KR102444453B1 - 코비드-19 호흡기 증후군 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 인간의 코비드-19 호흡기 증후군 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 코비드-19 호흡기 증후군을 치료하기 위한 목적으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 인간에게 투여할 때의 유용한 투여용법 용량에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 코비드-19 호흡기 증후군을 앓는 환자 중 특별히 고위험군에 속하는 환자를 치료하기 위한 나파모스타트 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 7점 이상의 조기 경보 점수(NEWS, National Early Warning Score)를 갖는 코비드-19 호흡기 증후군 환자, 65세 이상의 코비드-19 호흡기 증후군 환자 또는 산소 포화도 90% 미만의 코비드-19 호흡기 증후군 환자에 있어서, 코비드-19 호흡기 증후군을 개선 또는 회복하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

코비드-19 호흡기 증후군 치료용 약제학적 조성물 {A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF COVID-19 RESPIRATORY SYNDROME}

본 발명은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 인간의 코비드-19 호흡기 증후군 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 코비드-19 호흡기 증후군을 치료하기 위한 목적으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 인간에게 투여할 때의 유용한 투여용법 및 투여용량에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 코비드-19 호흡기 증후군을 앓는 환자 중 특별히 고위험군에 속하는 환자를 치료하기 위한 나파모스타트 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 7점 이상의 조기 경보 점수(NEWS, National Early Warning Score)를 갖는 코비드-19 호흡기 증후군 환자, 65세 이상의 코비드-19 호흡기 증후군 환자 또는 산소 포화도 90% 미만의 코비드-19 호흡기 증후군 환자에 있어서, 코비드-19 호흡기 증후군을 개선 또는 회복하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

2019년 중국 후베이성 우한시에서 신규한 코로나바이러스 감염증이 발발했다. 질환명은 WHO에 의하여 코비드-19(COVID-19; 코로나바이러스감염증-19)로 공식 명명되었으며, SARS-CoV-2 감염에 의한 호흡기 증후군으로 정의되고, 한국에서 제1급 감염병으로서 신종감염병증후군 법정 감염병으로 지정되었다. 코로나바이러스에 속하는 RNA 바이러스인 SARS-CoV-2가 병원체로 특정되었고, 기침이나 재채기를 할 때 생긴 비말(침방울)을 통한 전파 또는 코비드-19 바이러스에 오염된 물건을 만진 뒤 눈, 코, 입을 만짐으로써 전파되는 것으로 보고되었다. 잠복기는 1~14일(평균 잠복기는 4~7일)이며, 진단은 환자로부터 채취한 검체에서 바이러스를 분리하거나 검체에서 특이 유전자를 검출하는 방식으로 행한다.

코비드-19 호흡기 증후군의 증상으로는 발열, 권태감, 기침 등 경증에서 호흡곤란 및 폐렴 등 중증까지 다양한 호흡기 증상이 나타나며, 그 외 가래, 인후통, 두통, 객혈과 오심, 설사 등도 나타난다고 보고되었다. 치명률은 약 3.4%(WHO 3.5 기준)이며 고령, 면역기능이 저하된 환자, 기저질환을 가진 환자가 주로 중증의 징후를 보이고 사망까지도 초래한다. 전 세계 연구자들이 코비드-19 호흡기 증후군의 치료제 또는 백신개발에 박차를 가하고 있는데 코비드-19 호흡기 증후군의 치료제 후보로서 언급되고 있는 주요 약물은 다음과 같다.

말라리아 예방 및 치료에 사용하는 약물로 공지된 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸이 오토파지를 억제하여 코비드-19 바이러스의 증식을 일부 차단할 수 있다는 예측이 있다. 24명의 바이러스 확진 환자를 대상으로 시험한 결과, 6일 후 75% 환자는 음성으로 전환된 것이 확인된 반면 아무런 치료법을 선택하지 않은 대조군 환자들의 10%만 음성으로 전환된 것에 근거하여 치료학적 유용성이 있는 치료제 후보로 생각되고 있다. 에볼라 바이러스 치료제로 알려진 렘데시비르가 RNA 중합효소에 의한 바이러스 RNA 합성을 봉쇄하는 작용에 기초하여 코비드-19 바이러스 감염증 치료에 유용할 수 있다는 예측이 있다. 렘데시비르는 미국 국립보건연구원(NIH)이 주도한 임상연구에서 입원환자의 회복시간을 약 30% 단축시킨 것으로 확인됐다. 구체적으로, 코비드-19 환자 1,063명을 대상으로 렘데시비르와 플라시보를 투여한 결과 위약군에 비해 렘데시비르 투여군에서 회복 기간이 15일에서 11일로 짧아졌다. 아울러 렘데시비르 투여 2주 후 사망률은 렘데시비르 투여군과 플라시보군이 각각 7.1%, 11.9%로 이전 사망률인 8%, 11.6%에 비해 렘데시비르에 좀 더 호의적인 임상결과를 나타냈다. 다만, 세계보건기구(WHO) 지침개발그룹(GDG)의 전문가 패널은 코비드-19 호흡기 증후군 환자의 치료에 렘데시비르의 사용을 추천하지 않는다고 밝히는 등 실제 치료효과에 대해서 의문도 제기되고 있는 실정이다.

HIV-1에 감염된 성인을 위한 항레트로바이러스 요법제로 알려진 칼레트라는 로피나비르와 리토나비르를 유효성분으로 한다. 로피나비르는 항바이러스 효과를 보이고, 리토나비르는 사이토크롬 3A4 효소를 억제해 로피나비르 혈장 농도를 증가시키는 역할을 한다. 인비트로(in vitro) 시험에서 로피나비르는 SARS-CoV-1에 대해 항바이러스 활성을 나타냈고, EC₅₀은 4.1μ이었다. 중동호흡기증후군(MERS)을 야기하는 코로나바이러스(MERS-CoV)에 대한 EC₅₀은 10.8μ코비드-19 호흡기 증후군을 야기하는 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 EC₅₀은 16.4μ이다. 이와 같은 연구 결과에 기초하여 칼레트라를 코비드-19 호흡기 증후군의 치료제로 사용하고자 하는 시도가 존재하지만 HIV 환자와 비교했을 때 코비드-19 호흡기 증후군 환자의 샘플에서 2배 더 높은 로피나비르 농도에도 불구하고 EC₅₀에 도달하기 위해서는 약 60~120배 더 높은 농도가 필요하므로 현재 허가된 용량으로 코비드-19 호흡기 증후군을 치료하는 것이 가능하지 않다는 부정적인 보고도 동시에 존재한다.

구충제 성분으로 알려진 니클로사마이드가 세포실험에서 렘데시비르 대비 40배, 클로로퀸 대비 26배 높은 코비드-19 항바이러스 활성을 보였다는 보고가 있다. 다만, 니클로사마이드를 사람에게 경구 투여하였을 때 항바이러스 활성을 나타내는 혈중농도가 유지되지 않으므로 실제 코비드-19 호흡기 증후군의 치료제로 사용할 수 있을지 여부는 확인되지 않는다.

파종혈관내응고증(DIC)의 치료제로 사용되는 나파모스타트가 Vero 세포 및 Calu-2 세포를 이용한 인비트로(In vitro) 시험에서 코비드-19 항바이러스 효과를 보였다는 보고가 있다. 이 보고에 의하면 나파모스타트는 Calu-3 세포를 이용한 시험에서 렘데시비르 보다 600배 강력한 항바이러스 효과를 보였고, 코비드-19 호흡기 증후군 환자의 합병증 중 하나가 혈액 응고라는 점을 고려하면 항응고효과를 갖는 나파모스타트가 코비드-19 호흡기 증후군의 폐렴 증상 개선에 도움이 될 수 있다고 한다.

그러나, 이와 같은 다양한 보고에도 불구하고, 실제 임상현장에서 코비드-19 호흡기 증후군 환자에게 뚜렷한 치료효과를 나타낸다고 확증된 약물은 보고된 바 없다. 특히, 인비트로 시험 또는 동물시험에서 코비드-19 호흡기 증후군의 유망한 후보 치료물질로 보고되었음에도 불구하고 실제 인간을 대상으로 하는 임상시험에서는 막상 그 치료효과가 부인되는 일이 반복되고 있음을 고려하면, 어떠한 약물이 실제로 인간의 코비드-19 호흡기 증후군을 치료하는데 유용한지의 여부에 대해서는 예측이 불가능한 실정이다.

즉, 현재로서는, 인간의 코비드-19 호흡기 증후군을 치료함과 관련하여서, 사람을 대상으로 하는 임상시험을 통하여 치료효과가 확증된 약물은 존재하지 않고, 인간에게 투여할 때 치료효과를 나타내는 특정 약물의 투여용량 및 용법에 대하여 보고된 바도 없다. 나아가, 코비드-19 호흡기 증후군 환자 중 특별히 고위험군에 속하는 환자에 있어서 그 증상을 개선 또는 회복시킬 수 있는 수단에 대한 보고는 전무하다.

Comparative analysis of antiviral efficacy of FDA-approved drugs against SARS-CoV-2 in human lung cells: Nafamostat is the most potent antiviral drug candidate (Meehyun Ko 외, bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.05.12.090035)

본 발명에 의하여 해결하고자 하는 과제는 아래와 같이 세가지로 요약된다.

본 발명의 제1의 해결과제는, 인간에 투여하여 실제 치료효과를 달성할 수 있는 코비드-19 호흡기 증후군 환자의 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 앞서 살핀 바와 같이, 코비드-19 호흡기 증후군의 전 세계적인 확산에 따라, 다양한 연구기관에서 코비드-19 호흡기 증후군의 치료 후보 물질로서 항체 치료제 및 기존에 알려진 약물의 리포지션(drug reposition) 방식의 개발이 이루어지고 있다. 그러나, 인비트로 시험 또는 동물 시험에서 특정 효과가 나타났음에도 불구하고 실제 임상현장에서 임상적 유의성이 없다는 보고가 속출되고 있는 바, 본 발명자들은 인비트로 시험이나 동물모델이 아닌 실제 사람에게 투여하여 임상현장에서 치료효과를 달성할 수 있는 코비드-19 호흡기 증후군 환자의 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 제1의 해결과제로 한다.

본 발명의 제2의 해결과제는, 인간의 코비드-19 호흡기 증후군을 치료하기 위하여 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 인간에게 투여할 때 치료효과를 달성할 수 있는 용법 용량에 관한 것이다. 코비드-19 호흡기 증후군을 임상현장에서 효율적으로 치료하기 위해서는 투여주기, 투여부위나 투여경로 등과 같은 투여용법과 환자에게 투여되는 용량을 적절하게 설정할 필요가 있으며, 이와 같은 투여용법과 투여용량은 의약용도가 되는 대상 질병 또는 약효와 더불어 의약이 효능을 온전하게 발휘하도록 하는 요소로서의 의미를 가진다. 이와 같은 의미에서, 본 발명은 코비드-19 호흡기 증후군 환자를 치료하기 위한 목적으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여용법 투여용량을 제공하는 것을 제2의 해결과제로 한다.

본 발명의 제3의 해결과제는, 코비드-19 호흡기 증후군을 앓는 환자 중 특별히 고위험군에 속하는 환자를 치료하기 위한 나파모스타트 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 구체적으로, 코비드-19 호흡기 증후군 환자 중 경증 환자의 경우 특정의 항체 치료제 또는 고식적 치료(SOC, Standard of Care)에 의하여 중증으로의 이행을 일부 막을 수 있다는 보고가 있으나, 7점 이상의 조기 경보 점수(NEWS, National Early Warning Score)를 갖는 코비드-19 호흡기 증후군 환자, 65세 이상의 코비드-19 호흡기 증후군 환자 또는 산소 포화도 90% 미만의 코비드-19 호흡기 증후군 환자에게 특별히 치료효과를 발휘하는 수단은 현재까지 보고된 바 없다. 본 발명자들은, 위와 같은 고위험군 코비드-19 호흡기 증후군 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것은 제3의 과제로 한다.

상기 제1의 해결과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명에서는 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 후술하는 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 인비트로 시험이나 동물모델이 아닌, 실제 사람을 대상으로 하는 임상시험에서 코비드-19호흡기 증후군의 치료효과가 확인되었다.

상기 제2의 해결과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명에서는 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나파모스타트 메실산염으로서 0.1~0.2 mg/kg/hr (2.4~4.8 mg/kg/day) (나파모스타트로서 0.064 ~ 0.129 mg/kg/hr)의 용량으로 5~10일간 정맥주입으로 투여되는 것을 특징으로 하는 코비드-19 호흡기 증후군 치료용 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명자들은, 위와 같은 용법 용량으로 본 발명의 약제학적 조성물을 코비드-19 호흡기 증후군 환자에 투여하였을 때 치료효과를 나타남을 확인하였다.

상기 제3의 해결과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명에서는 7점 이상의 조기 경보 점수(NEWS, National Early Warning Score)갖는 코비드-19 호흡기 증후군 환자, 65세 이상의 코비드-19 호흡기 증후군 환자 또는 산소 포화도 90% 미만의 코비드-19 호흡기 증후군 환자에게 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명자들은, 임상시험을 통하여, 위와 같이 특정된 환자군을 상대로 하여 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하였을 때 임상적 개선 및/또는 회복에 걸리는 기간이 유의미하게 단축됨을 확인하였다.

나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물을 인간에게 투여함에 의하여 인간 코비드-19 호흡기 증후군 환자를 치료할 수 있다. 또한, 위 치료효과를 나타내는데 유용한 용법용량이 개시된다. 나아가, 특별히 고위험군 코비드-19 호흡기 증후군 환자에게서 임상적 개선 및/또는 회복을 달성할 수 있다.

도 1은 임상시험 환자 전체를 대상으로 하여 본 발명의 약제학적 조성물을 투여했을 때 투여기간에 따른 NEWS의 변화를 나타낸다. 도 1에서 CKD-314+SOC는 시험군을, SOC는 대조군을 나타낸다.
도 2는 임상시험 환자 중 7점 이상의 NEWS를 나타내는 환자를 대상으로 하여 본 발명의 약제학적 조성물을 투여했을 때 투여기간에 따른 NEWS의 변화를 나타낸다. 도 2에서 CKD-314+SOC는 시험군을, SOC는 대조군을 나타낸다.
도 3은 임상시험 환자 중 산소포화도 90% 미만을 나타내는 환자를 대상으로 하여 본 발명의 약제학적 조성물을 투여했을 때 투여기간에 따른 NEWS의 변화를 나타낸다. 도 3에서 CKD-314+SOC는 시험군을, SOC는 대조군을 나타낸다.

2019년 12월 중국 우한 지역에서 발생한 코비드-19 호흡기 증후군은, 지난 6개월간 전세계적으로 확산되었으며, 국내에서도 2020년 2월 이후 환자 수가 급증하였다. 2021년 1월 기준 코로나19 폐렴 환자는 전세계에서 9천2백만명 이상이며 이 중 약 2백만명이 사망하였다.

코비드-19 호흡기 증후군은 효능이 입증된 치료제가 없는 상태이므로 의료진은 경험적 판단에 따라 항바이러스제 투여 및 수액, 항생제, 항염증제, 산소 치료 등 개별 증상에 따른 표준 대증요법을 실시하고 있는 현실이다. 세계보건기구(WHO)에서 코비드-19 호흡기 증후군이 세계적 대유행(Pandemic)을 넘어 주기적 발명(Endemic)이 될 수 있다고 경고한 상황에서 치료제 및 백신의 개발만이 사상 초유의 사태를 돌파할 유일한 방법으로 판단된다. 이를 위해 전세계적으로 수백 건의 치료제 및 백신의 임상시험이 진행되고 있으며, 국내에서도 십여건의 임상시험(연구자 시험 포함)이 승인된 바 있다. 전세계적 비상 사태에서 치료제 개발 방안 중, 가장 효과적인 것은 안전성이 확보된 기존 허가 약물의 적응증을 코비드-19 호흡기 증후군으로 확대하는 이른바 약물 재창출(Drug Repositioning)일 것이다. 본 발명은 췌장염 치료제로 안전성 유효성이 확보되어 있는 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 코비드-19 호흡기 증후군 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이며; 또한, 코비드-19 호흡기 증후군을 치료하기 위한 목적으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 인간에게 투여할 때의 유용한 투여용법 용량에 관한 것이고; 나아가, 코비드-19 호흡기 증후군을 앓는 환자 중 특별히 고위험군에 속하는 환자, 즉, 7점 이상의 조기 경보 점수(NEWS, National Early Warning Score)를 갖는 코비드-19 호흡기 증후군 환자, 65세 이상의 코비드-19 호흡기 증후군 환자 또는 산소 포화도 90% 미만의 코비드-19 호흡기 증후군 환자에게 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하여 임상적 개선 및/또는 회복에 소요되는 기간을 단축함으로써 코비드-19 호흡기 증후군을 치료하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

나파모스타트는 아래 화학식으로 표시되는 화합물로서, 세린 프로테아제 저해제이다.

나파모스타트는 반감기가 5~8분으로 매우 짧으며, 분자량이 작아 체외 순환을 통해 신체로부터 쉽게 배출될 수 있다는 특징이 있다. 나파모스타트 혈액 응고제 IX, X, XIIa 및 VIIa에 작용하여 항응고 효과를 나타내는 것으로 알려져 있어 혈전증 치료제 또는 항응고제로 광범위하게 사용되고 있다. 본 발명에서 말하는 나파모스타트의 약제학적으로 허용되는 염이라 함은 의약품 분야에 사용되는 염으로서 제한되는 것은 아니지만 메실산염의 형태가 바람직하다.(이하, 본 명세에서 '나파모스타트'라 함은, 달리 특별히 한정하지 않는 한 '나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염'을 의미한다)

코비드-19 호흡기 증후군 환자를 보다 효율적으로 치료하기 위하여 환자를 증상에 따라 분류하고 특정 분류에 해당하는 환자에 대한 세부적인 치료전략이 필요할 수 있다. 예를 들면, 코비드-19 호흡기 증후군의 보다 효율적인 치료를 위해서는 RT-PCR을 통해 SARS-CoV-2 양성으로 확인된 환자를 아래와 같이 분류할 수 있다.

제1단계 : 입원이 필요하지 않으며, 정상활동이 가능한 환자

제2단계 : 입원이 필요하지 않지만, 정상적인 활동이 어려운 환자

제3단계 : 입원 환자로서 산소 보충은 필요하지 않은 환자

제4단계 : 입원 환자로서 산소 보충이 필요한 환자

제5단계 : 입원 환자로서 비침습적 호흡장치 또는 고유량 산소 장치를 사용하는 환자

제6단계 : 입원 환자로서 침습적 기계호흡 또는 체외막 산소공급(ECMO)을 사용하는 환자

본 발명의 일 측면은, 나파모스타트를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물을 코비드-19 호흡기 증후군 환자에게 투여하여 임상적 개선 및/또는 회복을 달성하는 것이다. 본 발명에서 말하는 임상적 개선이라 함은, 위 환자 분류 단계를 기준으로 하여 2단계 이상 증상이 개선되는 효과를 얻는 것을 의미한다. 또한, 본 발명에서 회복이라 함은, 환자가 퇴원하거나 또는 퇴원에 준하는 경우(예를 들면, 예후 확인 등의 이유로 의사에 의한 퇴원 승인에 이르지는 못하였으나 더 이상의 의학적 치료의 필요성이 인정되지 않는 환자)를 의미한다. 예를 들어, 입원 환자로서 산소 보충이 필요한 환자(위 분류에 있어서의 제4단계)에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하였을 때, 퇴원하여 정상활동이 가능하게 되거나(제1단계), 정상적인 활동이 어렵기는 하지만 입원할 필요까지는 없는 단계(제2단계)로 코비드-19 호흡기 증후군의 증상이 명시적으로 개선되는 경우에 각각 회복 또는 임상적 개선으로 판단할 수 있다.

본 발명의 다른 측면은, 입원 환자로서 산소 보충이 필요한 환자 및/또는 입원 환자로서 비침습적 호흡장치 또는 고유량 산소 장치를 사용하는 환자에게 나파모스타트를 나파모스타트메실산염으로서 0.1~0.2 mg/kg/hr (2.4~4.8 mg/kg/day) (나파모스타트로서 0.064 ~ 0.129 mg/kg/hr)의 용량으로 5~10일 동안 24시간 정맥 주입(IV infusion) 방식으로 투여함으로서 임상적 개선 및/또는 회복을 달성할 수 있는 약제학적 조성물의 제공이다. 코비드-19 호흡기 증후군 치료를 목적으로 인간에게 나파모스타트를 투여할 때의 용법 용량에 대해서는 보고된 바 없다는 점에서, 위 용법 용량은 본 발명의 기술사상의 일부를 구성한다.

본 발명이 또 다른 측면은, 코비드-19 호흡기 증후군 환자 중에서도 특별히 고 위험군에 속하는 환자에게 투여하여 현격한 임상적 개선 및/또는 회복을 달성하는 약제학적 조성물의 제공이다. 본 발명에서 말하는 고 위험군 코비드-19 호흡기 증후군 환자는 (1) 7점 이상의 조기 경보 점수(NEWS, National Early Warning Score)갖는 코비드-19 호흡기 증후군 환자, (2) 65세 이상의 코비드-19 호흡기 증후군 환자, 또는 (3)산소 포화도 90% 미만의 코비드-19 호흡기 증후군 환자를 의미한다.

코비드-19 호흡기 증후군 환자 중 약 15-20% 환자는 위중한 상태(사망 또는 ICU 치료)로 전개됨이 보고 되어 있으며, 주로, 급성호흡기증후군(ARDS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 다발성 장기부전(multiple organ failure)을 동반한 심각한 폐렴이 발생한다. 따라서, 사망 위험 및 집중 치료의 리스크를 초기에 인지하여 관리하는 것이 중요하다.

조기 경보 점수(NE\S)는 입원환자에서 사망률을 비롯한 사후 경과를 예측할 수 있는 강한 표지자(strong marker)로서, 호흡/맥박/수축기 혈압/의식 유무/산소포화도로 점수화한 수치이고, 국제적으로 사용되고 있다. NEWS가 7점 이상이면 고 위험군, 5점 내지 6점이면 중 위험군 및 0점 내지 4점이면 저위험군으로 분류하는 것이 일반적이다. 코비드-19 호흡기 증후군에 있어서, NEWS가 7점 이상인 고 위험군 환자의 경우 저 위험군(0-4점의 NEWS) 환자 보다 사망확률이 18배 증가한다는 보고가 있다.(Ref. European Journal of Internal Medicine, 21 Dec 2020 참조)

본 발명자들은 NEWS가 7점 이상인 환자, 즉, 사망 위험도가 극히 높은 환자에게 나파모스타트를 투여한 경우 사망률이 비약적으로 감소됨은 물론, 개선 또는 회복에 이르는 시간이 유의미하게 단축됨을 확인하였다. 나아가, 65세 이상의 코비드-19 호흡기 증후군 환자 또는 산소 포화도 90% 미만의 코비드-19 호흡기 증후군와 같은 고 위험군 코비드-19 호흡기 증후군 환자에게서도 나파모스타트의 투여로 인하여 코비드-19 호흡기 증후군의 개선 또는 회복에 이르는 시간을 비약적으로 감소시킴을 확인하여 본 발명에 이르게 되었다.

본 발명의 약제학적 조성물은 정맥 주입용 약제학적 조성물일 수 있으며, 유효성분으로서 나파모스타트(예를 들면, 나파모스타트 메실레이트)를 포함하고, 정맥 주입용 조성물에 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 첨가제를 포함하는 조성물일 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 코비드-19 호흡기 증후군 환자에게 투여하는 때에는 고식적 치료(SOC, Standard of Care)를 병행할 수 있다. 즉, 기존에 항바이러스제/항염증 약물을 투여받고 있는 코비드-19 호흡기 증후군 환자의 경우 이를 유지하면서 본 발명의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 즉, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 약제를 이전에 투여했거나 투여하지 않은 코비드-19 호흡기 증후군 환자에 대해서 투여될 수 있다. 현재 코비드-19 호흡기 증후군의 치료와 관련하여 치료효과가 확증되지 않은 타 약제와의 병용투여가 시험적으로 시도되고 있으며, 여기에는 로피나비르/리토나비르 등의 항바이러스 투여 및 하이드로클로로퀸과 같은 약물이 포함된다.

이하, 이 사건 발명의 치료효과를 확증하는 임상시험 및 결과를 실시예로서 개시한다. 아래의 실시예는 본 발명의 기술사상을 특정 개별 환자의 증상 개선 효과를 통해서, 또는, 통계학적 분석에 의하여 나타내는 것으로서 본 발명의 권리범위는 특허청구범위에 기재된 사항에 의하여 한정될 뿐, 아래의 세부적인 임상시험 프로토콜이나 그 결과에 의하여 한정되는 것이 아님을 특히 유념해야 한다.

실시예

임상시험 설계

만 18세 이상으로서 SARS-COV PCR 양성 및 CT/X-ray로 코비드-19 폐렴 진단을 받아 코비드-19 호흡기 증후군으로 확진된 후 72시간 이내의 입원환자로서, 산소 보충이 필요한 환자 및/또는 비침습적 호흡장치 또는 고유량 산소 장치를 사용하는 환자 104명을 나파모스타트 투여군(53명, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함과 동시에 고식적 치료를 수행한 환자군으로서, 이하 실시예에서는 '시험군'이라 한다.) 및 나파모스타트 비투여군(51명, 고식적 치료 만을 수행한 환자군으로서, 이하 실시예에서는 '대조군'이라 한다.)으로 나누어 임상시험을 진행하여, 유효성을 비교 평가하였다. 임상환자 배제 기준으로서, 면역 결핍 바이러스 (HIV) 또는 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 병력이 기록된 환자; 침습적 기계 호흡 또는 ECMO를 사용 중인 환자; 문서동의일 기준 6 개월 이내에 임신 또는 3 개월 이내에 모유 수유를 하였거나, 연구 종료 후 1개월 이내에 임신 또는 수유를 할 여성 환자; 시험자가 판단하기에 무작위 배정 후, 3일 이내에 사망 가능성이 높은 환자; Child-Pugh 점수 B 또는 C 등급의 간경화증 환자; 간 수치 등과 관련된 실험실 검사 결과의 이상이 있는 간질환 환자 등은 제외했다. 환자의 중증도와 기저질환을 고려하여 나파모스타트 메실레이트로서 0.1~0.2 mg/kg/hr (2.4~4.8 mg/kg/day)의 용량을 투여한다. 배정된 투여 용량을 5% DW 1,000 ml 수액에 혼합하여 24시간에 걸쳐 정맥에 점적 주사(continuous infusion)한다. 환자의 중증도와 기저질환을 고려하여 10일간 투여하되, 증상이 호전되어 10일 이전에 퇴원할 경우, 퇴원할 때까지만 투여하므로 실제 투여기간은 5~10일이 된다. 5~10일간의 치료기가 완료되면, Day 14(±2) 및 Day 28(±3)에 추적관찰을 실시하여, 아래와 같은 환자 분류를 사용하여 2단계 이상 증상이 개선되기까지의 기간 및 무작위배정 시점으로부터 퇴원하기까지의 기간 중 더 짧게 소요된 시간을 평가한다.

제1단계 : 입원이 필요하지 않으며, 정상활동이 가능한 환자

제2단계 : 입원이 필요하지 않지만, 정상적인 활동이 어려운 환자

제3단계 : 입원 환자로서 산소 보충은 필요하지 않은 환자

제4단계 : 입원 환자로서 산소 보충이 필요한 환자

제5단계 : 입원 환자로서 비침습적 호흡장치 또는 고유량 산소 장치를 사용하는 환자

제6단계 : 입원 환자로서 침습적 기계호흡 또는 체외막 산소공급(ECMO)을 사용하는 환자

이와 같은 임상시험을 통하여 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여했을 때, 코비드-19 호흡기 증후군을 치료할 수 있음이 확인된다.

개별환자에 대한 치료효과의 확인

임상시험 결과에 대한 최종 분석을 수행하기 전 본 발명의 약제학적 조성물의 효과를 나타내는 개별 환자에 대한 임상결과를 시험군(본 발명의 약제학적 조성물을 투여함과 동시에 고식적 치료를 수행한 환자군)과 대조군(고식적 치료 만을 수행한 환자군)으로 분류하여 아래 표 1에 나타낸다.

환자 구분	환자 번호	임상 결과
시험군	환자 1	만성 췌장염과 기관지염을 동반한 62세 여성/첫 투약으로부터 8일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 첫 투약 당일 폐렴 진단 받음/ 입원 및 산소치료를 필요로 하는 제4단계 환자/ 항바이러스 요법인 하이드록시클로로퀸을 첫 투약 1일전부터 병용투약하고 있었으며/ 나파모스타트 투약 4일째 PCR음성 확진을 받았으며, 7일째 임상적 개선 및 회복상태에 도달./총 투약일은 6일 / 염증 마커인 CRP는 투약 전 29 U/L에서 11일째 0 U/L로 감소. 8일째 퇴원.
	환자 2	49세 남성/첫 투약으로부터 14일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 3일전 폐렴 진단 받음/ 입원 및 산소치료를 필요로 하는 제4단계 환자/ 항염증 요법인 인터페론 알파(inteferon alfa)를 첫투약 1일전부터 병용투약하고 있었으며/ 나파모스타트 투약 4일째 PCR음성 확진을 받았으며, 7일째 임상적 개선 및 회복상태에 도달./총 투약일은 6일 / 염증 마커인 CRP는 투약 전 208 U/L에서 4일째 23 U/L로 감소 뒤 11일째 5.6 U/L. 8일째 퇴원.
	환자 3	만성 심장질환, 고혈압 및 비만을 동반한 67세 여성/첫 투약으로부터 6일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 4일전 폐렴 진단 받음./입원 및 산소치료를 필요로 하는 제4단계 환자/ 항염증제인 레비리맙(levilimab)을 첫투약 1일전 투약하였으며/ 나파모스타트 투약 7일째 PCR음성 확진을 받았으며, 8일째 임상적 개선 및 회복상태에 도달.// 나파모스타트 투약일은 7일 CRP는 111 U/L에서 7일째 24U/L,11일째 5 U/L로 감소. 8일째 퇴원.
	환자 4	49세 여성/ 첫 투약으로부터 7일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 입원 및 산소치료를 필요로 하는 제4단계 환자/ 항바이러스제인 우미페노비르(umifenovir)를 첫 투약 2일전부터 병용투약하고 있었으며/ 나파모스타트 투약 4일째 PCR음성 확진을 받았으며, 8일째 임상적 개선 및 회복상태에 도달./나파모스타트 투약일은 7일 / CRP는 투약 전 57 U/L에서 7일째 11 U/L로 감소. 8일째 퇴원.
	환자 5	고혈압과 비만을 동반한 70세 여성/첫 투약으로부터 13일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 입원 및 산소치료를 필요로 하는 제4단계 환자/ 첫 투약 이전부터 병용투약하고 있던 약물은 없었으며, 임상약 투약기간 동안 나파모스타트 단독 투약/ 나파모스타트 투약 4일째 PCR음성 확진을 받았으며, 8일째 임상적 개선 및 회복상태에 도달, 7일째 퇴원/나파모스타트 투약일은 7일 / CT 점수는 투약 전 3점에서 11일째 2점으로 개선됨. CRP는 투약전 57 U/L에서 7일째 11 U/L로 감소
	환자 6	고혈압과 비만을 동반한 67세 여성/ 첫 투약으로부터 10일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 입원 및 산소치료를 필요로 하는 제4단계 환자/ 항바이러스 요법인 아지스로마이신(Azithromycin)을 첫 투약 전 10일간 투여 후, 첫 투여 전날 중단하여 임상약 투여 기간동안에는 나파모스타트 단독 투여 / 나파모스타트 투약 4일째 PCR음성 확진을 받았으며, 6일째 회복상태에 도달하였으며, 7일째 임상적 개선에 도달/ 나파모스타트 투약일은 6일 / CRP는 투약 전 176 U/L에서 7일째 6U/L로 감소. 7일째 퇴원.
대조군	환자 a	고혈압, 당뇨, 비만을 동반한 63세 남성/ 첫 투약으로부터 5일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 입원 및 산소치료를 필요로 하는 제4단계 환자/ 항바이러스 요법인 아지스로마이신(Azithromycin), 하이드록시클로로퀸 (Hydroxychloroquine)을 첫 투약 3일전부터 병용투약하고 있었으며, 첫 투약 당일에는 회복환자 혈청 1회 투여/ 임상 투약기간 7일째 PCR음성 확진을 받고 14일째까지 음성 결과가 유지되었으나, 19일째 다시 양성 판정을 받음. 5일째 상태가 악화되어 고유량 산소 또는 비침습적 기계환기를 필요로 하는 제5단계에 도달하였고, 14일째까지도 제5단계가 유지됨. 투약 20일째 임상적 개선에 도달하였으며, 29일째 회복상태에 도달 / 염증 마커인 Ferritin 수치는 투약 전 506 μg/L에서 14일째 714μg/L로 증가하였음. 20일째 퇴원.
	환자 b	당뇨를 동반한 61세 여성/ 첫 투약으로부터 8일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 입원 및 고유량 산소 또는 비침습적 기계환기를 필요로 하는 제5단계 환자 / 항바이러스 요법인 아지스로마이신(Azithromycin)/하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine)을 첫 투약 1일전부터 병용투약하고 있었으며, 항염증제인 토시리주맙(Tocilizumab) 1회 투여/ 임상 투약기간 7일째 PCR음성 확진을 받았으며, 11일째에도 고유량 산소 또는 비침습적 기계환기를 필요로 하는 제5단계가 유지 됨. 투약 16일째 임상적 개선 및 회복상태에 도달. 18일째 퇴원.
	환자 c	고혈압을 동반한 65세 여성/ 첫 투약으로부터 10일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 입원 및 산소치료를 필요로 하는 제4단계 환자/ 항바이러스 또는 항염증제는 사용하지 않았으며, 임상 투약기간동안 항생제 투약/ 임상 투약기간 4일째 PCR음성 확진을 받았으며, 28일째 임상적 개선 및 퇴원./ 염증 마커인 Ferritin 수치는 투약전 9000 μg/L에서 14일째 1120μg/L로 감소하였지만 여전히 높은 염증 수치를 보임.
	환자 d	고혈압과 비만을 동반한 77세 여성/ 첫 투약으로부터 11일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 입원 및 산소치료를 필요로 하는 제4단계 환자 / 항바이러스 또는 항염증제는 사용하지 않았으며, 임상 투약기간동안 항생제 투약/ 임상 투약기간 7일째 PCR음성 확진을 받았으며, 14일째 임상적 개선 및 회복하여 퇴원/ 염증 마커인 ferritin 수치는 투약전 4543 U/L에서 11일째 2528U/L로 증가하였고 14일째 1102 U/L, LDH 수치는 투약전 244 U/L에서 11일째 302 U/L로 증가하였고 14일째 246 U/L로 염증 수치가 개선되지 않음.
	환자 e	47세 여성/ 첫 투약으로부터 12일전 코비드-19 관련 증상이 발현되기 시작하였으며, 입원 및 산소치료를 필요로 하는 제4단계 환자/ 항바이러스제인 파비피라비르(Favipiravir), 항염증제인 바리시티닙(Baricitinib)을 임상 첫 투여기간 전 3일 전부터 병용투약/ 임상 투약기간 4일째 PCR음성 확진을 받았으며, 10일째까지 산소치료를 필요로 하는 제4단계가 유지 되었고, 15일째 임상적 개선 및 회복하여 퇴원. / 염증 마커인 ferritin 수치는 투약전 452 μg/L에서 7일째 458 μg/L로 염증 수치가 개선되지 않음.

(위 표에서, CRP : 염증 마커, 정상범위 0-5 U/L

Ferritin : 염증 마커, 정상범위 20-250 ㎍/L

LDH : 염증 마커, 정상범위 140-280 U/L)

위 표 1에 의하면, 나파모스타트를 투여한 시험군의 경우, 임상적 개선까지 소요된 시간이 7~8일인 반면, 고식적 치료만을 시행한 대조군의 경우, 14일 내지 20일 이상임을 알 수 있었다. 이에, 나파모스타트를 0.1~0.2 mg/kg/hr (2.4~4.8 mg/kg/day)의 용량으로 5 내지 10일의 투여가 코비드-19 호흡기 증후군 환자의 치료에 효과적임이 증명된다.

임상시험 최종분석 결과 1(코비드-19 호흡기 증후군의 개선에 도달한 시간)

최종 분석이 완료된 임상시험 환자 102명을 대상으로 하여 코비드-19 호흡기 증후군의 개선에 도달한 시간을 평가하였다. 그 결과는 다음의 표 2와 같다.

[표 2]

(약어는 다음과 같음.

N (%) : 개선에 도달한 환자수 (비율)

CI : 신뢰구간

Median : 임상적 개선에 도달하기 까지 소요된 시간(일수)의 중앙값

HR : 위험비

p-value : p 값

NEWS : 조기 경고 점수

Age : 연령

SpO2 : 산소포화도)

위 표에 의하면, 최종 분석된 환자 102명을 대상으로 하여 하였을 때, 특별히 NEWS 7점 이상의 환자, 65세 이상의 환자 및 산포포화도 90% 미만의 환자에 있어서 나파모스타트 투여로 인하여 개선에 도달한 환자수(N), 중앙값(Median) 및 위험비(HR)의 모든 측면에 있어서 고식적 치료를 한 대조군에 비하여 우수한 효과를 달성함을 확인하였다.

표 2에 기재된 최종 결과와 관련하여, 4일째, 7일째, 11일째, 14일째 및 28일째의 결과를 다음의 표3에 나타냈다.

[표 3]

(약어는 표 2와 같음)

위 표에 의하면, 예를 들어, 11일째의 측정값을 참조하면 특별히 NEWS 7점 이상의 환자, 65세 이상의 환자 및 산포포화도 90% 미만의 환자에 있어서 나파모스타트 투여로 인하여 임상적 개선에 도달한 환자수(N)가 고식적 치료만을 시행한 대조군에 비하여 우수한 효과를 달성함을 확인하였다.

임상시험 최종분석 결과2(코비드-19 호흡기 증후군의 회복에 도달한 시간)

최종 분석이 완료된 임상시험 환자 102명을 대상으로 하여 코비드-19 호흡기 증후군의 회복에 도달한 시간을 평가하였다. 그 결과는 다음의 표 4와 같다.

[표 4]

(약어는 표 2와 같음)

위 표4 의하면, 최종 분석된 환자 102명을 대상으로 하여 하였을 때, 특별히 NEWS 7점 이상의 환자, 65세 이상의 환자 및 산포포화도 90% 미만의 환자에 있어서 나파모스타트 투여로 인하여 회복에 도달한 환자수(N), 중앙값(Median) 및 위험비(HR)의 모든 측면에 있어서 고식적 치료만를 시행한 대조군에 비하여 우수한 효과를 달성함을 확인하였다.

표 4 기재된 최종 결과와 관련하여, 4일째, 7일째, 11일째, 14일째 및 28일째의 결과를 다음의 표5 나타냈다.

[표 5]

(약어는 표2와 같음)

위 표에 의하면, 특별히 NEWS 7점 이상의 환자, 65세 이상의 환자 및 산포포화도 90% 미만의 환자에 있어서 나파모스타트 투여로 인하여 회복에 도달한 환자수(N)가 고식적 치료만을 시행한 대조군에 비하여 우수한 효과를 달성함을 확인하였다.

임상시험 최종분석 결과 3(나파모스타트 투여에 따른 NEWS 점수의 감소)

나파모스타트를 투여한 시험군과 고식적 치료만을 수행한 대조군에 있어서의 투여기간에 따른 NEWS점수의 변동을 도1 내지 도3에 나타냈다. 도 1은 전체 환자를 대상으로, 도 2는 NEWS 7점 이상인 환자를 대상으로, 도 3은 산소포화도 90% 미만인 환자를 대상으로 한 그래프이다. 도 1 내지 도 3을 통하여, 나파모스타트는 코비드-19 호흡기 증후군 환자 중에서도 특별히 NEWS 7점이상, 산소포화도 90% 미만인 환자의 치료에 효과적임을 확인할 수 있었다.

임상시험 최종분석 결과 4(사망률 감소)

본 임상시험 중 총 5명의 환자가 사망하였다. 나파모스타트 투여군(시험군)에서 1명 및 고식적 치료만을 시행한 대조군에서 4명이 사망하였다. 사망에 이른 과정을 표 6에 정리하였다.

[표 6]

(약어는 표2와 같음)

위 표에서 알 수 있는 바와 같이 대조군의 경우, NEWS 점수 3점 내지 8점에 해당하는 환자군에서 4명의 사망자가 발생하였다. 나파모스타트를 투여한 시험군에서는 사망자가 1명 발생하였으나 이는 위 표에서 알 수 있는 바와 같이 치료 도중 발생한 혈관 상해로 인한 것으로서, 코비드-19 호흡기 증후군의 증상 악화로 인한 것은 아니라고 판단되었다.

본 발명에 의하여 인간에게서 실제로 유용한 코비드-19 호흡기 증후군 환자의 치료제를 제공하는 것이 가능하게 된다.

Claims (23)

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23. 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 코비드-19 호흡기 증후군 치료용 약제학적 조성물로서, 인간에 투여하여 고 위험군 코비드-19 호흡기 증후군의 임상적 개선 또는 회복에 소요되는 기간을 단축시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 있어서,
    상기 고 위험군 코비드-19 호흡기 증후군 환자는 산소 보충을 필요로 하는 입원환자; 비침습적 호흡장치 또는 고유량 산소 장치를 동반한 입원환자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환자 중 7점 이상의 조기 경보 점수(NEWS, National Early Warning Score)를 갖는 코비드-19 호흡기 증후군 환자, 65세 이상의 코비드-19 호흡기 증후군 환자 또는 산소 포화도 90% 미만의 코비드-19 호흡기 증후군 환자이며,
    상기 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 나파모스타트 메실산염으로서 0.1~0.2 mg/kg/hr (2.4~4.8 mg/kg/day) (나파모스타트로서 0.064 ~ 0.129 mg/kg/hr)의 용량으로 5~10일간 정맥 투여되는 것을 특징으로 하는 코비드-19 호흡기 증후군 치료용 약제학적 조성물.

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