CN117440812A - 用于治疗冠状病毒病(covid-19)中的急性呼吸窘迫综合征(ards)的药物组合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗冠状病毒病2019(COVID‑19)患者的急性呼吸窘迫综合征、多端器官衰竭和严重危及生命的情况下生存的药物组合物，该药物组合物包括(a)森沙奎因；(b)用于SARS‑CoV‑2感染的抗病毒疗法(瑞德西韦、伊维菌素、氯喹、羟氯喹、阿奇霉素、替诺福韦、恩曲他滨、利托那韦、洛匹那韦、ASC09、法匹拉韦、丹诺普韦、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2)、喜炎平、α‑干扰素、流感酶(DAS181)、二十碳五烯酸自由脂肪酸(EPA‑FFA)、一氧化氮、PUL‑042、Pam2CSK4乙酸酯、TLR2激动剂、TLR6激动剂和TLR9激动剂)、恢复期血浆、干细胞或其外来体、免疫调节和细胞靶向疗法(艾托利珠单抗、托珠单抗、斯鲁利单抗、阿卡替尼、匹立迪松、曲地匹坦、CD24Fc、依玛鲁单抗、阿那白滞素、TJ003234、BLD‑2660、血液净化系统、光谱光采系统、皮质类固醇)、氧气浓缩器和发生器、T89、复方丹参滴丸、纤溶酶原补充剂、纤溶酶原激活剂、阿替普酶；(c)布地奈德，退烧支持疗法(如对乙酰氨基酚或布洛芬)、类固醇(地塞米松、泼尼松龙)，抗凝剂(阿司匹林、肝素、非肝素抗凝剂诸如阿加曲班、比伐卢定、达那肝素钠、磺达肝癸钠或直接口服抗凝剂(DOAC))，(d)吸入合成表面活性剂、内毒素抗体、干扰素‑β‑1a、IV前列腺素E1、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、一氧化氮和(e)赋形剂。一种用于制备用于治疗由冠状病毒感染(特别是SARS‑CoV‑2、MERS‑CoV和SARS‑CoV)引起的急性呼吸窘迫综合征、多端器官衰竭和休克症状的组合物的方法，该方法使用森沙奎因或其类似物化合物，机制为：减轻肺水肿、改善动脉血氧分压与吸入氧分数的比率(PaO2/FiO2或SpO2/FiO2)、血氧饱和度(SpO2)、使呼吸频率正常化、减少肺浸润、改善ARDS评分、MODS、COVID‑19的等级分类、以及更好的血液流动和组织氧合。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年5月11日提交的申请号为63/187,077的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于减轻肺水肿、改善动脉血氧分压与吸入氧分数的比率(PaO2/FiO2或SpO2/FiO2)、血氧饱和度(SpO2)，改善COVID-19等级分类、使呼吸频率正常化、减少肺浸润、改善ARDS评分、MODS，以及更好的血液流动和组织氧合的方法和组合物，从而治疗或预防冠状病毒病(COVID-19)中的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome,ARDS)、多端器官衰竭和休克症状(multiple end organ failure and shocksymptom)和其他导致ARDS的疾病。到目前为止，唯一发现能提高ARDS存活率的治疗是使用低潮气量(基于理想体重为6mL/kg)的机械通气策略。具体地，本发明公开了一种用于治疗由冠状病毒感染(特别是SARS-CoV-2、MERS-CoV和SARS-CoV)引起的ARDS、多端器官衰竭和休克症状的方法和药物组合物，该药物组合物包括预定量的森沙奎因(centhaquine)及其类似物和/或施用抗病毒疗法、恢复期血浆、干细胞或其外来体、免疫调节和细胞因子靶向疗法、血液净化系统、氧气浓缩器和发生器、纤溶酶原补充剂、纤溶酶原激活剂、抗凝剂、类固醇、吸入合成表面活性剂、内毒素抗体、干扰素-β-1a、IV前列腺素E1、中性粒细胞弹性酶抑制剂、一氧化氮。
背景技术
传统上，人类冠状病毒(CoV)感染在年度呼吸道感染中所占比例较低。引起轻度呼吸道疾病的有HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1(1,2)。在过去的二十年里，出现了两种新型冠状病毒(重症急性呼吸综合征CoV(SARS-CoV)和中东呼吸综合征CoV(MERS-CoV))并引起了严重的人类疾病(3,4)。2019-nCoV感染呈聚集性发病，并且更有可能影响患有合并症的老年男性，并且可以导致严重且甚至致命的呼吸系统疾病，诸如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
导致冠状病毒病2019(COVID-19)的重症急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染成为全球大流行。COVID-19疾病可表现为从轻病到严重危及生命阶段，涉及需要入住重症监护室(intensive care unit，ICU)的严重肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在WHO-中国联合代表团对中国55,924例实验室确诊病例的审查中，6.1％被分类为危重型，13.8％被分类为重型。危重阶段是指出现呼吸衰竭、休克和多器官功能障碍或多器官衰竭。重型疾病被定义为呼吸困难，呼吸频率≥30次呼吸每分钟，血氧饱和度(SpO2)≤93％，动脉血氧分压与吸入氧分数(PaO2/FiO2)的比率<300，或在24至48小时内肺浸润>50％。因此，共有总共约20％的患者处于危及生命的情况。约25％的重症和危重病例需要机械通气，而其余75％的病例只需要氧气补充。
COVID-19疾病的上升的发病率对医疗保健提供者做出适当的治疗决定提出了挑战。目前，对于COVID-19患者的药物治疗，还没有被广泛接受的标准护理。这是未满足的医疗需求，并且至关重要的是优先确定潜在的治疗策略。存在许多新型药剂，这些新型药剂正在进行临床试验，或者可以通过紧急情况或同情使用(compassionate use)获得。这些药剂大多是重新利用抗病毒剂和免疫调节疗法(5)。2020年3月31日，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)在新闻稿中提到，正在对许多治疗领域进行评估，包括可能治疗特定病毒的抗病毒药物如瑞德西韦(remdesivir)，以及可能有助于减轻肺部炎症并改善COVID-19患者肺功能的宿主靶点(诸如白介素-6(IL-6))受体抑制剂。FDA还有兴趣研究诸如恢复期血浆和超免疫球蛋白(从病毒痊愈者捐献的血液中提取的富含抗体的血液产品)的疗法是否可以缩短疾病的持续时间或减轻疾病的严重程度。FDA还在努力评估现有的疗法(诸如氯喹和羟氯喹)是否有助于治疗COVID-19患者。此外，中国的制药和生物技术公司一直在准备将现有药物重新用作冠状病毒爆发的治疗。
2019年12月出现的冠状病毒病(COVID-19)提出了全球性的挑战，特别是危重的肺炎患者迅速增加，并且缺少明确治疗。截至2020年3月19日，确诊超过241,000例，死亡超过9980例。死亡率似乎在约3-4％左右；早期公布的数据表明，25.9％的SARS-CoV-2肺炎需要入住ICU，并且20.1％发展为ARDS(6)。
疫苗
若干公司致力于使用RNA制剂或DNA制剂的想法，当将RNA制剂或DNA制剂注射到人体内时，将启动细胞制造SARS-CoV-2所用的蛋白质(7)。INOVIO制药公司正在开发一种DNA疫苗候选物(INO-4800)，旨在预防COVID-19感染。目前正在进行一项开放标签试验，以评估INO-4800在健康成年志愿者体内皮内注射施用后电穿孔的安全性、耐受性和免疫学特征(NCT04336410)。Moderna Therapeutics和CureVac正在快速推进人体测试中针对COVID-19的DNA 和RNA疫苗。Moderna的mRNA-1273是一种新型脂质纳米颗粒(LNP)封装的基于mRNA的疫苗，该疫苗编码SARS-CoV-2的全长、预融合稳定刺突(S)蛋白。由美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases,NIAID)赞助的mRNA-1273的I期研究已经在亚特兰大的埃默里大学开始。(NCT04283461)。BioNTech(与辉瑞公司(Pfizer)合作)和CureVac将在未来几周内开始对使用信使RNA开发的疫苗进行人体测试。BioNTech将在其CDMO合作伙伴Polymun的支持下，在其欧洲mRNA制造工厂生产其疫苗(BNT162)。然而，市场上还没有mRNA疫苗，这使得这种方法更加未知。使用合成生物学方法的疫苗包含合成的RNA链或DNA链，它们编码病毒表面上的蛋白质分子。比尔和梅琳达·盖茨基金会(Bill and Melinda Gates Foundation)和美国国立卫生研究院(NationalInstitute of Health(NIH))正押注于合成生物学，以设计针对COVID-19病毒的新疫苗。在健康受试者中进行单中心、开放标签、剂量递增的I期临床试验，以评估由北京生物技术研究院(Beijing Institute of Biotechnology)和康希诺生物股份有限公司(CanSinoBiologics Inc.)生产的重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体(Ad5-nCoV))的安全性、反应原性和免疫原性(NCT04313127)。正在进行健康成人(500名受试者)中随机、双盲和安慰剂-对照试验，以评估编码SARS-CoV-2的全长刺突(S)蛋白的Ad5-nCoV的免疫原性和安全性(NCT04341389)。Symvivo公司正在评估用于预防COVID-19的bacTRL-刺突疫苗的安全性、耐受性和免疫原性(NCT04334980)。强生公司(Johnson&Johnson)揭露，正在与美国生物医学高级研究和开发局合作开发一种领先的COVID-19疫苗候选物。
寻找和生产安全且有效疫苗的竞赛正在进行，并且乐观地说，可以在12-18个月内获得疫苗。到下一年的第二季度，可能有限地提供针对COVID-19的多种疫苗。然而，警告是，可能无法生产足够的疫苗来满足需求(7)。
抗病毒剂
针对SARS-CoV-2感染的抗病毒疗法正在紧张地研究中。瑞德西韦和氯喹已被证明在体外有效地抑制SARS-CoV-2(8)。抑制病毒RNA聚合酶的瑞德西韦(核苷酸类似物前药)在体外示出了抗SARS-CoV-2的活性(9,10)。正在进行在2,400名患者中的III期随机研究，以评估瑞德西韦治疗重症COVID-19的安全性和抗病毒活性(NCT04292899)。吉利德科学公司(Gilead Sciences)还在1600名患者中进行了试验，主要目的是评估两种瑞德西韦方案与标准治疗的功效，其中普通型COVID-19患者将在治疗第11天进行临床状况评估(NCT04292730)。此外，美国国家过敏和传染病研究所已经启动了II期适应性、随机、双盲、安慰剂-对照试验，以评估针对确诊为COVID-19的住院成人患者的作为潜在治疗的瑞德西韦(NCT04280705)。吉利德在同情使用的基础上为确诊为COVID-19的住院患者提供了瑞德西韦，观察到53名患者中有36名患者(68％)临床改善，以及53名患者中有7名患者(13％)死亡(11)。
氯喹被批准为抗疟疾和自身免疫性疾病药物，然而，体外测试示出，氯喹作为胞内体酸化融合抑制剂并且阻断临床分离的SARS-CoV-2的感染。结果示出，氯喹对SARS-CoV-2示出有希望的体外活性(8)，促进了初步临床研究，以确定该药物在不同严重程度的COVID-19患者中的功效。在法国进行的研究中，确诊的COVID-19患者被纳入单臂方案(single armprotocol)，每天接受600mg的羟氯喹，并在医院环境中每天测试他们鼻咽拭子中的病毒载量。这项研究治疗了20例患者，并示出与对照组相比，在纳入后第6天，病毒携带量显著减少(12)。尽管这些结果似乎是积极的，但该研究排除了羟氯喹臂(hydroxychloroquine arm)的六名患者，因为他们没有完成研究：一名患者死亡，三名患者被转移到ICU，以及两名患者退出。另一方面，对照组的16名患者中没有死亡、退出或需要在ICU中治疗。在400名患者进行了探索性研究，以评估羟氯喹联合阿奇霉素(azythromicyn)来治疗普通型COVID-19至重型COVID-19肺炎的功效(NCT04329572)。正在进行随机、双盲、安慰剂-对照的临床试验，以确定羟氯喹对暴露于COVID-19的医护工作者的化学预防(NCT04328285)。已经设计了双盲随机临床试验，以评估羟氯喹作为治疗针对COVID-19的功效。研究人员假设每天400mg剂量的羟氯喹持续10天将降低严重呼吸道COVID-19疾病患者的全因医院死亡率(NCT04315896)。具有平行组的三盲、III期随机对照试验(每天200mg羟氯喹与安慰剂对照)旨在证明羟氯喹作为预防性治疗对暴露于COVID-19患者的医护人员的安全性和功效(NCT04318015)。赛诺菲(Sanofi)赞助了临床研究以评价羟氯喹与安慰剂对患有COVID-19的门诊成人的鼻咽SARS-CoV-2病毒载量的影响(NCT04333654)。正在进行用于评估与羟氯喹单一疗法相比、羟氯喹联合阿奇霉素对因SARS-CoV2病毒肺炎住院的患者的功效和安全性的研究(NCT04321278)，以及正在进行另一项关于用于确定羟氯喹和阿奇霉素对治疗住院但非危重型患者的COVID-19感染的功效的研究。
美国食品和药物管理局已授权临床医生为准许入院的covid-19患者开氯喹和羟氯喹。在2020年3月28日发布的紧急使用授权中，该机构承认，批准是基于“有限的体外和传闻临床数据”。根据这一紧急使用授权，氯喹和羟氯喹只能在医院环境下用于治疗体重为至少50kg的成人COVID-19。法国是另一个允许COVID-19患者使用氯喹和羟氯喹的国家。然而，欧洲药品管理局和WHO对此表示反对。
西班牙将进行研究，该研究旨在评价每日单剂量替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil fumarate，TDF)(245mg)/恩曲他滨(Emtricitabine,FTC)(200mg)，每日单剂量羟氯喹(HC)(200mg)，每日单剂量DF(245mg)/FTC(200mg)加HC(200mg)与安慰剂的功效，在12周内(1)降低症状性病的发生率，以及(2)降低在公立和私立医院中年龄在18至65岁医护人员中的临床严重性COVID-19(NCT04334928)。艾伯维(AbbVie)赞助了研究，在该研究中，洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)将以400mg/100mg口服施用(或对儿童根据体重调整剂量)，疗程为14天或直到出院，以先发生的为准。这项研究以1：1的比率将2臂随机分配到对照臂，包括COVID-19的标准护理支持治疗，或研究产品洛匹那韦/利托那韦加标准护理(NCT04330690)。歌礼制药(Ascletis Pharma)已向中国官方申请测试两种HIV蛋白酶抑制剂(利托那韦和ASC09)来治疗COVID-19。他们正在进行随机、开放标签的多中心试验，以评估ASC09/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦在COVID-19导致的肺炎中的安全性和功效(NCT04261907)。法匹拉韦(favipiravir,也被称为T-705或Avigan)是吡嗪衍生物，其用作病毒RNA依赖型RNA聚合酶的抑制剂(13)。已经证明了法匹拉韦对流感病毒的活性，且法匹拉韦已在日本和中国被批准用于治疗新型流感病毒感染，并且因此是用于COVID-19患者的研究的有吸引力的候选物。目前正在研究2018年6月在中国获得批准的、口服丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的丹诺普韦(danoprevir)，以评估其对感染SARS-CoV-2的住院患者的功效和安全性(NCT04291729)。
SARS-CoV-2利用受体血管紧张素转化酶(ACE)2进入靶细胞(Hoffmann等人，2020)，并且ACEI和ARB两者都可以显著增加心脏ACE2的mRNA表达(14)。在COVID-19患者中或在有COVID-19感染风险的患者中使用ACEI/ARB是目前激烈讨论的主题。目前正在计划多中心、双盲、安慰剂-对照的II期随机临床试验，开始在门诊环境(NCT04311177)和住院环境(NCT04312009)的COVID-19患者中使用氯沙坦(losartan)。此外，Apeiron Biologics公司正在开始研究，使用重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2)作为COVID-19患者的治疗，以阻断病毒进入并减少病毒复制(NCT04335136)。
江西青峰药业股份有限公司(Jiangxi Qingfeng Pharmaceutical Co.Ltd.)喜炎平(xiyanping)注射液具有抗炎和免疫调节作用。多个中心正在进行治疗COVID-19感染患者的随机平行对照临床研究，以确定喜炎平的功效和安全性(NCT04295551)。研究设计分为两组，具有喜炎平的洛匹那韦/利托那韦片剂(实验组)或不具有喜炎平的洛匹那韦/利托那韦片剂(对照组)。也筹划另一临床试验以确定喜炎平在冠状病毒感染肺炎的患者中的安全性和功效。在这项研究中洛匹那韦/利托那韦、α-干扰素雾化组为对照组，而实验组将接受洛匹那韦/利托那韦、α-干扰素吸入加喜炎平注射液(NCT04275388)。加利福尼亚州圣地亚哥的Ansun BioPharma公司正在开发主要候选流感酶(Fludase)(DAS181)，该流感酶已示出针对副流感病毒、流行性感冒和其他病毒的治疗潜力，正在同情使用的基础上在重症COVID-19患者中进行试用(NCT04324489)。二十碳五烯酸自由脂肪酸(EPA-FFA)(omega-3脂肪酸)正在由S.L.A.Pharma AG公司开发，并计划进行随机对照研究，以治疗确诊为SARS-CoV-2的住院受试者(NCT04335032)。
一氧化氮对各种病毒感染具有抑制作用，并且其吸入已被示出是安全的。与Mallinckrodt公司合作的不列颠哥伦比亚大学正在进行使用吸入气态一氧化氮抗菌治疗COVID-19感染的研究(NCT03331445)。与Emmes公司合作的Sanotize Research andDevelopment Corp.公司正在计划进行多中心、随机、对照研究，以确定一氧化氮释放液治疗在医护人员和有感染风险人群中预防和治疗COVID-19的功效(NCT04337918)。PUL-042是吸入溶液，由两种toll样受体配体构成：Pam2CSK4乙酸酯、TLR2激动剂和TLR6激动剂，以及具有潜在免疫刺激活性的TLR9激动剂寡脱氧核苷酸。Pulmotect公司正在进行两项临床研究，以评估PUL-042吸入液在降低COVID-19严重程度的功效和安全性(NCT04312997；NCT04313023)。
恢复期血浆
来自痊愈患者的恢复期血浆被认为对SARS-CoV-2感染患者是安全且有效的。在5例合并COVID-19和ARDS危重症患者的非对照病例系列中，具有中和抗体的恢复期血浆示出临床状况的改善(15)。在用恢复期血浆输注治疗的两名合并重症肺炎和ARDS的COVID-19患者中进行的研究示出了良好的效果(16)。美国食品和药物管理局(FDA)于2020年3月24日宣布将为获取恢复期血浆提供便利，恢复期血浆是从COVID-19病毒痊愈的人捐献的血液中提取的富含抗体的血液产品，可以缩短COVID-19患者的持续时间或减轻疾病的严重程度。FDA将恢复期血浆归类为研究性新药，允许经由紧急研究性新药申请(emergencyinvestigational new drug application，eIND)进行临床试验和同情使用以治疗重症或危及生命的COVID-19感染患者(17)。FDA要求红十字会帮助确定潜在的捐赠者，并管理这些产品向治疗COVID-19患者的医院的分发。
干细胞
实验研究证明，间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)或其外来体(MSCs-Exo)显著减轻不同类型的肺损伤引起的肺部炎症和病理损害。正在进行使用雾化吸入来自同种异体脂肪间充质干细胞的外来体来治疗新型冠状病毒肺炎重症患者的初步临床研究(NCT04276987)。天河干细胞生物技术有限公司(Tianhe Stem Cell BiotechnologiesInc.)开发了干细胞教育器(Stem Cell Educator,SCE)技术，以利用人类多能脐带血干细胞逆转自身免疫反应。SCE疗法是恢复免疫平衡和纠正免疫反应过度反应的尝试，因此研究人员计划用SCE疗法治疗COVID-19患者(NCT04299152)。CAR-T(上海)生物技术有限公司正在24名受试者中进行开放的、单中心、单臂临床研究，以通过牙髓间充质干细胞治疗新型冠状病毒诱发的重症肺炎(NCT04302519)。Cellavita公司开发的间充质干细胞疗法用于评估其作为标准治疗的附加疗法来治疗重症COVID-19肺炎患者的功效(NCT04315987)。
炎症反应
具有某些危险因素的COVID-19患者似乎是由于免疫系统对病毒的压倒性反应而死亡，导致以细胞因子释放综合征(cytokine-release syndrome,CRS)、巨噬细胞激活综合征(macrophage activation syndrome,MAS)和ARDS为特征的细胞因子风暴。有证据表明，细胞因子靶向疗法可以改善CRS或MAS的结果。中和IL-6诱导的炎症通路可降低重症COVID-19患者发生CRS和ARDS的死亡率。托珠单抗(tocilizumab,由Genentech，Roche公司开发)是抗IL-6R生物疗法，已被批准用于CRS的治疗，并用于MAS患者。据推测，它可以降低重症COVID-19患者发生CRS和ARDS的死亡率。这项研究的总体目的是评估托珠单抗的治疗是否能降低COVID-19患者的严重程度和死亡率。正在100名患者中进行多中心、双盲、随机对照的II期试验，以确定托珠单抗在治疗COVID-19中的功效和安全性(NCT04335071)。正在进行另一随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，以评估托珠单抗在重症COVID-19肺炎患者中的安全性和功效(NCT04320615)。
由再生元公司(Regeneron)和赛诺菲公司(Sanofi)联合开发的斯鲁利单抗(Sarilumab)是完全人源单克隆抗体，它通过结合和阻断IL-6受体来抑制IL-6通路。IL-6可以在驱动炎症反应中发挥关键作用，炎症反应导致发病率和死亡率以及COVID-19患者发展为ARDS。正在进行评价斯鲁利单抗对住院的COVID-19患者的功效和安全性的适应性II/III期随机、双盲、安慰剂-对照研究，招募400名患者(NCT04315298)。另一研究正在进行中，主要目的是评估相对于对照臂、斯鲁利单抗在重症COVID-19住院的成人患者中的功效(NCT04327388)。阿斯利康公司(AstraZeneca)将启动新的阿卡替尼(acalabrutinib)临床试验，旨在评价其作为对COVID-19的治疗。阿卡替尼属于名为布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制剂的一类药物，阿卡替尼可以抑制自身免疫性疾病，并且试验将确定阿卡替尼是否可以防止COVID-19患者中免疫系统的过度反应产生细胞因子风暴。
匹立迪松(Piclidenoson)是抗炎剂，它诱发强大的抗炎效果，因此，提议进行试验，将COVID-19住院患者随机1:1分配，接受匹立迪松标准护理(干预组)，或仅接受标准护理(对照组)(NCT04333472)。曲地匹坦(tradipitant)是万达制药公司(VandaPharmaceuticals)正在开发的一种NK-1R拮抗剂。正在计划随机、双盲、安慰剂-对照试验，以探讨曲地匹坦治疗与重型或危重型COVID-19感染相关的炎症性肺损伤的功效和安全性(NCT04326426)。OncoImmune公司正在进行III期试验，以确定CD24Fc作为非抗病毒免疫调节制剂在COVID-19治疗中的功效(NCT04317040)。这项试验将包含230名患者，这些患者被随机分为盲安慰剂组和CD24Fc臂，以从严重症状到轻微症状的临床改善时间为主要终点。Swedish Orphan Biovitrum公司正在赞助II/III期、随机、开放标签、平行分组、三臂、多中心研究，探讨静脉施用依玛鲁单抗(emapalumab)(γ抗干扰素(Anti-IFNγ)单克隆抗体)和阿那白滞素(anakinra)(白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂)对比标准治疗在减轻SARS-CoV-2感染患者中超炎症和呼吸窘迫中的功效和安全性(NCT04324021)。I-Mab Biophma有限公司正在进行随机、双盲、安慰剂-对照、多中心试验，以评估静脉输注施用的TJ003234(抗GM-CSF单克隆抗体)在支持性治疗下的重症COVID-19受试者中的安全性和功效，并评价其对细胞因子水平的影响(NCT04341116)。在动物博莱霉素肺损伤模型中，由钙蛋白酶抑制的潜在的抗病毒活性证明，BLD-2660(Blade Therapeutics)使组织IL-6水平正常化。因此，评估BLD-2660作为COVID-19住院受试者的标准护理的附加疗法的研究已经计划在120名患者中进行(NCT04334460)。
美国食品和药物管理局于2020年4月10日发布了血液净化系统的紧急使用授权，以治疗已确诊或即将发生呼吸衰竭的入住ICU的COVID-19患者。由Terumo BCT有限公司和Marker Treeutics AG开发的光谱光采系统(Spectra Optia Apheresis System)和DepuroD2000吸附盒通过以下工作，通过过滤血液并将经过滤的血液返回给患者，减少血流中与细胞因子风暴相关的细胞因子和其他炎症介质的数量。
其他疗法
皮质类固醇已经在ARDS的不同情况(包括病毒性肺炎)下进行了试验，以及早期使用地塞米松似乎可以缩短ARDS患者的机械通气时间。评估由于COVID-19导致的普通型ARDS和重型ARDS患者在无呼吸机天数内，与对照组(不使用皮质类固醇)相比，地塞米松的有效性的研究(NCT04327401)。
Tasly制药有限公司发起了临床研究。该研究是开放标签、随机、空白对照治疗的临床研究，目的是探讨T89(复方丹参滴丸)对改善非危重型COVID-19肺炎患者的血氧饱和度和临床症状的作用。主要功效参数包括血氧饱和度恢复至正常水平(≥97％)的时间、治疗后具有正常水平的血氧饱和度的患者比例和总吸氧持续时间(NCT04285190)。
将评估由上海Asclepius Meditech有限公司开发的、作为COVID-19感染肺炎患者辅助疗法的带雾化器的氢氧发生器(AMS-H-03型)的功效和安全性的研究正在招募患者(NCT04336462)。该研究为了确定与由美国Respironics有限公司生产的EverFlo氧气浓缩器(注册证书编号：NMPA注册标准：20162542389)的参考装置相比，该设备是否改善了临床症状并降低了重症肺炎的发病率。
据报道，ARDS患者体内纤溶酶原显著增加，并且纤溶酶原在降解包括纤维蛋白的细胞外基质的核心成分方面很重要(18,19)。静脉补充纤溶酶原能有效减少早产儿ARDS和死亡率(20-22)。由于COVID-19患者肺部显示出典型的ARDS体征，并且透明膜形成主要由纤维蛋白构成，对13名患者进行了研究，以确定补充纤溶酶原对COVID-19感染期间治疗肺部损伤和血氧不足是否可能是有效的。，吸入纤溶酶原(10mg，溶解于2ml无菌水)对于重型COVID-19患者每日给予2次；以及对于普通型COVID-19患者每日给予1次。发现5名患者示出了改善的“毛玻璃”不透明度的密度，以及6名患者示出了改善的血氧饱和度。这项研究的主要局限性是缺乏适当的对照组，然而，它表明了可能有助于对抗危重症COVID-19患者(23)。
认为凝血和纤溶系统改善ARDS(24,25)。临床前研究表明，纤溶酶原激活剂可减弱ARDS的发展和死亡(26,27)。据建议，由于经受ARDS的COVID-19患者的高死亡率，作为同情方法给药tPA是值得关注的(28)。在3个病例报告中，在经历ARDS和呼吸衰竭的COVID-19患者中，进行了适应症外(off-label)静脉施用tPA(阿替普酶(Alteplase))。所有3名患者zhong均观察到PaO2/FiO2(P/F)或SpO2/FiO2(S/F)比率改善，在38％至100％之间的范围内。然而，在tPA输注完成后，所有3名患者的改善都是暂时并消失了(29)。此外，尽管患有ARDS的COVID-19患者的高死亡率，但必须仔细考虑tPA导致大出血的高风险。
需要开发一种用于减轻肺水肿、改善动脉血氧分压与吸入氧分数的比率(PaO2/FiO2或SpO2/FiO2)、血氧饱和度(SpO2)、使呼吸频率正常化、减少肺浸润、改善ARDS评分、MODS和更好的血液流动和组织氧合的方法和药物组合物，以治疗ARDS、多端器官衰竭和由冠状病毒感染(特别是SARS-CoV-2、MERS-CoV和SARS-CoV)引起的休克症状，该药物组合物包括预定量的森沙奎因及其类似物，和/或抗病毒药物，和/或用于退烧的支持性治疗，和/或抗凝剂。
发明内容
本发明实现了一种用于改善动脉血氧分压/吸入氧分数的比率(PaO2/FiO2或SpO2/FiO2)、血氧饱和度(SpO2)、使呼吸频率正常化、减少肺浸润、改善ARDS评分、MODS和更好的血流和组织氧合的方法和药物组合物，以预防或治疗ARDS、由冠状病毒感染(特别是SARS-CoV-2、MERS-CoV和SARS-CoV)引起的多端器官衰竭和休克症状，该药物组合物包括具有或不具有抗病毒疗法的森沙奎因、恢复期血浆、干细胞或其外来体、免疫调节和细胞因子靶向疗法、血液净化系统、氧气浓缩剂和发生剂、纤溶酶原补充剂、纤溶酶原激活剂、抗凝剂、类固醇。
附图说明
参照以下描述、所附权利要求和附图，将更好地理解本发明的这些特征、方面和优点和其他特征、方面和优点，在附图中：
图1说明了使用森沙奎因作为附加治疗，以提供血流动力学稳定性，改善急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，多器官功能障碍评分(MODS)，并降低死亡率的提议。
图2说明了观察到通过静脉内施用0.01mg/kg剂量的森沙奎因、COVID-19患者的血氧饱和度(SpO2)的显著改善的图示；
图3说明了在所有10名患者中森沙奎因改善的SpO2/FiO2与患者的年龄无关的图示。发现老年患者基础SpO2/FiO2略差，斜率为-1.062，然而，用森沙奎因治疗2小时后使斜率开始变平至-0.5905，且用森沙奎因治疗4小时后使斜率开始变平至-0.2718；
图4说明了在COVID-19患者中森沙奎因改善的SpO2/FiO2的图示。施用森沙奎因后发现SpO2/FiO2在2小时内改善34.48个单位，并且在4小时内改善41.42个单位；
图5说明了由WHO等级分类所确定的COVID-19患者的森沙奎因改善的临床结果的图示。用森沙奎因治疗后24小时开始改善，并且在治疗72小时后观察到有统计学意义的改善(p＝0.0169)。
具体实施方式
如本文所使用的，术语“足够的量”是指能够实现预期效果的量。这样的量可以通过基于预期效果的本领域已知的各种测定来确定。如本文所使用的，术语“应用(applying)”或“施用(administering)”是指将特定药剂、组合物或力引入特定区域或受试者的所有方法。“施用”或“应用”可在整个治疗过程中以单剂量连续或间歇性地作用。确定最有效的施用方法和剂量的方法是本领域技术人员已知的，并且将随用于疗法的组合物、疗法的目的、被治疗的靶细胞和被治疗的受试者而变化。可以进行单次或多次施用，剂量水平和模式由主治医生选择。施用药剂的合适剂量制剂和方法是本领域已知的。也可以确定施用途径，并且本领域技术人员已知确定最有效施用途径的方法，并且该方法将随用于疗法的组合物、治疗目的、被治疗受试者的健康状况或疾病阶段以及靶细胞或组织而变化。施用途径的非限制性实例包括口服施用、鼻腔施用、吸入、注射和局部应用。施用可用于工业应用和治疗应用。如本文所使用的，术语“可生物降解的”用于描述旨在在使用过程中降解的物质(诸如聚合物、组合物和制剂)。可生物降解的物质也可以是“生物相容的”，即对活组织无害。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指足以达到预期效果的量。在治疗应用方面，有效剂量将取决于问题的类型和严重程度以及个体受试者的特征(诸如一般健康、年龄、性别、体重和对药物组合物的耐受性)。熟练的技术人员将能够根据这些和其他因素确定适当的量。在体外应用的情况中，在一些实施方案中，有效量将取决于应用的尺度和性质。这还将取决于体外靶标的性质和敏感性以及使用的方法。熟练的技术人员将能够基于这些和其他考量来确定有效量。根据实施方案，有效量可以包括组合物的一次或多次施用。森沙奎因的剂量范围可以为0.00001至约1mg/kg，并且可以在一天、几周或几个月内施用一次或多次。
如本文所使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treating)”包括预防疾病、紊乱或状况在易患或具有疾病、紊乱和/或状况的受试者中发生；抑制该疾病、紊乱或状况(例如阻碍其进展)；以及缓解或逆转该疾病、紊乱或状况(例如导致该疾病、紊乱和/或状况的消退)。治疗疾病或状况还可以包括改善特定疾病或状况的至少一种症状。
术语“ARDS”是指急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，是一种呼吸衰竭，其特征是快速发作的肺部广泛炎症(30)。ARDS的体征和症状通常在刺激事件后两个小时内开始，但也可能在1-3天后发生。体征和症状可以包括呼吸短促，呼吸急促，以及由于异常通气导致血液中低氧水平(31)。其他常见症状包括肌肉疲劳和全身无力、低血压、干咳和发烧(31)。
在一些实施方案中，基本组合物可以与以下结合：瑞德西韦(remdesivir)、或洛匹那韦、或利托那韦、或阿比朵尔(arbidol)、或法匹拉韦、或利巴韦林(ribavirin)、或干扰素β-1B、或α-干扰素、或间充质干细胞或它们的外来体、或氯喹、或磷酸氯喹、或羟氯喹、或吡非尼酮(pirfenidone)、或抗体如REGN3048和REGN3051、或mRNA-1273、或贝伐珠单抗(bevacizumab)、或溴己新、或芬戈莫德(fingolimod)、或T89、或依库珠单抗(eculizumab)、或可利霉素(carrimycin)、或氧气治疗、或皮质类固醇、或甲基强的松龙、或吸入一氧化氮气体、或氯沙坦(losartan)、或达芦那韦(darunavir)、或托珠单抗、或粉防己碱(tetrandrine)、或阿肽地尔(aviptadil)、或沙利度胺(thalidomide)、或斯鲁利单抗、或维生素C、或血浆疗法。
临床前研究和临床研究已经证明，森沙奎因有效地应对了与COVID-19相关的主要挑战。第一，在猪休克模型的研究中森沙奎因显著减轻了肺水肿并改善了Horowitz指数、PaO2/FiO2比率。第二，森沙奎因改善的组织血液灌注可以迅速清除炎症性细胞因子，并防止氧化和凋亡损伤。第三，在III期临床试验中，森沙奎因在减轻ARDS和MODS方面是有效的。第四，在临床研究中，森沙奎因在统计学上显著降低了患者的死亡率。
森沙奎因是首创的复苏剂，在印度处于最后的批准阶段。森沙奎因通过独特的作用机制发挥作用，该作用机制与任何现有的复苏剂完全不同。它通过增加静脉血回流至心脏(静脉α2B-肾上腺素能受体刺激)来增加血压和心输出量(32-36)。它还通过作用于中枢α2A-肾上腺素能受体来降低交感神经活动和全身血管阻力，以使动脉扩张(37)。相当多的COVID-19患者被收入ICU，并且他们中的许多人都被插管并保持正压通气。使用呼吸机支持的患者死亡率非常高。约30％的患者出现危及生命的低血压，原因是气管内插管和/或正压通气后静脉回流至心脏的减少(38,39)。由于其独特的作用机制，森沙奎因有望减弱正压通气导致的静脉回流至心脏的减少，并预防危及生命的低血压。森沙奎因可能在COVID-19患者中提供血流动力学稳定、改善组织氧合、减少肺水肿、减少ARDS、减少MODS和降低死亡率。
最近，发布了COVID-19危重症成人的管理指南(40,41)。这些指南由来自12个国家的36名专家编写，由拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign,SSC)制定。它们被分组成四个类别：(1)感染控制和测试；(2)血流动力学支持；(3)呼吸机支持；(4)治疗。建议对休克的成人进行急性复苏时应采用保守液体施用，并优选使用晶体而不是胶体。去甲肾上腺素被认为是一线血管活性药物，如果单独的去甲肾上腺素不能达到平均动脉压的目标(60-65mmHg)，则建议增加加压素作为二线药剂(40,41)。尽管进行了常规氧气疗法，但是急性低氧性呼吸衰竭需要密切监测，并且如果发生恶化，推荐尽早插管与正压通气。已报道重症监护室(ICU)中COVID-19患者的死亡率超过79％(42)。已经发现，在休克(低血容量)时使用森沙奎因作为复苏剂显著降低28天全因死亡率，从接受标准治疗的患者的11.76％降至接受森沙奎因的患者的2.94％(P＝0.0742)。在森沙奎因治疗低血容量性休克的II期和III期试验的综合分析(metanalysis)中，死亡率从10.71％降至2.20％(优势比5.340，95％ CI1.27-26.5，p＝0.0271)。森沙奎因作为复苏剂很有可能将有利于COVID-19患者并降低死亡率。
正在快速发展和扩大的COVID-19疾病爆发给复苏工作带来了重大挑战。危重症COVID-19患者进行ARDS管理和持续重症监护管理。COVID-19的患者通常有低血容量，输液要谨慎，要记住负荷前的响应性。已报道，COVID-19患者心肌功能障碍的高发生率(43-45)。使用森沙奎因作为复苏剂可以是有益的，因为它在院内心脏骤停的猪模型中也被证明是高效的(46)。
改善的血液灌流将增强清除COVID-19患者因过度反应的免疫反应而产生的有毒细胞因子。血浆细胞因子水平取决于若干因素：产生的强度、可用的细胞受体数量、细胞因子的清除、受体对细胞因子的亲和力(47)。森沙奎因可以有助于和促进快速清除这些细胞因子。当森沙奎因与各种可用或正在开发的药剂结合时，它将特别有用，以对抗免疫系统对病毒的压倒性反应，导致细胞因子风暴。已经建议使用血液净化系统来去除细胞因子，诸如高容量连续血液滤过或细胞因子和/或内毒素去除，但收效甚微(47)。正在开发若干方法，以使用设备从血液循环中去除细胞因子，该设备诸如CytoSor b(体外细胞因子去除)、HemoFeel(连续性静脉-静脉血液透析过滤)和EMiC2(连续性静脉-静脉血液透析)(48,49)。这些设备中的大多数极其昂贵，操作复杂，并且只能在有限数量的机构中使用。在低血容量性休克的大鼠、兔和猪模型中，森沙奎因增加了每搏输出量、心输出量(32,36,50,51)和流向重要器官的血流，预防了器官衰竭并改善了存活率(32,36,50,51)。增强组织灌注在减少复苏体积和预防流体溢出和肺水肿的不良反应方面具有显著优势。森沙奎因作用于β-肾上腺素受体，并且因此减轻心律失常的风险。森沙奎因有若干优点，因为改善的组织血液灌流不仅将去除有毒的细胞因子，还可以为组织提供氧合和营养。由于这种危及生命的状况的治疗选择有限，森沙奎因可能会在这次大流行爆发期间满足对COVID-19严重危及生命的疾病的未得到满足的需求。森沙奎因可能会恢复免疫平衡，并纠正发展细胞因子风暴的COVID-19患者的免疫反应的过度反应。
猪休克模型的研究示出，森沙奎因显著减轻了肺水肿，并改善了Horowitz指数(血液中氧分压与吸入空气中氧分数的比率)(36)。
ARDS和MODS的改善：在低血容量性休克患者(N＝155)的随机、对照、多中心临床试验中，森沙奎因显著改善了ARDS评分和MODS评分(MODS)。在低血容量性休克的3期研究中，ARDS和MODS是次要终点，并且用森沙奎因它们均可达到显著的p值(33,52)。
休克患者(N＝105)中的ARDS：比较复苏第1天(复苏前)和第3天的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在接受标准治疗的对照患者中，平均值之间的差值为0.04839±0.05696(P＝0.4023)。另一方面，在森沙奎因治疗组中平均值之间的ARDS差值为0.1065±0.04464(P＝0.0202)。这些结果表明，森沙奎因治疗显著改善了复苏后的ARDS，而对照组中改善不明显。
休克患者(N＝105)中的MODS：比较复苏第3天和第7天的多器官功能障碍评分(MODS)。对照组中MODS无改善，并且平均值之间的差值为0.00±0.2697(P>0.999)，而森沙奎因组中平均值之间的差值为0.9091±0.1964(P＝0.0001)。森沙奎因治疗显著降低MODS，而在对照组中改善不明显。
已对各种物种中针对单剂量和多剂量以及急性和慢性暴露评估了森沙奎因的安全性、敏感性和毒性(33)。在临床前和临床研究中，已发现森沙奎因是安全和良好耐受的。它的安全性也已在25名人类受试者的I期研究(NCT02408731)中证明(53,54)。在II期(NCT04056065)和III期(NCT04045327)临床研究中没有报道与森沙奎因有关的不良事件。
II期临床研究的结果(CTRI/2017/03/008184；NCT04056065)表明，森沙奎因是新型的、首创的、高效的用于低血容量性休克的复苏剂，因为它在改善血压(p<0.0001)、乳酸水平(p＝0.0012)、碱缺失(p<0.0001)、减少血管升压药的使用和降低死亡率方面显示出非常显著的功效(33,55-57)。在105名患者的随机、盲法、多中心研究(CTRI2019/01/017196；NCT04045327)中，共有34名(22名男性和12名女性)对照组患者和68名(41名男性和27名女性)森沙奎因组患者完成了该研究。与接受标准治疗的对照组(P＝0.046)相比，森沙奎因组在复苏后第3天的血乳酸水平显著更低。与接受标准治疗的对照组患者相比，用森沙奎因治疗的患者中碱基缺失改善了1.430±1.047mmo1/L(33)。总共研究了180名人类受试者(结合I、II和III期)，其中155名为低血容量性休克患者。森沙奎因将死亡率从接受标准治疗的患者的9.68％降低至接受森沙奎因的患者的2.15％(优势比4.875；95％ CI 1.162-24.18；P＝0.0190)。
II期和III期临床研究的结果表明，森沙奎因治疗可以提供血流动力学稳定，并证明有利于改善感染COVID-19患者的ARDS、MODS和休克症状。森沙奎因可以通过减少肺水肿、改善ARDS评分和更好的组织氧合来降低COVID-19的发病率和死亡率。
已在各种物种中针对单剂量和多剂量以及急性和慢性暴露评估了森沙奎因的安全性、敏感性和毒性(33)。在健康的人类受试者中，发现森沙奎因是安全且良好耐受的(53,54)。已确立森沙奎因的安全性和功效(I期、II期和III期临床研究)。
森沙奎因已示出在改善ARDS、MODS以及严重和危及生命的低血容量性休克症状的存活率方面是有效的，并且它具有改善COVID-19患者的发病率和死亡率的潜力。临床前和临床研究已经证明，森沙奎因有效地应对了与COVID-19相关的主要挑战。
首先，在猪休克模型的研究中，森沙奎因显著减轻了肺水肿并改善了Horowitz指数PaO2/FiO2比率。第二，森沙奎因改善的组织血液灌注可以迅速清除炎症性细胞因子，以及防止氧化和凋亡损伤。第三，在III期临床试验中，森沙奎因在减轻ARDS和MODS方面是有效的。第四，在临床研究中，森沙奎因在统计学上显著降低了患者的死亡率。
森沙奎因已示出在改善ARDS、MODS以及严重危及生命的低血容量性休克症状的存活率方面是有效的；因此，它可以改善COVID-19患者的发病率和死亡率。临床前和临床研究已经证明，森沙奎因有效地应对了与COVID-19相关的主要挑战。在猪休克模型中，森沙奎因显著减轻肺水肿，并改善Horowitz指数(PaO2/FiO2比率)。森沙奎因改善的组织血液灌注可以迅速清除炎症性细胞因子并防止氧化和凋亡损伤。在III期临床试验中，森沙奎因在减轻ARDS和MODS方面是有效的。在临床研究中，森沙奎因在统计上显著降低了患者的死亡率。我们建议对符合资格标准的患者使用0.01mg/kg剂量的森沙奎因以及标准护理。危重症COVID-19患者的现行标准护理没有改变。患者将继续接受标准护理，并且森沙奎因将是附加治疗，以提供血流动力学稳定性，并改善ARDS、MODS评分并降低死亡率。
对COVID-19患者测定了森沙奎因的效果。观察到通过静脉内注射0.01mg/kg剂量的森沙奎因显著改善COVID-19患者的血氧饱和度(SpO2)(图2)。在施用森沙奎因后2小时内SpO2改善12.40个单位，并且进一步用森沙奎因治疗使SpO2改善约20个单位。在用森沙奎因治疗72小时后，10名患者中的4名甚至不需要氧气疗法。
我们还确定了施用森沙奎因后年龄对SpO2和FiO2的比率(SpO2/FiO2)的改善的影响(图3)。我们发现森沙奎因改善了所有患者的SpO2/FiO2，不考虑患者的年龄。发现老年患者中基础SpO2/FiO2略差，以及斜率为-1.062，然而，用森沙奎因治疗2小时后斜率开始变平至-0.5905，以及用森沙奎因治疗4小时后斜率开始变平至-0.2718(图3)。森沙奎因改善COVID-19患者的SpO2/FiO2。施用森沙奎因后发现SpO2/FiO2在2小时内改善34.48个单位，并且在4小时内改善41.42个单位(图4)。
使用WHO等级分类来确定森沙奎因是否改善COVID-19患者的预后(图5)。COVID-19患者在使用森沙奎因/>复苏72小时后，观察到WHO等级分类有统计学意义的改善(平均差0.7444，95％0.1010至1.388，p＝0.0169；N＝10)。
虽然参照说明性实施方案描述了本发明，但是该描述并不打算在限制意义上解释。本发明的说明性实施方案以及其他实施方案的各种修改和组合将在说明书参考文献后对本领域技术人员显而易见。因此，所附权利要求旨在包括任何这样的修改或实施方案。参考文献：
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Claims (6)
1.一种用于治疗急性呼吸窘迫综合征的药物组合物，所述药物组合物包括；
(a)预定量的森沙奎因或其类似物；
(b)用于SARS-CoV-2感染的抗病毒疗法(瑞德西韦、伊维菌素、氯喹、羟氯喹、阿奇霉素、替诺福韦、恩曲他滨、利托那韦、洛匹那韦、ASC09、法匹拉韦、丹诺普韦、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2)、喜炎平、α-干扰素、流感酶(DAS181)、二十碳五烯酸自由脂肪酸(EPA-FFA)、一氧化氮、PUL-042、Pam2CSK4乙酸酯、TLR2激动剂、TLR6激动剂和TLR9激动剂)、恢复期血浆、干细胞或其外来体、免疫调节和细胞因子靶向疗法(艾托利珠单抗、托珠单抗、斯鲁利单抗、阿卡替尼、匹立迪松、曲地匹坦、CD24Fc、依玛鲁单抗、阿那白滞素、TJ003234、BLD-2660、血液净化系统、光谱光采系统、皮质类固醇)、氧气浓缩器和发生器、T89、复方丹参滴丸、纤溶酶原补充剂、纤溶酶原激活剂和阿替普酶；
(c)布地奈德、退烧支持性疗法(如对乙酰氨基酚或布洛芬)、类固醇(地塞米松、泼尼松龙)；
(d)抗凝剂(阿司匹林、肝素、无肝素抗凝剂诸如阿加曲班、比伐卢定、达那肝素钠、磺达肝癸钠或直接口服抗凝剂(DOAC))；
(e)吸入合成表面活性剂、内毒素抗体、干扰素-β-1a、IV前列腺素E1、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、一氧化氮；以及
(f)赋形剂。
2.一种使用森沙奎因或其类似物用于减轻肺水肿、改善动脉血氧分压与吸入氧分数的比率(PaO2/FiO2或SpO2/FiO2)、血氧饱和度(SpO2)、使呼吸频率正常化、减少肺浸润、改善ARDS评分、MODS、以及更好的血液流动和组织氧合的方法。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，森沙奎因和/或其类似物通过直接注射、渗透微量泵和往复式灌注系统的程序而被静脉内递送、口服递送、肌内递送、皮下递送。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，森沙奎因或其类似物与微粒或纳米颗粒偶联。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，森沙奎因或其类似物的剂量范围为约0.00001至1mg/kg。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，森沙奎因或其类似物的剂量能够在一天、几周或几个月内施用一次或多次。
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