CN100435843C - 一种胸腺五肽与干扰素的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种胸腺五肽与一种干扰素的组合物及其制备病毒性疾病的治疗药剂，特别是病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎的治疗药剂或者在肿瘤辅助治疗药剂中的用途，本发明还涉及这样一种组合物的制备方法。

Description

一种胸腺五肽与干扰素的组合物

技术领域：

本发明涉及一种胸腺五肽与干扰素的组合物，该组合物可用于病毒性疾病的治疗，特别是用于病毒性肝炎的治疗，尤其是乙型肝炎，此外也可用于肿瘤的辅助治疗。

背景技术：

干扰素(IFN)是目前治疗乙型肝炎的两种主要药物之一(另一种是拉米夫定)，疗效确切，它主要是通过一系列内源性生物反应提高机体的免疫应答，促进机体对外源性病毒的清除。根据产生细胞及生理功能的不同分为IFNα、IFNβ、IFNγ、IFNω等家族和亚型。

慢性乙型肝炎病毒(以下简称HBV)在免疫病理上分成三个连续阶段，即高复制的免疫耐受期，中或低复制的免疫清除期和无复制的残存整合期。这是慢性HBV感染后，宿主肝细胞表面所表达的抗原决定簇在不同阶段的T细胞介导的免疫应答的结果。在免疫耐受期，患者的T细胞不产生免疫应答，对HBV的DNA具有高度的免疫耐受性，在此情况下，用干扰素进行抗病毒治疗的疗效很差。

我国是病毒性肝炎高发区，乙型肝炎患者众多，很多患者是通过母婴垂直传播在婴儿期或者儿童期获得HBV感染，这些患者已经产生免疫耐受，而且干扰素抗体的产生亦高于欧美人种，如何提高干扰素对他们的治疗效果是重要的研究课题。

近年来随着基础免疫学和病毒学的发展，认为免疫耐受机制可能与树突状细胞(DC)和T细胞的功能有关，可通过促进与活化DC和T细胞的功能，调节和恢复机体细胞免疫功能，并发挥以非细胞溶解为主的清除HBV机制，配合使用抑制HBV复制的药物，达到清除HBV的目的。

胸腺五肽为一种免疫调节剂，源自胸腺分泌物-胸腺生成素II。胸腺是人体重要的中枢免疫器官。胸腺髓质分泌的胸腺激素能够诱导和驯化胸腺皮质内的原始淋巴细胞，使之成为依赖胸腺的淋巴细胞(简称T细胞)，并促进T细胞亚群的分化和成熟，进而调节机体免疫系统的功能，使之趋向正常。在已经从胸腺分泌的激素混合物中分离得到的多肽激素中，以胸腺生成素II对机体免疫功能的调节作用最为明显，其免疫活性中心为一个五肽片断，称之为胸腺五肽，该胸腺五肽具有胸腺生成素I I的全部生理功能。与其它免疫调节剂不同，胸腺五肽具有内源性的特点，因而其安全性能够得到保证。

本发明发现将免疫调节剂，特别是胸腺五肽和干扰素联合使用，发现可以提高机体对干扰素的应答水平，更为有效地清除病毒，疗效显著高于单独使用干扰素治疗，具有协同作用。

据此，本发明提供了一种胸腺五肽与干扰素的复方制剂，将其用于病毒性肝炎，经过实验验证，发现与干扰素单独治疗相比，疗效大大增强，具有极佳的临床应用前景。此外，该复方也可用于对肿瘤患者的免疫辅助治疗，增强患者的免疫力，提高疗效。

现在针对免疫耐受的乙肝患者没有适当的解决方案，大多数学者建议加大干扰素用量，例如加至500～1000万IU/次，可以提高疗效，但是加大剂量带来的副作用以及治疗费用的大幅提升使人难以接受。而胸腺五肽作为优良的免疫功能调节药物，可以诱导和促进T细胞分化成熟，调节T淋巴细胞亚群比例，使CD4/CD8趋于正常，增强外周血单核细胞γ干扰素的产生，增强巨噬细胞吞噬功能，提高NK细胞活性，提高白介素-2的产生水平与受体表达水平，打破机体对乙肝病毒的免疫耐受状态，激发机体对病毒的特异性反应，从而起到与干扰素的协同作用。

干扰素与胸腺五肽联用，不会增加副作用，临床耐受性好，值得推广使用。目前没有这样的复方制剂的研究及使用报道。

由于胸腺五肽为短肽，没有二级结构，其活性中心直接暴露在水溶液中因而溶液稳定性不佳，本发明发现，将其与大分子干扰素糖蛋白制成复方制剂后，由于分子间相互作用，胸腺五肽的稳定性得到了增强。

如果干扰素与胸腺五肽联用采用两种独立的注射剂，使用时临时配伍，除了带来操作繁琐不便的缺点以外，还有产生的医源性交叉污染的可能性，增加患者的危险。本发明提供的复方药物组合物，在使用时只需要一次配置过程，而如果分别给予不同药物联合治疗，至少需要2次配液、一次混合。注射剂配药时针头插入瓶塞可能造成橡胶颗粒脱落，输液微粒增加，染菌几率加大。医院中病人较多，卫生条件比较难以控制，医源性污染是难以避免的问题，因此减少这样的风险是必要的。将胸腺五肽和干扰素做成复方能够提高给药的安全性。

发明内容：

本发明的目的是提供一种胸腺五肽与干扰素的药物组合物，该组合物可用于病毒性疾病，也可用于肿瘤的辅助治疗。

本发明的组合物，由胸腺五肽和干扰素共同作为药物活性成分，两者同时存在于本发明的组合物中，另外，本发明的组合物以药物制剂形式存在，在制成药物制剂时，根据制剂的需要可以加入药物可接受的载体。

本发明的组合物，其中所述干扰素选自：干扰素α，干扰素β，干扰素γ和干扰素ω，其中干扰素α选自：干扰素α-1a、干扰素α-2a、干扰素α-2b。由于上述不同类别的干扰素都具有抗病毒活性，在使用时可以使用其中的一种，也可以将几种以一定的比例结合。

优选的，在本发明的组合物中，干扰素选自干扰素α-1a、干扰素α-2a、干扰素α-2b和干扰素γ。

特别优选的，在本发明的组合物中，干扰素为干扰素α-2b。

本发明的组合物，作为药物制剂是以单位剂量形式存在的，如作为注射剂，以每支注射剂形式，在单位剂量的制剂中，如每支注射剂中，干扰素的剂量范围为5万～1000万IU，优选50万～500万IU；胸腺五肽的剂量范围为0.1mg～10mg，优选0.5mg～5mg。

特别优选地，本发明的组合物中干扰素的剂量为300万IU，胸腺五肽的剂量为1mg。

本发明的组合物可以用于病毒性疾病的治疗。包括乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹病毒感染、病毒性脑炎以及鼻病毒和冠状病毒引起的感冒等。还可用于肺癌、胃癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴白血病等肿瘤疾病的辅助治疗。

优选的，将本发明的组合物用于乙型肝炎病毒感染引起的疾病治疗和肿瘤辅助治疗。

特别优选地，将本发明的组合物用于乙型肝炎病毒感染引起的疾病。

本发明另外一个目的是提供一种制备这样的组合物的方法。

本发明的组合物，作为药物制剂形式可以通过常规的药物制剂手段进行制备。例如将胸腺五肽与干扰素混合溶解并加入适当的辅料后过滤、脱色、冻干，制备成冻于注射剂。

本发明的组合物特别适合制备成注射用药物制剂形式，优选的本发明的注射用药物制剂形式由胸腺五肽与干扰素作为活性物质和药物可接受的载体制成。根据载体种类和浓度，可以将活性物质悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂、稳定剂、PH调节剂、和缓冲剂等也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的注射剂，在制备成药物制剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、乳糖、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、甘油、土温80、表面活性剂、聚乙二醇、β-环糊精。

本发明的注射剂，优选的是冻干注射剂。

对于冻干注射剂，需要加入适量的药物可接受的载体，优选的载体为：甘露醇、山梨醇、乳糖，更优选的是甘露醇。

本发明优选的制剂形式和制备方法列在本发明实施例中。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

SD-CD大鼠模型中，动物的组织学和血清学改变与HBV诱发的人急性肝炎类似，所以采用该模型考察药物对病毒性肝损伤的治疗作用，共设4组，每组动物10只，雌雄各半，以HBV转染。在HBV转染24小时开始给药，按照大鼠体重和种属关系分别计算给药剂量。第一组：给予干扰素α-2b(规格：300万IU)；第二组：给予胸腺五肽(规格：1mg)；第三组：给予干扰素+胸腺五肽的组合物(实施例3中的组合物)；第四组：空白对照。转染后7天检测。空白组血液中均检出HBV病毒体及HbeAG，干扰素治疗组有3只未检出，胸腺五肽治疗组有2只未检出，干扰素+胸腺五肽治疗组有5只未检出。组合物对病毒复制的抑制作用明显强于单一物质治疗组。

对于其他类型的干扰素，在实验中也显示同样的协同效果。

本发明还进行了稳定性实验研究，结果发现，干扰素+胸腺五肽结合的溶液制剂，比干扰素溶液制剂和胸腺五肽溶液制剂稳定。

具体实施方式：

为了更好的阐释本发明，给出以下实施例。需要指出的是，虽然本发明给出了下述实施例，但这些实施例不应被视为是对本发明的限制。

实施例1

称取干扰素α-2b适量，溶于注射用水，测定含量，加入注射用水制成200万IU/ml的溶液，另外取胸腺五肽适量溶于注射用水，制成2mg/ml的溶液，将二者按照1∶1的比例混合，加入适当的辅料后定容，制成每毫升溶液含干扰素α-2b为100万IU，含胸腺五肽为1mg的溶液，按照每瓶1ml分装，冷冻干燥得到最终产品。

实施例2

称取干扰素α-2b适量，溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成200万IU/ml的溶液；另外取胸腺五肽适量溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成2mg/ml的溶液，将二者按照1∶1的比例混合，加入注射用水定容，制成每毫升含干扰素α-2b为100万IU，含胸腺五肽为1mg的溶液，按照每瓶1ml分装，冷冻干燥得到最终产品。

实施例3

称取干扰素α-2b适量，溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成600万IU/ml的溶液；另外取胸腺五肽适量溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成2mg/ml的溶液，将二者按照1∶1的比例混合，加入注射用水定容，制成每毫升含干扰素α-2b为300万IU，含胸腺五肽为1mg的溶液，按照每瓶1ml分装，冷冻干燥得到最终产品。

实施例4

称取干扰素γ适量，溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成200万IU/ml的溶液；另外取胸腺五肽适量溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成2mg/ml的溶液，将二者按照1∶1的比例混合，加入注射用水定容，制成每毫升含干扰素γ为100万IU，含胸腺五肽为1mg的溶液，按照每瓶1ml分装，冷冻干燥得到最终产品。

实施例5

称取干扰素α-2b适量，溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成300万IU/ml的溶液；称取干扰素-γ适量，溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成300万IU/ml的溶液；另外取胸腺五肽适量溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成3mg/ml的溶液，将三者按照1∶1∶1的比例混合，加入注射用水定容，制成每毫升含干扰素α-2b为100万IU、干扰素-γ为100万IU、含胸腺五肽为1mg的溶液，按照每瓶1ml分装，冷冻干燥得到最终产品。

实施例6

称取干扰素α-2a适量，溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成300万IU/ml的溶液；另外取胸腺五肽适量溶于注射用水，加入适当辅料，脱色，过滤，测定含量，加入注射用水定容制成2mg/ml的溶液，将二者按照1∶1的比例混合，加入注射用水定容，制成每毫升含干扰素α-2a为150万IU、含胸腺五肽为1mg的溶液，按照每瓶1ml分装，冷冻干燥得到最终产品。

实施例7

干扰素α-2a的剂量为5万IU；胸腺五肽的剂量为0.1mg，制备方法同实施例3。

实施例8

干扰素α-2a的剂量为1000万IU；胸腺五肽的剂量为10mg。制备方法同实施例3。

实施例9

干扰素α-2a的剂量为50万IU；胸腺五肽的剂量为0.5mg。制备方法同实施例3。

实施例10

干扰素α-2a的剂量为500万IU；胸腺五肽的剂量范围为5mg。制备方法同实施例3。

实施例11

干扰素α-1a的剂量为500万IU；胸腺五肽的剂量范围为5mg。制备方法同实施例3。

Claims (4)

1、一种含有胸腺五肽和干扰素α-2b的冻干注射剂，其中干扰素α-2b的剂量范围为5万～1000万IU；胸腺五肽的剂量范围为0.1mg～10mg，其制备方法为，将胸腺五肽与干扰素α-2b混合，加入辅料，过滤、脱色、冻干。

2、权利要求1的冻干注射剂，其特征在于，其中干扰素α-2b的剂量范围为50万～500万IU；胸腺五肽的剂量范围为0.5mg～5mg。

3、权利要求1的冻干注射剂，其特征在于，其中干扰素α-2b的剂量为300万IU，胸腺五肽的剂量为1mg。

4、权利要求1的冻干注射剂在制备抗病毒性疾病治疗药剂中的用途，这些疾病包括乙型肝炎、丙型肝炎。