CN1215996A - 减毒的非免疫原性痘病毒和副痘病毒衍生的多功能副痘病毒免疫诱导剂用作药物的新适应症 - Google Patents

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Abstract

公开了来自减毒的非免疫原性痘病毒或副痘病毒的多功能副痘病毒免疫诱导剂(痘病毒诱导剂)在生产具有新的适应症范围的人类药物中的应用。

Description

减毒的非免疫原性痘病毒和副痘病毒衍生的 多功能副痘病毒免疫诱导剂用作药物的新适应症
本发明涉及以痘病毒和副痘病毒及其成分为基础的多功能副痘病毒免疫诱导剂(痘病毒诱导剂)单独或联合在制备针对全新领域适应症和治疗迄今尚无有效疗方的疾病的药物中的应用，最重要的是提供无危害的药物。
优选地，由减毒的、无复制能力和无免疫原性的痘病毒和副痘病毒衍生的制剂(也称为痘病毒诱导剂)，以调节、补偿和恢复的方式分别非特异或近特异地干预复合免疫系统(天然免疫系统、先天性免疫系统、初级免疫系统)中系统发生顺序较早的部分。下文中这些痘病毒诱导剂因此也被称为“生物调节剂”。在细胞水平上，痘病毒诱导剂活化巨噬细胞、调节NK细胞和其它淋巴网状细胞，而在体液水平上，它们调控各种细胞因子的形成，如白介素1α、白介素2、6和12，肿瘤坏死因子，CSA，或干扰素(细胞因子释放)。用痘病毒诱导剂治疗动物的介绍和各实验结果的综述参阅B.Mayr和A.Mayr:″″Zum derzeitigen Stand der praklinischen Forschung uber dieWirksamkeit und Unschadlichkeit von Paramunitatsinducern ausPockenviren.Eine Literaturstudie″,Tierarztl.Praxis,Vol.23(1995)542-552。该预防和治疗新概念已在兽医用药中实验证明效果良好。
文中所述本发明的重要性和新颖性在于令人惊奇地发现由痘病毒诱导剂释放的细胞因子促进T辅助细胞亚型1(Th1)的形成，因此--如从文献中所知的--阻碍亚型2(Th2)的形成。事实上，Th2细胞调节体液免疫应答，通过肥大细胞分泌IgE引起速发型变态反应(抗体依赖型变态反应)。因此，根据本发明，Th1细胞作为Th2细胞的拮抗物可以分别防止速发型变态反应或减弱已存在的速发型变态反应。Th1细胞与免疫系统中细胞病原体非特异的细胞和病原体特异的细胞共同作用，并与用痘病毒诱导剂处理释放的白介素1和2、干扰素、CSF和TNF等细胞因子相关联(相互作用)。
关于其效果和无危害性，痘病毒诱导剂已在人和兽医用药中实验证明效果良好。DE-C-44 05 841中对其制备方法以及作为药剂预防和治疗特定疾病的使用进行了说明。
根据DE-C-44 05 841所述方法制备痘病毒诱导剂。制备痘病毒诱导剂的初始病毒一般通过在细胞株中扩增减毒痘病毒和副痘病毒获得，优选VERO细胞株或鸡胚胎成纤维细胞的原代或二代培养物。滴度大于107.0KID50/ml的病毒收集物才可用。该减毒的痘病毒株收集物通过生理-生化技术失活，如采用至少0.05％的β-丙内酯，具体由所用的痘病毒株而定。于4,000g离心30分钟(或其它化学方法)纯化后，在痘病毒中加入稳定剂，如碳水化合物，多价糖，蛋白，优选用量为2.5％的明胶(Polygeline(TM))，依所用的痘病毒株而定。得到的制剂分装冻干，保存于+4℃。如DE-C-44 05 841所述方案，在使用时将干粉溶于去离子水中配制药剂。1ml溶解液所含的干粉相当于一个剂量，至少应有640，优选至少1280VSV有效单位。
如DE-C-44 05 841所述，完整的病毒颗粒和各病毒株的结构成分可用于痘病毒诱导剂的制备，其中包括融合蛋白、吸附蛋白或39KD的副痘病毒蛋白，以及所谓的痘病毒“空壳”。它们不需要失活处理。
DE-C-44 05 841包括各制备步骤的详细说明，介绍了几种痘病毒或副痘病毒株的联合使用的可能性，附此供参考。
关于作为药物使用，我们不仅可以根据本专利文献列出的发明来确定来自联合使用的痘病毒的痘病毒诱导剂的适应症，而且令人惊奇的发现，痘病毒诱导剂在预防和治疗上具有全新应用潜力，至今在非肠道性和口服药物中还未发现如此高效且同时长时间大剂量使用而无危害性的药物。
因此，在DE-C-44 05 841中所述的延伸范围之中，本发明涉及基于痘病毒和副痘病毒基础上的痘病毒诱导剂在预防和治疗人类疾病的应用中的新适应症。这些新适应症是以令人惊奇地发现痘病毒诱导剂可以调节紊乱的免疫系统达到理想的生理范围为基础的，这种调节不仅分别着眼于增加或刺激被降低或受抑制的的活性，还着眼于降低病理性升高的免疫学指标。为了理解痘病毒诱导剂在生物调节意义上发生的与包括免疫系统，体液系统和神经系统相关的调节作用，必须认识到个体免疫系统的体液和细胞活性以刺激和抑制方式相互影响。也就是说，如果复合免疫系统中的细胞和体液(可溶部分)成分被痘病毒诱导剂诱导，机体会形成自身调节系统。例如，这种调节可通过分别增加或降低特定效应细胞(如巨噬细胞、白细胞、T细胞、NK细胞)的数量或活性来实现，或增加或降低细胞或体液的信息交流分子(如IL1或2、干扰素等)的产生来实现。在这些情况下，在采用痘病毒诱导剂进行治疗的开始阶段，每一个体根据各自防御系统的功能状态而显示出不同个体反应。因而，在此痘病毒诱导剂的“生物调节作用”一词意义广泛，包括于通常所说的“免疫治疗”的范畴。因此，例如一个病人接受痘病毒诱导剂的治疗后白细胞数量可能上升，而反过来，NK细胞数量可能保持在活性水平甚至可能下降。因而，为了使失调的免疫系统得以平衡，没有必要使所有的免疫学指标都同时被激活或被抑制，因为只需平衡未达标的或超标参量。因为这一原因，用痘病毒诱导剂治疗达到正常生理范围具有个体性，这是一个全新发现。由于痘病毒诱导剂在干预个体防御系统的同时，还对神经和体液系统有调控作用，所以痘病毒诱导剂不应仅局限于作为免疫调节剂，还应联想到其可作为生物调节剂。目前为止，尚未有生物调节剂用作药物而在严重超剂量时也没有毒副作用，不影响免疫系统的“正常生理值”，以及在功能紊乱时通过调节产生生理正常化结果，即分别指整体功能的稳定和恢复。因此，痘病毒诱导剂对免疫系统失调的患者有突出的前期预防和后期预防应用价值，所述的免疫系统失调例如在免疫抑制治疗后不同原因导致的免疫缺陷、免疫抑制性基础条件的存在或由外部影响因素如应急状态、特殊重负、长时间旅行和环境中存在急性感染事件导致的免疫低下。对于预防性的副痘病毒免疫，通常需要在预计紧张状态发生的前几天内连续注射2至3次痘病毒诱导剂制剂。痘病毒诱导剂的后期预防和治疗用药应至少施用3天或直到临床症状消退。严重的病症过后和感染性疾病恢复期应每周注射2至3次痘病毒诱导物制剂，直到完全恢复。
此外，本发明基于另一惊人发现即痘病毒诱导剂可单独或联合用作佐剂，在抗肿瘤或防止转移时辅助化疗和放疗以伴随疗法分别减少或防止不希望出现的损伤。根据目前的经验，这时痘病毒诱导剂的使用应分阶段进行。开始时病人在连续的几天里注射5至10次，每次注射1ml(i.m.)，其中至少有640VSV有效单位。接下来，每周注射2至3次，至少延续3周，然后每周注射1次。对于各种临床和免疫检验阴性的肿瘤病人，进一步的治疗可减少到每月注射2次。病情不完全清楚时应在较长时期内(数周或数月)每周注射1次。
痘病毒诱导剂的单独或联合使用还令人惊奇地在肿瘤治疗的最后阶段具有应用的潜力，例如当肿瘤已发展到不能施行手术而不可治时，痘病毒诱导剂可缓解难以忍受的病痛，改善病情和病人的生活质量。对于这种情况，痘病毒诱导剂的用量至少是每周两次或每天一次，根据病人的客观反映而定。这种治疗与目前使用的止痛剂如吗啡不相矛盾。它甚至可以减少止痛剂的用量至最终停止使用。
此外，本发明还基于如下观察，利用痘病毒诱导剂对HIV患者进行长期治疗能意外地提高免疫水平，并部分导致血液中HIV抗原浓度的减少。报告统一陈述了改善病情的优化条件，表现的改进和战胜疾病的积极态度。随机的再次感染得以防止或很快结束，没有出现感染后的并发症，如单纯性疱疹、带状疱疹、假单胞菌感染和流感病毒感染等。该治疗方式与用于肿瘤患者的方式相同。同样，HIV阳性患者应终身给以痘病毒诱导剂(如果可能，每周一次)以维持抵抗感染的最佳状态。感染一旦发生，立即开始每天一次的加强治疗，直到观察到明显的临床好转才能减药。
本发明的另一个用途是多发性硬化症的长期陪同治疗，用以减缓疾病周期，延长两个周期之间的间歇。该治疗效果与肿瘤患者的治疗效果一样。同样，该治疗必须延至终身。直到目前，已有对儿童和老年病人单独或联合使用痘病毒诱导剂的经验。
不仅如此，本发明涉及在手术预防时单独或联合使用痘病毒诱导剂以分别减少或防止医院感染并使创伤愈合最佳化。该处理优选在实施手术前3至5天开始，并至少延续至手术结束后3天。肌肉内用药最好，也可通过鼻孔在鼻内使用未溶解的冻干剂(即粉末)。
另人惊奇的是，如果传统疗法无效，创伤和皮肤疼痛的治愈效果不好或不能治愈时，痘病毒诱导剂在替代治疗中(如抗生素)有作用。难愈合的伤口和皮肤疼痛比较典型的例子为脚部溃疡，瘭疽和慢性开放湿疹。对这些病例，除非肠道给药外用合适的pH为7-8的制剂如粉剂，药膏，油膏，洗液等对感染皮肤进行局部处理特别有效。在这些病例中，病人每天均注射诱导剂直至伤口愈合。用合适的药膏如Bepanthen(TM)进行连续的局部处理可加速伤口愈合。
针对新的适应症根据本发明使用的基于痘病毒和副痘病毒的痘病毒诱导剂在超剂量和长期应用的情况下仍有良好的耐受力并是无害的。迄今为止无论是预防性或是治疗性均没有符合此标准的非肠道给药方式。在医学上治疗的无害性被认为是最重要的标准。目前还没有一种预防或治疗的方法能在本发明提到适应症领域内表现出足够的效果。
目前应用的称为免疫调节剂的制剂，如BCG,levamisole,C.parvum及Freund′s佐剂，一方面不是无害的，另一方面只在某一方向上即或者刺激性(刺激剂，佐剂等)或者抑制性(免疫抑制剂)起作用。目前为止还没有一种药物能达到在满足本文定义的生物调节剂达到的最适生理指标的情况下同时具有上面这两种特性。此外，在本发明的其他临床应用方面，如替代性肿瘤治疗，免除最后阶段的疼痛，对HIV阳性患者的AIDS治疗，多样硬化症的长期治疗，促进伤口愈合，目前还没有可与之相比较的无害并有效的其他药物。
根据本发明使用的针对本文所述适应症的痘病毒诱导剂可应用在非肠道给药或局部治疗两方面，如鼻内给药，以气溶胶喷雾，口服，直肠或阴道给药等方式。更适宜的是痘病毒诱导剂可通过肌内方式应用。药物的制备以常规方式进行。然而，必须将制剂的pH调节至7到8。
下面的实施例用于进一步阐述本发明。
本发明描述的痘病毒诱导剂是以痘病毒或副痘病毒为基础联合制备的制剂，在后面称为″Conpind″(申请的商标)，每一剂量的含量为1280 VSV有效单位。一剂量溶解于1毫升无菌水中。实施例1
自1994年4月开始，共有17个病人在一个免疫学医生的诊室接受了6次1毫升的Conpind肌内注射，每次间隔为三到五天。在治疗开始和结束前的临床和免疫学指标均进行了测定并记录下来。观察的个体均为对各种不同来源的感染具有高易感性的病人，并导致很多严重的临床疾病，如周期性丹毒，周期性疱疹病毒感染，大肠炎，窦炎以及过敏。肌内注射具有良好的耐受，未见局部或系统副反应。在所有的17个病人中，即使是经过短期的治疗也可观察到普遍状态有明显的提高。所观察到的阳性副作用为食欲增加，并部分伴随有体重增加及情绪好转。所有的病人至少跟踪一年。在这段期间，10个病人无新的感染发生，而另7个病人感染的易感性明显降低。
与用Conpind治疗的临床评估得到的阳性和均一的结果不同的是免疫学指标表现出巨大的个体差异。在最大间隔为3个星期的短期治疗中，病理学上增加的指标下降了，而缺损的指标增加。与此相反，在治疗前处于正常值的免疫学指标保持不变。因此，在后面的表1中，它们未被分别列出。表1示范性地列出了3个病人的典型免疫学指标。对该表进行研究可以发现对单个病人的不同指标，有的增加而另一些却降低了。令人感兴趣和惊奇的是即使一个82岁的女性患者对此治疗也表现出阳性反应。
表1Conpind对3个免疫缺损患者的生物调节效应
患者 症状 Conpind对免疫学指标的效应 评估
指标 正常范围 CP治疗前 CP治疗后
患者2(男性)25岁 神经性皮炎过敏脱毛症 白细胞淋巴细胞T细胞活性T细胞B细胞 4000-1000020-30％60-80％0-12％7-23％ 670038％62％3％27％ 460032％71％7％20％ ↓↓↑↑↓
患者6(女性)54岁 溃疡性结肠炎 淋巴细胞T细胞IL-2/CD4细胞 20-30％60-85％15-40％ 10％69％12％ 18％73％17％ ↑↑↑
患者14(男性)38岁 系统性免疫缺损，过敏 白细胞淋巴细胞Ts细胞IL-2/CD4细胞 4000-1000020-30％19-48％15-40％ 410035％32％16％ 700028％42％21％ ↑↓↑↑
患者12(女性)82岁 多关节炎，反应性抑郁症 淋巴细胞CD4/CD8比率Ts细胞 20-30％0.8-2.819-48％ 11％0.941％ 15％1.42.7％ ↑↑↓
实施例2
15个受到严重病毒感染或不可能进行治疗的病毒感染的患者分别在临床接受Conpind的治疗。治疗以每天一次肌内注射一剂量的Conpind进行直至观察到明显的临床症状好转。随后直至完全康复，患者每星期接受一剂量的Conpind治疗。这15个患者分别患有不同的疱疹病毒感染(单纯疱疹，生殖器疱疹，带状疱疹)，乙型肝炎，以及不同起因的周期性病毒感染。从表2中也可以清楚地看出在患者群体中，单个患者的个体免疫学指标有的增加而有的降低。通常这些病人的白细胞和淋巴细胞计数有增加尽管增加幅度较小。一般情况下CD4/CD8比率及Th细胞有明显增加。相比之下Ts细胞未见有明显增加。
表2：Conpind对15个病毒感染患者的生物调节效应
患者 症状 Conpind对免疫学指标的效应 评估
指标 正常范围     CP治疗前     CP治疗后
患者1(男性)43岁 周期性病毒感染 白细胞淋巴细胞CD4/CD8比率 4000-100000.8-2.8  13300114380.66  14700114661.55 ↑-↑
患者2(男性)57岁 带状疱疹 白细胞淋巴细胞CD4/CD8比率 4000-100000.8-2.8  680018360.83  1000042001.28 ↑↑↑
患者5(男性)54岁 生殖器疱疹 白细胞淋巴细胞CD4/CD8比率 4000-100000.8-2.8  580027841.63  580027841.53  --↓
患者8(女性)27岁 生殖器疱疹 白细胞淋巴细胞CD4/CD8比率 4000-100000.8-2.8  770020790.68  810029161.11 ↑↑↑
患者13(女性)37岁 生殖器疱疹 白细胞淋巴细胞CD4/CD8比率 4000-100000.8-2.8  770027721.09  1070027821.24 ↑-↑
患者15 带状疱疹 白细胞淋巴细胞CD4/CD8比率 4000-100000.8-2.8  690026911.43  550014851.24 ↓↓↓
实施例3
15个患有不同肿瘤的患者在一个免疫学医生的诊所内按实施例1中的疗程进行治疗(共6剂量的Conpind，间隔3至5天)。有4个患者在手术成功并完成放疗后来诊所接受治疗，3个是在肿瘤切除术后，其余8个是在化疗后。患者在治疗前和最后一次治疗后的免疫学指标均进行了测定。所有的患者至少跟踪一年。所有的患者对治疗均有非常好的耐受。未见局部或系统性副反应。所有患者的普遍状态均有提高，此外，Conpind治疗对患者的食欲和心情均有阳性效应。一些患者的肿瘤变小。在随后的一年中无转移发生。
表3到5总结了用Conpind治疗对肿瘤患者针对单个病例的免疫学指标的影响。那些在治疗前为正常且仍保持不变的指标被省略。在这方面令人惊奇的是在这些病人中也是有些单个指标增加而其他指标则降低。尽管这些变化经常在正常范围内，但它们却清楚地表明患者对治疗的阳性反应。此外，令人感兴趣的是即使是非常年老的患者如第27号93岁的女性患者对治疗也表现出阳性反应。目前还不清楚是什么机制导致不同指标的不同反应。然而，已经证明，在Conpind治疗后，这些个别指标按不同方式向着生理学的正常化方向变化，无论如何，这种生物调节对患者的健康是有利的。
表3：Conpind对手术和放疗后的肿瘤患者的免疫学状态的生物调节效应
患者 症状 Conpind对免疫学指标的效应 评估
指标 正常范围 CP治疗前 CP治疗后
患者24(男性)58岁 结肠癌放疗诱导的免疫抑制 白细胞Th细胞Ts细胞NK细胞 4000-1000029-59％19-48％6-29％ 380029％33％42％ 460035％43％32％ ↑↑↑↓
患者21(男性)43岁 转移性腮腺癌 白细胞NK细胞IL-2/CD4细胞 4000-100006-29％15-40％ 380034％22％ 99009％31％ ↑↓↑
患者30(女性)54岁 乳房癌 白细胞CD4/CD8比率Th细胞活性T细胞IL-2/CD4细胞 4000-100000.8-2.829-59％0-12％15-40％ 42002.351％13％38％ 55002.657％7％15％ ↑↑↑↓↓
表4：Conpind对切除肿瘤的肿瘤患者免疫状态的生物调节效果
患者 适应症 Conpind对免疫状态的作用效应 评估
类型 正常范围 CP使用前 CP使用后
患者22(男性)58岁 结肠癌 白细胞 4000-10000  4300  7800 ↑
T细胞 60-85％  55％  65％ ↑
CD4/CD8比率 0.8-2.8  0.8  1.4 ↑
Th细胞 29-59％  35％  49％ ↑
Ts细胞 19-48％  46％  35％ ↓
NK细胞 6-29％  38％  26％ ↓
患者28(女性)58岁 结肠癌 白细胞 4000-10000  3600  5200 ↑
Th/Ts比率 0.8-2.8  0.8  1.9 ↑
Ts细胞 19-48％  42％  33％ ↓
表5：Conpind对化疗后肿瘤患者免疫状态的生物调节效果
患者 适应症 Conpind对免疫指标的作用效应 评估
类型 正常范围 CP使用前 CP使用后
患者19(女性)59岁 肺癌 白细胞 20-30％ 8％ 11％ ↑
活性T细胞 0-12％ 17％ 12％ ↓
NK细胞 6-29％ 8％ 32％ ↑
IL-2/CD4细胞 15-40％ 60％ 28％ ↓
患者25(女性)44岁 恶性黑素瘤 白细胞 4000-10000 9400 6700 ↓
淋巴细胞 20-30％ 16％ 24％ ↑
CD4/CD8比率 0.8-2.8 2.4 1.8 ↓
Th细胞 29-59％ 48％ 53％ ↑
Ts细胞 19-48％ 20％ 26％ ↑
NK细胞 6-29％ 15％ 11％ ↓
IL-2/CD4细胞 15-40％ 20％ 24％ ↑
患者27(女性)93岁 复发性基底瘤 白细胞 4000-10000 6400 8900 ↑
 T细胞 60-85％ 90％ 80％ ↓
CD4/CD8比率 0.8-2.8 0.8 1.4 ↑
IL-2/CD4细胞 15-40％ 12％ 21％ ↑
实施例4
连续使用Conpind治疗对放疗或化疗期间或之后的有害副反应的发生的效应已在7例肿瘤患者上被检测。其中4例患者已经切除原发性肿瘤。3例患者由于发生转移而未接受手术治疗。这7例患者全部接受了化疗。例如使用顺铂或endoxan。而且，2例作过手术的患者和1例未经手术的患者接受了放疗。这7例患者从放疗或化疗开始就接受每日1剂量的Conpind和治疗间隔期中每周2到3次，每次1剂量的Conpind。所有这些患者(2男5女)都未受到由放射或化疗引起的可怕损伤。患者自感健康状况良好并向积极方向发展。放疗和化疗结束后继续Conpind治疗。5周内，每周2天每次1剂量Conpind。然后每月2肌肉注射剂量的Conpind。至今，使用Conpind的患者都处于健康状态(副痘病毒免疫分别开始于3.5或2年前)。根据回顾性研究，对照患者在化疗或放疗期间或之后遭受了众所周知的严重机体和精神损伤。实施例5
在本病例中，5个不可实施手术而采用维持治疗的肿瘤患者尽管采用了适当的镇痛措施，仍有严重的疼痛和精神压抑，并因此有自杀倾向。使用Conpind治疗的优点用于缓解疼痛和精神压抑。3个患者患有结肠癌并已形成全身系统性转移，2个女性患者患有乳腺癌并伴有脑，脊髓，肺和其他器官的转移，这5例患者全部濒于死亡。在这一阶段患者分别接受每日或每2到5天1个肌肉注射剂量的Conpind直到死亡。3到5次治疗之后疼痛已经减缓，在几例中甚至完全停止。令人惊奇的是患者的精神状态发生变化，不再精神压抑，而变得对恢复健康充满乐观并主观感到症状减轻。其中2例患者甚至因确信自己可以恢复健康而要求出院。在Conpind治疗开始之后的2到5个月中，5例患者在自感健康状况乐观的情况下全部死亡。
另一前列腺癌扩散的患者使用吗啡治疗。在Conpind治疗开始后吗啡治疗可立即停止而无有害结果。实施例6
7例HIV感染者(5例尚无症状，2例在Conpind治疗开始时有流感症状，1女性患者有大面积带状庖疹)在1至3年之间分三个阶段进行Conpind治疗。在第一阶段，他们接受10天以上的每日一剂的Conpind治疗。随后的第二阶段持续5周。在此期间，每周有两天接受1剂Conpind，接下来的第三阶段每月接受一到两次1剂Conpind治疗，直至现在。这7例HIV感染的患者没有出现症状且拥有有偿工作。两例发病患者的流感症状和女性患者的带状庖疹在治疗开始后几天内消失。未出现疱疹后的神经炎。检测1例患者血液中的病毒抗原，发现4周内病毒抗原减少50％以上。按HIV感染者的愿望，每月的Conpind剂量改为每周的剂量。在这种治疗方式下，HIV感染者有更多的安乐感。这种方式可减少他们对出现新的精神压抑和疾病的恐惧。实施例7
提供了关于5例多发性硬化症患者长期伴随性治疗的阳性效果的经验。这些患者年龄为25岁(2例，女)和72岁(1例，男)。另外两个患者(男)介于50和60岁之间。Conpind治疗始于3年前并持续至今。患者每周两天接受1剂量的Conpind。这5人均报告具有很好的耐受性，在精神上有阳性效果，MS期之间的间隔时间不断延长，并且新的MS期过程和缓。第六例女性患者(13(13岁)患多发性硬化症2年但仍可行走。由于3周前出现永久性进行性大小便失禁，治疗采用1个剂量的肌肉内注射。1次Conpind治疗后的5个小时内失禁可得到完全缓解。实施例8
Conpind的预防性和协调性治疗的阳性效果在要进行手术的病人中得以证明。手术前2至3天预防性地结合抗体或无抗体使用Conpind(肌肉内注射，鼻内一未溶解的冻干粉)，结果至少在5例临床手术中获得成功。Conpind的肌肉内注射在连续的几天里进行2至3至3次(每次1个剂量)。术后可重复这样的治疗。共有60例对应不同病症的手术(如，分流术、部分切除乳房、部分切除子宫)接受者以此方式进行了处理。报告总地反映出伤口愈合有所改善(初级愈合，无并发症，愈合过程缩短)。无医院感染发生。实施例9
12例被诊断为甲型、乙型、或丙型肝炎感染的具有不同程度肝损伤的患者3年前根据实施例6接受Conpind治疗。给药方式为肌肉内注射。病人反映疼痛消失，总体状况和工作能力改善。肝的相关指标下降，例如γ-GT转氨酶，至今无复发。因此痘病毒诱导物可以用于肝细胞的再生和慢性肝病的治疗。
痘病毒诱导物单独及联合使用的无害性总结评价。
痘病毒诱导物PIND-AVI和PIND-ORF及联合使用的Conpind的无害性已经通过自体试验和在家庭成员及朋友的广泛范围内长期使用而确定。1972到1982年之间，来源于痘病毒的副痘病毒免疫诱导物(Conpind药物的前身，例如Duphapind,Baypamun P,PIND-AVI,PIND-ORF,Paravi)己被经常性使用，即2月内至少1次。通过局部用药(口腔(含漱)或鼻腔(吸入))，以治疗易感染倾向和强化预防。一次局部治疗包括6到10次用药，每次间隔4-10小时。
在家庭成员和朋友范围内的另一些人从1983年开始进行了有规律的非肠道给药治疗。为此目的，每年进行6-8个疗程，每个疗程2-3次地注射1个剂量的痘病毒诱导物(非联合制剂例如Duphapind,Baypamun P)，以进行前期预防和后期预防。
从1993年起，为此目的，同一群体的人使用Conpind，经常结合局部和非肠道用药，治疗高感染风险。至今在上述病例中从未发现不良的负反应和过敏，而疗效完全保持。除了非肠道、口腔和鼻腔用药之外，通过软膏局部用药在治疗严重创伤和溃疡方面取得了成功。

Claims (12)

1．痘病毒诱导剂单独或者联合在制备用于辅助伴随治疗的药物中的应用，以降低或防止在抗肿瘤和防止转移的化疗或放疗之后所不希望出现的损伤。
2．痘病毒诱导剂单独或者联合在制备用于后期肿瘤治疗以减轻患者病痛及改善患者的精神状态的药物中的应用。
3．痘病毒诱导剂单独或者联合在制备用于改善HIV患者的免疫状况的药物中的应用。
4．痘病毒诱导剂单独或者联合在制备用于多发性硬化症的伴随治疗的药物中的应用。
5．痘病毒诱导剂单独或者联合在制备用于手术预防以防止感染的药物中的应用。
6．痘病毒诱导剂单独或者联合在制备用于优化创伤愈合，治疗伤口或皮肤疼痛的药物中的应用。
7．痘病毒诱导剂单独或者联合在制备用于在其他治疗已经不可行时治疗病毒感染，治疗感染倾向和增强预防的药物中的应用。
8．痘病毒诱导剂单独或者联合在制备用于肝炎感染的肝损伤的治疗的药物中的应用。
9．权利要求1至8中的任何一项所述的应用，用于制备局部或非肠道应用的药物。
10．权利要求1至9中的任何一项所述的应用，其特征在于所说的痘病毒诱导剂是基于减毒的非免疫原性的痘病毒或副痘病毒的制剂。
11．权利要求1至9中的任何一项所述的应用，其特征在于所说的痘病毒诱导剂是基于无活性的、减毒的非免疫原性的痘病毒或副痘病毒的制剂。
12．用于对进行化疗或放疗患者的辅助治疗以减少或防止不希望出现的损伤的方法，包括权利要求10或11中所述的痘病毒诱导剂单独或联合地在局部或非肠道应用。
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