CN1840177B - 胸腺肽α1注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是胸腺肽α1的一种新型制剂，它包含胸腺肽α1、药用辅料和注射用水，可制成不同规格的小容量注射剂，注射液pH为5.0-7.5。本发明所提供的胸腺肽α1注射液，具有良好的稳定性，使用方便。本发明胸腺肽α1注射液作为一种免疫增强药物，在临床上主要用于用于慢性乙型肝炎(HBV)的治疗；用于丙型肝炎(HCV)、肝细胞癌、恶性黑色素瘤的治疗；用于治疗感染性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等的治疗；也用于严重创伤、烧伤、大手术及肿瘤病人放、化疗后机体免疫功能抑制的患者；使用安全、有效。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是胸腺肽α1的一种新型制剂，其特征在于涉及胸腺肽α1注射液及其制备方法。
背景技术：
胸腺肽α1(Thymosinα1)是胸腺素主要的生物活性成分，为人体内重要的免疫调节物质。研究表明，胸腺肽α1促进骨髓干细胞发育分化为原淋巴细胞及前淋巴细胞；诱导T淋巴细胞分化与成熟，使已成熟的T细胞进一步分化为几个不同的亚群，如杀伤细胞、记忆细胞、效应细胞、辅助T淋巴细胞等，并产生各种可溶性介质；增强淋巴细胞对有丝分裂素的反应，并可增加淋巴组织的蛋白质和核酸的合成；增加r-IFN、a-IFN、IL-2、IL-3和淋巴毒素的生成，增强抗病毒和抗肿瘤的免疫反应；抑制自身免疫反应；恢复抑制性T细胞的功能。
目前胸腺肽α1已被广泛应用于临床，治疗多种疾病，如用于慢性乙型肝炎(HBV)的治疗；用于丙型肝炎(HCV)、肝细胞癌、恶性黑色素瘤的治疗；用于治疗感染性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等的治疗。
目前临床使用的为胸腺肽α1制剂为冻干粉针剂、每瓶含胸腺肽α11.6毫克，使用前用1ml注射用水溶解后立即皮下注射，冻干粉针的生产工艺复杂、成本较高，使用也不方便。
与大多数的肽类药物一样，胸腺肽α1在普通的水溶液中的稳定性很差，本发明所提供的胸腺肽α1注射液，稳定性良好，临床使用方便，在国内外尚无任 何报道。
发明内容：
本发明的目的克服现有技术存在的不足，提供一种胸腺肽α1注射液，采用以下方案来实现：
一种胸腺肽α1注射液，它包含约0.02％～约1.0％(W/V)胸腺肽α1、约0.02％～约5.0％(W/V)缓冲剂、约0.5％～约5.0％(W/V)等等渗调节剂、约0.5％～约5.0％(W/V)稳定剂，所述注射液的pH为5.0～7.5。
所述注射液包含约0.02％～约1.0％(W/V)胸腺肽α1，优选浓度为含约0.02％～约0.2％(W/V)胸腺肽α1。
所述注射液包含约0.02％～约5.0％(W/V)缓冲剂，所述的缓冲剂选自磷酸氢二钠、氢氧化钠、碳酸钠和氨水，优选缓冲剂为磷酸氢二钠，所述的缓冲剂可单独使用或联合使用。
所述注射液包含约0.5％～约5.0％(W/V)等渗调节剂，所述的等渗调节剂选自选自碳水化合物、多元醇；其中碳水化合物选自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖；多元醇自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚乙二醇；优选等渗调节剂为甘露醇，所述的等渗调节剂可单独使用或联合使用。
所述注射液包含约0.1％～约5.0％(W/V)稳定剂，所述的稳定剂选自甘氨酸、谷氨酸、醋酸铵，优选稳定剂为甘氨酸，所述的稳定剂可单独使用和或联合使用。
所述注射液包含约0.005％～约1.0％(W/V)抗微生物防腐剂，所述的抗微生物防腐剂选自间甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和酚，优选抗微生物防腐剂为间甲酚，所述的抗微生物防腐剂可单独使用或联合使用。
所述注射液的pH为5.0～7.5，优选pH为6.5～7.5。
所述胸腺肽α1注射液，其中所述的等渗调节剂可用0.9％的盐水代替。
本发明涉及一种胸腺肽α1注射液的制备方法，其中所述的制备方法包括以下步骤：
(1)按胸腺肽α1注射液配方的配比量称取腺肽α1、药用辅料，混匀。
(2)加80％配比量的注射用水溶解，
(3)用缓冲剂溶液调至pH为5.0～7.5，
(4)补加注射用水至全量，
(5)药液用0.22μm滤膜进行除菌过滤，
(6)测定中间体含量、pH值和澄明度，合格后灌封于西林瓶中，即得。
本发明确定了胸腺肽α1注射液稳定的关键条件，即合理的配方、pH值范围、制备工艺，有利于胸腺肽α1注射液质量的控制，从而制定科学的生产规程，使胸腺肽α1注射液大批量工业化生产成为可能。
具体实施方法
实施例一：配方1
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
甘氨酸 1.0g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH 为6.5，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例二：配方2
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
甘氨酸 1.0g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例三：配方3
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
甘氨酸 1.0g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.5，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖， 即得。
实施例四：配方4
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
甘氨酸 2.0g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例五：配方5
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
甘氨酸 3.0g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例六：配方6
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
谷氨酸 1.0g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例七：配方7
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
谷氨酸 2.0g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例八：配方8
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
谷氨酸 3.0g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例九：配方9
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
醋酸铵 0.2g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十：配方10
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
醋酸铵 0.4g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十一：配方11
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
醋酸铵 0.6g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十二：配方12
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
甘氨酸 2.0g
醋酸铵 0.4g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十三：配方13
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
谷氨酸 2.0g
醋酸铵 0.4g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH 为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十四：配方14
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
甘氨酸 1.0g
谷氨酸 1.0g
间甲酚 0.1g
磷酸氢二钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用磷酸氢二钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十五：配方15
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
甘氨酸 2.0g
间甲酚 0.1g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氢氧化钠缓冲剂溶液调至pH为 7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十六：配方16
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
谷氨酸 2.0g
间甲酚 0.1g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氢氧化钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十七：配方17
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
醋酸铵 0.4g
间甲酚 0.1g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氢氧化钠缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖， 即得。
实施例十八：配方18
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
甘氨酸 2.0g
间甲酚 0.1g
氨水 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氨水缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十九：配方19
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
谷氨酸 2.0g
间甲酚 0.1g
氨水 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氨水缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例二十：配方20
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
醋酸铵 0.4g
间甲酚 0.1g
氨水 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氨水缓冲剂溶液调至pH为7.0，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例二十一：配方21
胸腺肽α1 0.16g
甘露醇 1.0g
甘氨酸 2.0g
间甲酚 0.1g
氨水 适量
注射用水加至 100ml
分装为 100瓶
取胸腺肽α1和辅料，加80ml注射用水，用氨水缓冲剂溶液调至pH为6.5，稀释至100ml，除菌过滤，每瓶分装1.0ml，经加塞、压塞、加盖、扎盖，即得。
实施例十八：注射液稳定性考察
测定方法：采用国家药品食品监督管理局颁发的胸腺肽α1质量标准中的有关物质测定方法。
放置条件：2～8℃。
Claims (3)
1.胸腺肽α1注射液，其特征在于：每100ml注射液中含有如下重量的组分：0.16g胸腺肽α1，1.0g甘露醇，3.0g甘氨酸，0.1g间甲酚；其中，注射液用磷酸氢二钠调至pH为7.0。
2.胸腺肽α1注射液，其特征在于：每100ml注射液中含有如下重量的组分：0.16g胸腺肽α1，1.0g甘露醇，2.0g甘氨酸，0.1g间甲酚；其中，注射液用磷酸氢二钠调至pH为7.0。
3.胸腺肽α1注射液，其特征在于：每100ml注射液中含有如下重量的组分：0.16g胸腺肽α1，1.0g甘露醇，0.4g醋酸铵，2.0g甘氨酸，0.1g间甲酚；其中，注射液用磷酸氢二钠调至pH为7.0。
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Owner name: CHENGDU SHENGNUO BIOTEC CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHENGNUO SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO LTD, CHENGDU |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 610041 1-3-3, 111 Xiaojiahe street, hi tech Zone, Sichuan, Chengdu Patentee after: Chengdu Shengnuo Biotec Co., Ltd. Address before: 610041 1-3-3, 111 Xiaojiahe street, hi tech Zone, Sichuan, Chengdu Patentee before: Shengnuo Science and Technology Development Co., Ltd., Chengdu |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160314 Address after: 611330 section, Industrial Avenue, Dayi County, Sichuan, Chengdu Patentee after: Chengdu Shengnuo Biopharm Co., Ltd. Address before: 610041 1-3-3, 111 Xiaojiahe street, hi tech Zone, Sichuan, Chengdu Patentee before: Chengdu Shengnuo Biotec Co., Ltd. |