治疗并已清除HCV病毒的肝炎患者。采随机、双盲、安慰剂试验方法，于台湾九家医疗院所进行多中心收案。
(B)试验流程:
(B-1)于收案前4周评估受试者是否符合收案条件，并将受试者随机分组为低剂量组59人、高剂量组53人以及安慰剂组57人。
(B-2)于第0周开始分别给受试者服用本发明低、高不同剂量干扰素组合物或安慰剂，其中低剂量组与高剂量组的剂量为每日分别服用500国际单位(International Unit,IU)或1,500IU的干扰素组合物口含锭；安慰剂组的口含锭不含干扰素。
(B-3)于第24周结束投予干扰素组合物或安慰剂，并持续追踪各组受试者24周。
(B-4)于第48周结束临床试验。
临床试验结束后，整理并分析试验数据，其结果如各组受试者的复发率统计表(一)、统计表(二)、统计表(三)、以及统计表(四)。
各组受试者的复发率统计表(一)
＊统计表(一)的受试者族群为A级肝纤维化族群
＊A级肝纤维化：Fibrolndex≤1.38
＊P-value的值通过费雪精确性测定(Fisher’s exact test)所计算
各组受试者的复发率统计表(二)
＊统计表(二)的受试者族群为B级肝纤维化族群
＊B级肝纤维化：1．70>Fibrolndex>1．38
＊P-value的值通过费雪精确性测定(Fisher’s exact test)所计算
备组受试者的复发率统计表(三)
＊统计表(三)的受试者族群为C级肝纤维化族群
＊C级肝纤维化:2O＜FibroIndex≥1.70
＊Ｐ-value的值通过费雪精确性测定(Ｆisher's exact tesU所计算
各组受试者的复发率统计表(四)
＊统计表(四)的受试者族群为D级肝纤维化族群
＊D级肝纤维化:FibroIndex≥2.0
＊P-value的值通过费雪精确性测定(Fisher's exact test)所计算
其中，统计表(一)受试者族群为A级肝纤维化族群，在此A级肝纤维化的定义为FibroIndex≤1.38；统计表(二)受试者族群为B级肝纤维化族群，而B级肝纤维化的定义为1.70>FibroIndex>1.38；统计表(三)受试者族群为C级肝纤维化族群，而C级肝纤维化的定义为2.0<FibroIndex≥1.70；统计表(四)受试者族群为D级肝纤维化族群，而D级肝纤维化的定义为FibroIndex≥2.0。并且，经由复发率统计表(二)，可以清楚发现500IU的组合物剂量可有效地将B级肝纤维化受试者的肝炎复发率降低至8.3%左右(安慰剂组为41.7%)；证明本组合物确实可以降低中度(B级)以下肝纤维化指数病患的肝炎复发率。
各组受试者的血小板统计表(一)、统计表(二)、统计表(三)、统计表(四)、以及统计表(五)。
各组受试者的血小板统计表(一)
＊Ｐ-value的值通过卡方测定(Chi-square test)比枝低剂量组与高剂量组而得
＊血小板数量测量于实验第4周
各纽受试者的血小板统计表(二)
＊P-value的值通过卡方测定(Chi-square test)比较低剂量组与高剂量组而得
＊血小板数量测量于实验第12周
各组受试者的血小板统计表(三)
＊P-value的值通过卡方测定(Chi-square test)比较低剂量组与高剂量组而得
＊血小板数量测量于实验第24周
各组受试者的血小板统计表(四)
＊P-value的值通过卡方测定(Chi-wquare test)比较低剂量组与高剂量组而得
＊血小板数量测量于实验第36周
各组受试者的血小板统计表(五)
＊Ｐ-Value的值通过卡方测定(Chi-square test)比较低剂量组与高剂量组而得
＊血小板数量测量于实验第４８周
其中，由血小板统计表(三)，在试验第24周时，500IU的组合物剂量可有效提升血小板数目正常的受试者人数；由统计表(四)与统计表(五)，在试验第36周以后，500IU的组合物剂量已将血小板数目正常的受试者人数百分比稳定于81%左右(安慰剂组为40.6%)，其中，血小板数目的正常值为150-450103/μL。证实500IU的组合物剂量可以降低C型肝炎病人因合并药物疗法所引起的血小板数目低下的现象。
各组受试者的SF-３６生活品质估量袁
经由SF-36生活质量评估量表显示，500IU的组合物剂量显著提升受试者的社交功能(Social Functioning,SF)分数达21分(安慰剂组为9.7分)，证实500IU的组合物剂量可以减轻C型肝炎合并药物疗法所引起的社交功能障碍。在用药不良反应事件统计上，由各组受试者的不良反应事件分析统计表显示：
各组受试者的不良反应事件分析统计表
以低剂量组的受试者群组为例，在171件的不良反应事件中,144件是显示不相关的(Not related)，仅有1件是显示有可能的(Probable)用药不良反应事件。SF-36生活质量评估量表中的P-valueI由低剂量组与安慰剂组比较而得，而P-valueII则由高剂量组与安慰剂组比较而得。并且，评估量表中标示“W”的P-value值，表示该值通过Wilcoxon排序测定(Wilcoxon rank sum test)所计算出；而评估量表中标示“T”的P-value值，表示该值通过双样本T-检定(Two-sample T-test)所计算出。
最后，在存活可能性方面，如图2的Kaplan-Meier曲线图(KM curve)所示，相较于高剂量组与安慰剂组的受试者，低剂量组的受试者的存活可能性是较高且稳定的，表示低剂量组的受试者的肝炎复发率是被有效降低。由图3的复发率统计长条图进行比较，更可清楚地得知低剂量组的受试者的未复发率明显高于高剂量组以及安慰剂组的受试者。
如此，借由上述，本发明所提出的用以提升血小板数目、降低肝炎病患的复发率以及增进社交功能的组合物已经完整且清楚地被揭露。经由上述，可得知本发明具有下列的优点：
1.经由临床试验验证，本发明所提出的由第一型干扰素IFN-α2b
及第一型干扰素IFN-α8a所制成的组合物，的确能够有效降低中度以下肝纤维化指数病患的肝炎复发率。
2.承上述第1点，临床试验证实，本发明的组合物确实能够降低C型肝炎合并药物疗法所引起的血小板数目低下的现象。
3.承上述第1点与第2点，本发明的组合物确实能够减轻C型肝炎合并药物疗法所引起的社交功能障碍。
必须加以强调的是，上述的详细说明针对本发明可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变更，均应包含于本发明的专利范围中。举例而言，在本发明的干扰素组合物的应用实施例中，该组合物除了包括第一干扰素与第二干扰素以外，也可同时包括第三干扰素、第四干扰素，或者(与)更多其它的干扰素；其中，该第三干扰素、该第四干扰素及其它的干扰素可以是由病毒诱发白血球细胞或以基因重组工程细菌(含细胞)培养、分离与纯化所获得的第一型干扰素或第二型干扰素，又或者可以是第一型干扰素与第二型干扰素的组合物。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内,当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例,但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种用以降低肝炎病患复发率的组合物其特征在于包括第一干扰素与第二干扰素。
2.如权利要求1所述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于更包括医药上可接受的赋型剂、佐剂、稀释剂或载体。
3.如权利要求1所述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于该第一干扰素为第一型干扰素IFN-α，经由病毒诱发白血球细胞或者基因重组工程所获得。
4.如权利要求1所述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于该第二干扰素为第一型干扰素IFN-α，经由病毒诱发白血球细胞或者基因重组工程所获得。
5.如权利要求1所述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于成人每日服用剂量范围为5国际单位-1,000国际单位。
6.如权利要求1所述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于该第一干扰素占总干扰素的比例范围为5％至95%，且该第二干扰素相对于占总干扰素的比例范围为95％至5%。
7.如权利要求1所述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于更包括第三干扰素，经由病毒诱发白血球细胞或者所获得基因重组工程所获得。
8.如权利要求7所述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于该第三干扰素可为下列任一种：第一型干扰素、第二型干扰素与前述两种干扰素的组合物。
9.如权利要求1所述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于更包括第四干扰素，经由病毒诱发白血球细胞或者所获得基因重组工程所获得。
10.如权利要求9所述的用以降低肝炎病患复发率的组合物，其特征在于该第四干扰素可为下列任一种：第一型干扰素、第二型干扰素与前述两种干扰素的组合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140924 |