CN107753546B - 雷公藤在制备功能性治愈艾滋病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了雷公藤在制备功能性治愈艾滋病的药物中的用途,通过在病人从艾滋病急性期开始使用高效抗逆转录病毒药物联合雷公藤进行治疗,在停药后12个月内不出现血浆HIV RNA的反弹,从而实现了艾滋病的功能性治愈。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药材或其有效成分的新用途,尤其涉及雷公藤在制备功能性治愈艾滋病的药物中的应用。
背景技术
艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征(AIDS),其病原为人免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiecyvirus,HIV),亦称艾滋病病毒。目前,艾滋病不仅已成为严重威胁我国人民健康的公共卫生问题,且已影响到经济发展和社会稳定。
HIV主要侵犯人体的免疫系统,包括CD4+T淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞等,主要表现为CD4+T淋巴细胞数量不断减少,最终导致人体细胞免疫功能缺陷,引起各种机会性感染和肿瘤的发生。HlV进入人体后,在24-48小时内到达局部淋巴结,约5天左右在外周血中可以检测到病毒成份。继而产生病毒血症,导致急性感染,以CD4+T淋巴细胞数量短期内减少及CD8+T 细胞迅速增殖为特点,大多数感染者未经特殊治疗,CD4+T淋巴细胞数可自行恢复至正常水平或接近正常水平。由于机体的免疫系统不能完全清除病毒,形成慢性感染,包括无症状感染期和有症状感染期。无症状感染期持续时间变化较大(数月至十数年不等),平均约8年左右,表现为CD4+T淋巴细胞数量持续缓慢减少(多在800-350/mm3之间);我国部分病毒亚型感染人群进展较快,无症状仅维持4-5年。进入有症状期后CD4+T淋巴细胞再次较快速减少,多数感染者CD4+淋巴细胞数在350/mm3以下,部分晚期患者甚至降至200/mm3以下,并快速减少。HIV引起的免疫异常除了CD4+T淋巴细胞数量的减少,还包括CD4+T淋巴细胞功能障碍和异常免疫激活。
从初始感染HIV到终末期是一个较为漫长复杂的过程,在这一过程的不同阶段,与HIV相关的临床表现也是多种多样的。根据HIV诊断标准及处理原则,将艾滋病的全过程分为急性期、无症状期和艾滋病期。
急性期(primary HIV infection)通常定义为感染发生后的6个月。大多数患者此期无明显临床症状。部分感染者出现病毒血症或急性免疫损伤相关临床症状,通常见于感染后2-4 周左右。急性期在血液中可检出HIV-RNA和P24抗原,而HIV抗体则在感染后数周才出现。CD4+T 淋巴细胞计数稳定或减少,并伴有CD8+T淋巴细胞计数显著升高,CD4/CD8比值亦可倒置。部分患者可出现一过性轻度白细胞和血小板减少或肝功能异常。
无症状期为急性期后进入的病程第二阶段。此期持续时间一般为5-8年,无明显临床症状;但HIV在感染者体内不断复制,免疫系统受损,CD4+T淋巴细胞计数逐渐下降,同时具有传染性。
艾滋病期为HIV感染的终末阶段。此期内患者CD4+T淋巴细胞计数明显下降,多<200/mm3,HIV血浆病毒载量明显升高。此期主要临床表现为HIV晚期相关症状、各种机会性感染及肿瘤表现。
人类与艾滋病的斗争已经超30年,从最初的绝症到现在的有效治疗,艾滋病正逐渐转变为慢性疾病。高效联合抗逆转录病毒治疗(cART)的问世,帮助患者实现了对体内人免疫缺陷病毒水平的控制,但绝大部分抗病毒药物都是针对复制中的病毒,而HIV可以以前病毒DNA 形式整合入受感染的中央记忆型T细胞的染色体,并使受感染细胞进入静息状态,从而潜伏下来形成稳定的病毒储存库。cART无法彻底清除病毒,一旦中断,病毒储存库中的前病毒再度活跃复制,几乎所有患者血浆HIV RNA都会反弹至治疗前水平,因此患者需要终身服药。
近年来,关于HIV“治愈”的报道(“柏林病人”、“密西西比婴儿”和法国VISCONTI队列的14例患者在ART中断后血浆病毒载量仍检测不到)引起了广泛关注,这说明至少在某些个体内实现HIV“治愈”是可能的,同时也鼓舞了研究人员对治愈HIV感染的信心。对大多数感染性疾病而言,治愈意味着彻底根除体内的病原体,然而对HIV来说,治愈可分为“根治(eradication)”和“功能性治愈(functional cure)”。根治意味着通过治疗清除了体内包括病毒储存库在内的全部病毒,当cART停止后HIV感染也不会复发。而功能性治愈是一种治疗后病情持续缓解的状态,即通过有限的治疗长期、最大限度地抑制HIV复制,虽不能完全清除病毒储存库,但是可将其有效减少到可控的程度,同时重建机体的免疫功能,使其足以控制残留的潜伏的病毒储存库,表现为患者即使中断cART后虽仍可检测到HIV-DNA,但一定时期内不出现血浆HIVRNA反弹,且机体免疫功能长期维持正常。
雷公藤是一种传统中药,已在临床应用于治疗炎症性疾病,如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等。体外研究显示雷公藤多甙对免疫的影响包括:免疫抑制、抗炎和抗增殖效果,该中药可在转录水平抑制淋巴细胞激活,起到抑制过度的免疫激活的作用。授权的中国专利(公告号:CN103083334B)公开了雷公藤多甙在治疗免疫重建不全中的应用。免疫重建不全是部分艾滋病患者免疫系统受到破坏后难以恢复的后遗症,但是该专利并未提及雷公藤可以对艾滋病本身有治疗作用。中国专利申请(公开号CN102755335A)公开了雷公藤甲素在体外条件下可以剂量依赖地抑制I型艾滋病毒在细胞中的复制。需要解释的是,体外实验对艾滋病毒的抑制与在临床上实现艾滋病的功能性治愈是完全不同的两个概念,对艾滋病毒的抑制强调的是在药物存在的情况下抑制病毒的复制,但停药后马上会反弹,而实现艾滋病的功能性治愈是在停药后相当长一段时间仍然检测不到病毒的反弹。
发明内容
本发明的目的之一在于提供雷公藤在制备功能性治愈艾滋病的药物中的用途。
本发明所述功能性治愈是感染者体内的病毒复制被抑制后,即便不再接受艾滋病药物治疗,在停药后12个月内不出现血浆HIV RNA的反弹。
本发明所述病毒复制被抑制是指每毫升血浆中的HIV病毒载量小于200拷贝(copies);优选每毫升血浆中的HIV病毒载量小于50拷贝(copies)。
作为优选,本发明所述功能性治愈艾滋病的药物为雷公藤和高效抗逆转录病毒治疗药物的组合,所述高效抗逆转录病毒治疗药物从艾滋病急性期开始使用直至停止用药。
作为优选,本发明所述高效抗逆转录病毒治疗药物为四种抗逆转录病毒药物的组合,由拉米夫定,替诺福韦,洛匹那韦/利托那韦,拉替拉韦钾组成。所述药物应该理解为包括以上述药物中活性成分及药学上的常规变化,例如,活性成分的各种形式的盐、酯、溶剂合物或前药等,以各种药学可接受剂型形式存在。
本发明所述雷公藤和高效抗逆转录病毒治疗的组合,作为组合方式之一,雷公藤与所述高效抗逆转录病毒治疗药物从急性期开始同时组合使用。作为另一种组合方式,在急性期先使用高效抗逆转录病毒药物治疗抑制病毒复制,再与雷公藤组合使用。
作为选择之一,所述雷公藤和高效抗逆转录病毒治疗药物的组合同时停药。作为另一种选择,所述高效抗逆转录病毒治疗药物的组合在停药后,继续单独使用雷公藤。
本发明的另一个目的在于提供雷公藤在制备用于高效抗逆转录病毒治疗药物停药阶段并实现功能性治愈的药物中的用途。所述高效抗逆转录病毒治疗药物从急性期开始使用,为四种抗逆转录病毒药物的组合,由拉米夫定,替诺福韦,洛匹那韦/利托那韦片,拉替拉韦钾组成;所述高效抗逆转录病毒治疗药物在停药前已经将艾滋病病毒复制抑制。
本发明的另一个目的在于提供雷公藤在制备艾滋病急性期功能性治愈艾滋病的药物组合物中的用途,所述药物组合物由拉米夫定,替诺福韦,洛匹那韦,利托那韦,拉替拉韦钾和雷公藤组成。
本发明的另一个目的在于提供雷公藤在制备作为艾滋病抗逆转录病毒强化治疗的协同药物中的用途,所述抗逆转录病毒强化治疗是采用4种抗逆转录病毒药物联合治疗。
本发明的另一个目的还在于提供一种药物组合物,由拉米夫定,替诺福韦,洛匹那韦,利托那韦,拉替拉韦钾和雷公藤组成。作为优选,该药物组合物以联合用药的形式,也可以以复方药物的形式制备成药学可接受的任意剂型。
本发明还提供一种功能性治愈艾滋病的方法,包括在急性期使用高效抗逆转录病毒治疗药物的同时使用雷公藤联合治疗;或者在急性期使用高效抗逆转录病毒治疗药物治疗抑制病毒复制后,再联合使用雷公藤联合治疗。
作为优选之一,使用高效抗逆转录病毒治疗药物治疗至少持续9到45个月。
作为优选之一,高效抗逆转录病毒治疗药物和雷公藤治疗至少同时使用持续12个月。
作为优选之一,高效抗逆转录病毒治疗药物和雷公藤在同时使用12个月以上后同时停药。
更优选,高效抗逆转录病毒治疗药物和雷公藤在同时使用12个月以上后,停止使用高效抗逆转录病毒治疗药物,继续使用雷公藤进行治疗。
为了表述简洁,本发明所述雷公藤是指中草药雷公藤及其有效成分。其中,所述中草药雷公藤是指卫矛科植物雷公藤的植物全草;根;叶和/或花;所述雷公藤的有效成分是指:从中草药雷公藤中分离出的对艾滋病功能性治愈具有实际疗效的成分。包括但不限于雷公藤多苷,雷公藤甲素,雷公藤红素等从雷公藤中提取分离出的成分,还包括对提取分离出的成分的化学修饰衍生物。本发明所述雷公藤可制备成为药学可接受的各种剂型,以多种给药途径进行治疗。本发明所述雷公藤优选雷公藤多甙片(20mg,每日三次)。
本发明所述4种抗逆转录病毒药物及剂量为拉米夫定(剂量每日300mg),替诺福韦(剂量每日300mg),洛匹那韦/利托那韦片(剂量每日两次400/100mg)和拉替拉韦钾(剂量每日两次400mg)。
附图说明
图1:HIV DNA和HIV RNA变化趋势图
图2:免疫活化标志物变化趋势图
图3:HIV RNA和血清炎症标志物变化趋势图
具体实施方式
实验步骤与方法
HIV感染的诊断与监测:HIV感染的诊断首先用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行筛选,随后用免疫印迹试验证实。在治疗开始和每个随访过程中,采用COBAS AmpliPrep/taqman48 实时RT-PCR法测定病毒载量(罗氏诊断),其HIV-1病毒检测范围从40至10,000,000拷贝 /毫升。使用六色FACSCanto流式细胞仪检测T细胞亚群和免疫活化标志物(BDBiosciences)、 CD4+T细胞(CD4+CD3+),CD8+T细胞(CD8+CD3+),活化T细胞(CD8+CD38+及CD8+HLA-DR+) 的检测。
HIV核酸检测:从含有约25万个PBMCs外周血,使用凯杰QIAsymphony DNA微型器(Qiagen 公司,瓦伦西亚,CA)提取HIVDNA。然后用supbio HIV定量检测试剂盒(supbio,广州,中国),基于荧光实时定量聚合酶链反应(PCR)检测试剂盒,对总的HIV DNA进行定量。量化的范围是20到5×106拷贝/106PBMC。
临床病例
一名31岁的男性患者因常规唾液HIV快速检测阳性后,就诊于北京协和医院感染科门诊。患者近一月内有高危同性性行为,除轻度咳嗽外,一般状况良好。该患者经Western免疫印迹检测确诊HIV感染。全面体格检查及实验室检查未提示合并活动性感染或艾滋病相关并发症。患者的基线病毒载量为399拷贝/毫升,基线CD4+T细胞计数为416/mm3。结合其流行病史,诊断为HIV感染急性期。
患者初诊1周后开始使用含4种抗病毒药物的强化cART,即拉米夫定(3TC,每日1次300mg),替诺福韦(TDF,每日1次300mg),洛匹那韦/利托那韦片(LPV/r,每次2次,每次400/100mg),和拉替拉韦钾(RAL,每日2次,每次400mg)。HIV感染早期开始强化治疗,主要目的在于最大限度地降低HIV储存库形成,并减少产生潜在毒株变异的可能性。患者用药依从性及耐受性良好,每次门诊随访均进行血浆病毒载量HIV-RNA及外周血单个核细胞 (PBMCs)中的HIV-1 DNA含量检测。治疗1月时患者血浆HIV-1 RNA水平已低于检测下限。在治疗的前9个月内,患者血浆HIV-1 RNA水平和前病毒HIV-1 DNA储存库的检测均持续低于检测下限(病毒载量:50拷贝/mL,HIV-1 DNA:100拷贝/106PBMCs)。
患者无近期生育意愿,同意接受口服雷公藤(TwHF)片剂(20mg,每日3次),以调节HIV-1感染中的异常免疫激活。抗病毒治疗9月后患者开始同时服用雷公藤片剂,疗程持续14个月,并于门诊定期随访。在雷公藤联合抗病毒治疗的14个月内,患者血浆病毒载量持续低于200拷贝/mL,PBMC中HIV-1 DNA持续维持低水平。根据实际情况,第23个月时,在医师决定和患者本人同意的情况下对该患者停用抗病毒药物及雷公藤。
停药后第2周,1、2、3、6、9、12个月门诊随访显示,患者临床情况稳定。实验室检测提示HIV-1 RNA持续低于检测下限,直到停药18个月后(距起始治疗41个月)患者出现血浆病毒载量反弹,HIV-RNA达7927拷贝/ml。患者再次加用cART(拉米夫定+替诺福韦+洛匹那韦/利托那韦片),病毒复制水平迅速降至低于检测下限。
对患者治疗过程各随访点均进行了血清炎症因子及免疫激活指标的检测。结果显示,使用雷公藤后,患者外周血CD8+T细胞激活水平(CD8+HLA-DR+、CD8+CD38+比例)及血清多种炎症因子进一步明显下降。其中,以血清IP-10下降最为明显。除此之外,当外周病毒出现反弹前期,异常细胞激活及血清炎症指标均先行出现相应增高。本发明在早期的强化ART治疗中联合使用雷公藤制剂,抑制异常免疫激活,从而在即使停止ART治疗之后仍能够抑制HIV-1反弹,实现艾滋病的功能性治愈。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (3)
1.雷公藤和高效抗逆转录病毒治疗药物的组合在制备功能性治愈艾滋病的药物中的用途,其特征在于,所述功能性治愈是感染者体内的病毒复制被抑制后,即便不再接受艾滋病药物治疗,在停药后12个月内不出现血浆HIV RNA的反弹;所述病毒复制被抑制是指每毫升血浆中的HIV病毒载量小于200拷贝;所述高效抗逆转录病毒治疗药物从艾滋病急性期开始使用直至停止用药;所述高效抗逆转录病毒治疗药物为四种抗逆转录病毒药物的组合,由拉米夫定,替诺福韦,洛匹那韦/利托那韦片,拉替拉韦钾组成。
2.如权利要求1所述用途,其特征在于,所述雷公藤和高效抗逆转录病毒治疗药物的组合,雷公藤与所述高效抗逆转录病毒治疗药物从急性期开始同时组合使用。
3.如权利要求2所述用途,其特征在于,所述雷公藤和高效抗逆转录病毒治疗药物的组合同时停药;或者所述高效抗逆转录病毒治疗药物的组合在停药后,继续单独使用雷公藤。
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