JP2024517334A - コロナウイルス疾患（ｃｏｖｉｄ－１９）における急性呼吸窮迫症候群（ａｒｄｓ）の治療のための医薬組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を有する患者における急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器不全及び重篤かつ生命を脅かす状態の生存を治療するための医薬組成物であって、（ａ）センタキンと、（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する抗ウイルス療法（レムデシビル、イベルメクチン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、テノホビル、エムトリシタビン、リトナビル、ロピナビル、ＡＳＣ０９、ファビピラビル、ダノプレビル、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）、アンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、組換えヒトアンジオテンシン変換酵素２（ｒｈＡＣＥ２）、喜炎平（ｘｉｙａｎｐｉｎｇ）、アルファ－インターフェロン、フルダーゼ（ＤＡＳ １８１）、エイコサペンタエン酸遊離脂肪酸（ＥＰＡ－ＦＦＡ）、一酸化窒素、ＰＵＬ－０４２、Ｐａｍ２ＣＳＫ４アセテート、ＴＬＲ２、ＴＬＲ６及びＴＬＲ９のアゴニスト）、回復期血漿、幹細胞又はそれらのエキソソーム、免疫調節及びサイトカイン標的療法（イトリズマブ、トシリズマブ、サリルマブ、アカラブルチ二ブ、ピクリデノソン、トラジピタント、ＣＤ２４Ｆｃ、エマパルマブ、アナキンラ、ＴＪ００３２３４、ＢＬＤ－２６６０、血液浄化システム、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｏｐｔｉａアフェレーシスシステム、コルチコステロイド）、酸素濃縮器及び発生器、Ｔ８９、ダントニック、プラスミノーゲン補充、プラスミノーゲン活性化因子、アルテプラーゼと、（ｃ）ブデソニド、発熱を軽減するための支持療法（アセトアミノフェン又はイブプロフェン等）、ステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾロン）、抗凝固剤（アスピリン、ヘパリン、アルガトロバン、ビバリルジン、ダナパロイド、フォンダパリヌクス等の非ヘパリン抗凝固剤、又は直接経口抗凝固剤（ＤＯＡＣ）と、（ｄ）吸入用合成サーファクタント、エンドトキシンに対する抗体、インターフェロン－ベータ－１ａ、ＩＶプロスタグランジンＥＬ、好中球エラスターゼ阻害剤、一酸化窒素と、（ｅ）賦形剤と、を含む、医薬組成物。肺の浮腫の軽減、吸気酸素分圧に対する動脈酸素分圧の比（ＰａＯ２ＺＦｉＯ２又はＳｐＯ２ＺＦｉＯ２）、血中酸素飽和度（ＳｐＯ２）の改善、呼吸数の正常化、肺浸潤の減少、ＡＲＤＳスコア、ＭＯＤＳの改善、ＣＯＶＩＤ－１９の順序尺度、並びにより良好な血流及び組織の酸素化の機序による、センタキン及びその類似体化合物を使用した、急性呼吸窮迫症候群、多臓器不全及びコロナウイルス感染、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされるショック症状を治療するための組成物を調製するための方法。【選択図】図５

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２１年５月１１日に出願された米国仮出願第６３／１８７，０７７号の優先権及びその利益を主張し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

開示される実施形態の態様は、肺の浮腫の軽減、吸気酸素分圧に対する動脈酸素分圧の比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２又はＳｐＯ２／ＦｉＯ２）、血中酸素飽和度（ＳｐＯ２）の改善、ＣＯＶＩＤ－１９の順序尺度の改善、呼吸数の正常化、肺浸潤の減少、ＡＲＤＳスコア、ＭＯＤＳの改善、並びにより良好な血流及び組織の酸素化のための方法及び組成物に関しそれにより、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器不全及びコロナウイルス疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）のショック症状並びにＡＲＤＳを引き起こす他の疾患を治療又は予防する。これまでのところ、ＡＲＤＳにおいて生存率を改善することが見出された唯一の治療は、低一回換気量（理想体重に基づいて６ｍＬ／ｋｇ）を使用する機械式人工呼吸戦略である。特に、本開示は、コロナウイルス感染、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされるＡＲＤＳ、多臓器不全及びショック症状を治療するための、所定の量のセンタキン及びその類似体、及び／又は抗ウイルス療法、回復期血漿、幹細胞若しくはそれらのエキソソーム、免疫調節及びサイトカイン標的療法、血液浄化システム、酸素濃縮器及び発生器、プラスミノーゲン補充、プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、ステロイド、吸入用合成サーファクタント、エンドトキシンに対する抗体、インターフェロン－ベータ－１ａ、ＩＶプロスタグランジンＥ１、好中球エラスターゼ阻害剤、一酸化窒素を投与することを含む方法及び医薬組成物を開示する。

ヒトコロナウイルス（ＣｏＶ）感染症は、伝統的に、低い割合の年間呼吸器感染症を引き起こしている。ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３及びＨＣｏＶ－ＨＫＵ１があり、これらは軽度の呼吸器の病気を引き起こす（１，２）。過去２０年間にわたって、２つの新型コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及び中東呼吸器症候群ＣｏＶ（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）が出現し、重症ヒト疾患を引き起こした（３、４）。２０１９－ｎＣｏＶ感染は、クラスター形成の発症であり、併存症を有する高齢男性に影響を及ぼす可能性がより高く、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）等の重度及びさらには致死的な呼吸器疾患をもたらし得る。

コロナウイルス疾患２０１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）につながる重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＣＯＶＩＤ－１９）感染症は、世界的に流行している。ＣＯＶＩＤ－１９病は、軽症の疾患から、集中治療室（ＩＣＵ）への入院を必要とする重症肺炎及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む重症の生命を脅かす段階まで顕在化し得る。ＷＨＯ－中国合同調査団による、中国における５５，９２４の検査室で確認された症例のレビューでは、６．１％が重篤として分類され、１３．８％が重篤として分類された。重篤な段階は、呼吸不全、ショック、及び多臓器機能障害又は不全がある場合である。重症の疾患は、呼吸困難、呼吸数≧３０呼吸／分、血中酸素飽和度（ＳｐＯ２）≦９３％、２４～４８時間以内の吸気酸素分圧に対する動脈酸素分圧の比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２）＜３００、又は肺浸潤物＞５０％として定義される。したがって、合計で約２０％の患者が生命を脅かす状況にあった。症及び重篤な症例の約２５％は機械式人工呼吸を必要とし、残りの７５％は酸素補充のみを必要とした。

ＣＯＶＩＤ－１９病の発生率の増加は、医療提供者が適切な治療決定を提供することを困難にしている。現在のところ、ＣＯＶＩＤ－１９患者の薬物療法に関する広く受け入れられている標準治療はない。それは満たされていない医学的必要性であり、潜在的な治療戦略が優先的に特定されることが重要である。臨床試験中であるか、又は緊急使用又はコンパッショネート使用によって入手可能な多数の新規な薬剤がある。これらの薬剤のほとんどは、転用の抗ウイルス剤及び免疫調節療法である（５）。２０２０年３月３１日に、米国食品医薬品局はニュースリリースで、特定のウイルスを治療する可能性のあるレムデシビル等の抗ウイルス薬、並びにＣＯＶＩＤ－１９患者の肺炎症を軽減し、肺機能を改善するのに有用であり得るインターロイキン－６（ＩＬ－６）受容体阻害剤等の宿主標的を含む、評価されている多くの治療領域があると述べた。ＦＤＡはまた、回復期血漿及び高免疫グロブリン、ウイルスから回復した人々によって提供された血液から採取された抗体に富む血液製剤等の治療法が、病気の期間を短縮するか又は重症度を軽減することができるかどうかを調べることに関心がある。ＦＤＡはまた、クロロキン及びヒドロキシクロロキン等の既存の治療法がＣＯＶＩＤ－１９患者の治療に役立つかどうかを評価する作業を行っている。さらに、中国の製薬会社及びバイオテクノロジー会社は、コロナウイルスの大流行の治療として既存の薬物を転用する準備を進めている。

コロナウイルス疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）は、２０１９年１２月に出現し、特に肺炎を有する重症患者の急速な増加及び根治的治療の欠如において、世界的な課題を呈している。２０２０年３月１９日現在、２４１，０００例を超える症例が確認され、９９８０例を超える死亡が確認されている。死亡率は約３～４％であるようであり、早期に公開されたデータは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２肺炎の２５．９％がＩＣＵ入院を必要とし、２０．１％がＡＲＤＳを発症したことを示している（６）。

ワクチン

いくつかの企業は、体内に注射されると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって使用されるタンパク質を産生する細胞を開始させるＲＮＡ又はＤＮＡの製剤を使用するというアイデアに取り組んでいる（７）。ＣＯＶＩＤ－１９感染を予防するように設計されたＤＮＡワクチン候補であるＩＮＯ－４８００は、イノビオ・ファーマシューティカルズ社によって開発されている。健常成人ボランティアにおける皮内注射とそれに続くエレクトロポレーションによって投与されたＩＮＯ－４８００の安全性、耐容性及び免疫学的プロファイルを評価するための非盲検試験が進行中である（ＮＣＴ０４３３６４１０）。モデルナセラピューティクス及びキュアバックは、ヒト試験におけるＣＯＶＩＤ－１９に対するＤＮＡ及びＲＮＡワクチンで急速に動いている。モデルナのｍＲＮＡ－１２７３は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の完全長の融合前安定化スパイク（Ｓ）タンパク質をコードする新規脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）カプセル化ｍＲＮＡベースのワクチンである。国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）によって治験依頼されたｍＲＮＡ－１２７３の第Ｉ相試験は、アトランタのエモリー大学で開始された（ＮＣＴ０４２８３４６１）。ビオンテック（ファイザーと提携）及びＣｕｒｅＶａｃは、今後数週間以内にメッセンジャーＲＮＡを使用して開発されたワクチンのヒト試験を開始する予定である。ビオンテックは、そのＣＤＭＯパートナーであるポリマンの支援を受けて、そのヨーロッパのｍＲＮＡ製造施設でそのワクチンであるＢＮＴ１６２を製造する。しかしながら、ｍＲＮＡワクチンは市場に存在せず、このアプローチはより未知のものとなっている。合成生物学的アプローチを使用するワクチンは、ウイルスの表面上のタンパク質分子をコードするＲＮＡ又はＤＮＡの合成鎖を含む。ビル＆メリンダ・ゲイツ財団及び米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）は、ＣＯＶＩＤ－１９ウイルスに対する新しいワクチンを考案するために合成生物学に賭けている。北京生物工学研究所とカンシノ・バイオロジクス社によって製造された組換え新型コロナウイルスワクチン（アデノウイルス５型ベクター（Ａｄ５－ｎＣｏＶ））の安全性、反応原性及び免疫原性を評価するために、健康な対象における単一施設非盲検用量漸増第Ｉ相臨床試験が行われている（ＮＣＴ０４３１３１２７）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の完全長スパイク（Ｓ）タンパク質をコードするＡｄ５－ｎＣｏＶの免疫原性及び安全性を評価するための健常成人（５００人の対象）における無作為化二重盲検プラセボ対照試験が進行中である（ＮＣＴ０４３４１３８９）。シンバイオ社は、ＣＯＶＩＤ－１９の予防のためのｂａｃＴＲＬ－Ｓｐｉｋｅワクチンの安全性、忍容性及び免疫原性を評価している（ＮＣＴ０４３３４９８０）。ジョンソン・エンド・ジョンソンは、米国生物医学先端研究開発局と協力して開発中のリードＣＯＶＩＤ－１９ワクチン候補を明らかにした。

安全で効果的なワクチンを見つけて生産するための競争が始まっており、楽観的には１２～１８ヶ月で入手可能であり得る。ＣＯＶＩＤ－１９に対する複数のワクチンが、来年の第２四半期までに限定的に利用可能になる可能性がある。しかしながら、需要に対応するのに十分なワクチンを製造することができない可能性があるという警告がある（７）。

抗ウイルス剤

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対する抗ウイルス療法は、盛んに研究されている。レムデシビル及びクロロキンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を効果的に阻害することが示されている（８）。ウイルスＲＮＡポリメラーゼを阻害するヌクレオチド類似体プロドラッグであるレムデシビルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を示している（９、１０）。重症のＣＯＶＩＤ－１９に対するレムデシビルの安全性及び抗ウイルス活性を評価するための２４００人の患者における第ＩＩＩ相無作為化研究が進行中である（ＮＣＴ０４２９２８９９）。ギリアド・サイエンシズはまた、標準治療と比較したレムデシビルの２つのレジメンの有効性を評価することを主目的として１６００人の患者で試験を実施しており、臨床状態評価は中等度のＣＯＶＩＤ－１９患者の治療１１日目に行われる（ＮＣＴ０４２９２７３０）。さらに、米国国立アレルギー感染症研究所は、ＣＯＶＩＤ－１９と診断された入院成人患者の潜在的な治療法としてレムデシビルを評価するための第ＩＩ相適応無作為化二重盲検プラセボ対照試験を開始した（ＮＣＴ０４２８０７０５）。Ｇｉｌｅａｄは、ＣＯＶＩＤ－１９が確認された入院患者にコンパッショネート使用基準でレムデシビルを提供し、臨床的改善が５３人の患者のうち３６人（６８％）で観察され、５３人の患者のうち７人（１３％）が死亡した（１１）。

クロロキンは抗マラリア薬及び自己免疫疾患薬として承認されているが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、クロロキンがエンドソーム酸性化融合阻害剤として作用し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の臨床分離株の感染を阻止することを示した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（８）に対するクロロキンの有望なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を示す結果は、様々な重症度のＣＯＶＩＤ－１９患者におけるこの薬物の有効性を決定するためのパイロット臨床研究を促進した。研究はフランスで行われ、ＣＯＶＩＤ－１９患者を毎日６００ｍｇのヒドロキシクロロキンを投与する単一群プロトコルに含め、病院環境で鼻咽頭ぬぐい液中のウイルス量を毎日試験した。この研究では２０例を治療し、対照と比較して、発症後６日目にウイルス保有者の有意な減少を示した（１２）。これらの結果は陽性に見えるが、研究は、ヒドロキシクロロキン群の６人の患者の研究を完了しなかったために除外した（すなわち、１人の患者が死亡し、３人がＩＣＵに移され、２人が離脱した）。一方、対照群の１６人の患者のいずれも死亡しなかったか、退院しなかったか、又はＩＣＵでのケアを必要としなかった。中等度～重度のＣＯＶＩＤ－１９肺炎（ＮＣＴ０４３２９５７２）を治療するためのヒドロキシクロロキン及びアジスロマイシンの有効性を評価するために、４００人の患者で探索研究が行われる。ＣＯＶＩＤ－１９に曝露された医療従事者における化学予防のためのヒドロキシクロロキンを決定するための無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験が実施されている（ＮＣＴ０４３２８２８５）。ＣＯＶＩＤ－１９の治療としてのヒドロキシクロロキンの有効性を評価するために、二重盲検無作為化臨床試験が設計されている。研究者らは、ヒドロキシクロロキン４００ｍｇ／日の１０日間の用量が、重症呼吸器ＣＯＶＩＤ－１９疾患（ＮＣＴ０４３１５８９６）患者の全原因病院死亡率を低下させると仮定している。並行群（ヒドロキシクロロキン２００ｍｇ／日対プラセボ）を用いた三重盲検第ＩＩＩ相無作為化比較試験は、ＣＯＶＩＤ－１９患者に曝露された医療従事者に対する予防処置としてのヒドロキシクロロキンの安全性及び有効性を証明することを目的としている（ＮＣＴ０４３１８０１５）。サノフィは、ＣＯＶＩＤ－１９を有する外来患者の成人における鼻咽頭ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量に対するヒドロキシクロロキン対プラセボの効果を評価するための臨床研究をスポンサーしている（ＮＣＴ０４３３３６５４）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ウイルス（ＮＣＴ０４３２１２７８）より肺炎で入院した患者におけるヒドロキシクロロキン単独療法と比較したアジスロマイシンと組み合わせたヒドロキシクロロキンの有効性及び安全性を評価する研究が進行中であり、入院しているが重症ではない患者におけるＣＯＶＩＤ－１９感染症に対するヒドロキシクロロキン及びアジトロマイシンの有効性を決定する別の研究（ＮＣＴ ０４３２２１２３）が進行中である。

米国食品医薬品局は、ｃｏｖｉｄ－１９で入院した患者にクロロキン及びヒドロキシクロロキンを処方する権限を臨床医に与えている。２０２０年３月２８日に発行された緊急使用許可で、当局は、その承認が「限られたｉｎ－ｖｉｔｒｏ及び事例の臨床データ」に基づいていたことを認めた。この緊急使用許可の下では、クロロキン及びヒドロキシクロロキンは、少なくとも５０ｋｇの体重の成人においてＣＯＶＩＤ－１９を治療するために病院環境でのみ使用することができる。フランスは、ＣＯＶＩＤ－１９患者のためのクロロキン及びヒドロキシクロロキンの使用を許可している別の国である。しかしながら、欧州医薬品庁及びＷＨＯからの異議がある。

公的病院及び民間病院における１８歳から６５歳までの病院医療従事者の間で、（１）症候性疾患の発生率を低下させること、及び（２）ＣＯＶＩＤ－１９の臨床重症度を軽減することにおいて、１２週間の間に、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）（２４５ｍｇ）／エムトリシタビン（ＦＴＣ）（２００ｍｇ）の毎日の単回用量、ヒドロキシクロロキン（ＨＣ）（２００ｍｇ）の毎日の単回用量、ＴＤＦ（２４５ｍｇ）／ＦＴＣ（２００ｍｇ）＋ＨＣ（２００ｍｇ）の毎日の単回用量のプラセボに対する有効性を評価することを目的とする研究が、スペインで行われる（ＮＣＴ０４３３４９２８）。アッヴィは、ロピナビル／リトナビルを４００ｍｇ／１００ｍｇ経口投与（又は小児用の体重ベースの用量調整）して１４日間の経過又は退院までのいずれか早い方で投与する研究をスポンサーした。この研究は、ＣＯＶＩＤ－１９に対する標準治療支持処置からなる対照群、又は治験製品であるロピナビル／リトナビル＋標準治療（ＮＣＴ０４３３０６９０）のいずれかに１：１の比で無作為化された２群を有する。アスクレティス・ファーマは、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するために２つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル及びＡＳＣ０９）を試験するために中国当局に申請した。彼らは、ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされる肺炎におけるＡＳＣ０９／リトナビル及びロピナビル／リトナビルの安全性及び効率を評価するための無作為化非盲検多施設治験を実施している（ＮＣＴ０４２６１９０７）。ファビピラビルは、Ｔ－７０５又はアビガンとしても公知であり、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤として作用するピラジン誘導体である（１３）。ファビピラビルはインフルエンザウイルスに対する活性を実証しており、新規インフルエンザウイルス感染症の治療のために日本及び中国で承認されており、したがってＣＯＶＩＤ－１９患者における研究の魅力的な候補である。２０１８年６月に中国で承認された経口Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤であるダノプレビルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した入院患者におけるその有効性及び安全性を評価するために調査されている（ＮＣＴ０４２９１７２９）。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、標的細胞への進入のために受容体アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）２を使用し（Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０）、ＡＣＥＩとＡＲＢの両方が心臓ＡＣＥ２のｍＲＮＡ発現を有意に増加させ得ることを示す（１４）。ＣＯＶＩＤ－１９患者又はＣＯＶＩＤ－１９感染のリスクがある患者におけるＡＣＥＩ／ＡＲＢの使用は、現在激しい議論の対象である。外来患者設定（ＮＣＴ０４３１１１７７）及び入院患者設定（ＮＣＴ０４３１２００９）のＣＯＶＩＤ－１９患者においてロサルタンを開始する多施設二重盲検プラセボ対照第ＩＩ相無作為化臨床試験が現在計画されている。さらに、アペイロン・バイオロジクスは、ウイルス侵入を阻止し、ウイルス複製を減少させるためのＣＯＶＩＤ－１９患者の治療薬として組換えヒトアンジオテンシン変換酵素２（ｒｈＡＣＥ２）を使用する研究を開始している（ＮＣＴ０４３３５１３６）。

江西青峰薬業有限公司の喜炎平（Ｘｉｙａｎｐｉｎｇ）注射は、抗炎症及び免疫調節効果を有する。ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する患者を治療するための無作為化された並行対照臨床研究が、喜炎平の有効性及び安全性を判定するために複数の施設で進行中である（ＮＣＴ０４２９５５５１）。研究デザインは、喜炎平あり（実験）又はなし（対照）のロピナビル／リトナビル錠剤を有する２つの群を有する。別の臨床試験もまた、コロナウイルス感染肺炎患者における喜炎平の安全性及び有効性を決定するために計画されている。この研究では、ロピナビル／リトナビル、アルファ－インターフェロン吸入投与が比較群であるが、実験群はロピナビル／リトナビル、アルファ－インターフェロン吸入＋喜炎平注射を受ける（ＮＣＴ ０４２７５３８８）。Ａｎｓｕｎ ＢｉｏＰｈａｒｍａ（カリフォルニア州サンディエゴ）は、リード候補Ｆｌｕｄａｓｅ（ＤＡＳ１８１）を開発しており、これはパラインフルエンザ、インフルエンザ及び他のウイルスの治療の可能性を示しており、重症ＣＯＶＩＤ－１９患者に対してコンパッショネート使用基準で試みられている（ＮＣＴ０４３２４４８９）。オメガ－３－脂肪酸である、エイコサペンタエン酸遊離脂肪酸（ＥＰＡ－ＦＦＡ）は、Ｓ．Ｌ．Ａ．Ｐｈａｒｍａ ＡＧによって開発中であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が確認された入院対象を治療するための無作為化比較研究を実施することを計画している（ＮＣＴ０４３３５０３２）。

一酸化窒素は、様々なウイルス感染に対して阻害効果を有し、その吸入は安全であることが示されている。ブリティッシュコロンビア大学は、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔと共同で、ＣＯＶＩＤ－１９感染症の吸入ガス状一酸化窒素抗菌治療を使用して研究を行っている（ＮＣＴ０３３３１４４５）。Ｓａｎｏｔｉｚｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社は、Ｅｍｍｅｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，ＬＬＣと共同で、医療従事者及び感染リスクのある個人におけるＣＯＶＩＤ－１９の予防及び治療に対する一酸化窒素放出溶液治療の有効性を決定するための多施設無作為化対照研究を行うことを計画している（ＮＣＴ０４３３７９１８）。ＰＵＬ－０４２は、２つのｔｏｌｌ様受容体リガンドであるＰａｍ２ＣＳＫ４アセテート、ＴＬＲ２及びＴＬＲ６のアゴニスト、並びに潜在的な免疫刺激活性を有するＴＬＲ９アゴニストオリゴデオキシヌクレオチドの組み合わせからなる吸入溶液である。Ｐｕｌｍｏｔｅｃｔ社は、ＣＯＶＩＤ－１９の重症度を軽減する際のＰＵＬ－０４２吸入溶液の有効性及び安全性を評価するための２つの臨床試験を実施している（ＮＣＴ０４３１２９９７；ＮＣＴ０４３１３０２３）。

回復期血漿

回復した患者からの回復期血漿は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者において安全かつ有効であることが示唆されている。ＣＯＶＩＤ－１９及びＡＲＤＳの５人の重症患者の非対照の症例シリーズでは、中和抗体を有する回復期血漿が臨床状態の改善を示した（１５）。重症肺炎を有するＣＯＶＩＤ－１９と、回復期血漿注入で治療されたＡＲＤＳの２人の患者で行われた研究は、好ましい転帰を示した（１６）。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は２０２０年３月２４日に、ＣＯＶＩＤ－１９ウイルスから回復した人々から提供された血液から採取された抗体を豊富に含む血液製剤である回復期血漿へのアクセスを促進しており、ＣＯＶＩＤ－１９患者の病気の期間を短縮するか又は重症度を軽減することができると発表した。ＦＤＡによる治験用新規薬物としての回復期血漿の分類により、重篤又は生命を脅かすＣＯＶＩＤ－１９感染症（１７）を有する患者を緊急の治験用新規薬物適用（ｅＩＮＤ）によって治療するための臨床試験及びコンパッショネート使用が可能になる。赤十字はＦＤＡから、有望なドナーを特定し、ＣＯＶＩＤ－１９患者を治療している病院へのこれらの製品の配布を管理するのを助けるように要請されている。

幹細胞

実験研究により、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）又はそれらのエキソソーム（ＭＳＣ－Ｅｘｏ）が、異なるタイプの肺傷害に起因する肺炎症及び病理学的障害を有意に軽減したことが実証された。新規コロナウイルス性肺炎の重症患者の治療において、同種異系脂肪間葉系幹細胞由来のエキソソームのエアロゾル吸入を使用して、パイロット臨床研究が行われている（ＮＣＴ０４２７６９８７）。Ｔｉａｎｈｅ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社は、ヒト多能性臍帯血幹細胞を使用して自己免疫応答を逆転させるためのＳｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｅｄｕｃａｔｏｒ（ＳＣＥ）技術を開発した。ＳＣＥ療法は、免疫バランスを回復させ、免疫応答の過剰反応を矯正する試みであり、したがって、研究者らは、ＳＣＥ療法でＣＯＶＩＤ－１９患者を治療することを計画している（ＮＣＴ０４２９９１５２）。ＣＡＲ－Ｔ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社は、２４人の対象において、非盲検単施設単一群により、歯髄間葉系幹細胞による新規コロナウイルス誘発重症肺炎を治療するための臨床研究を行っている（ＮＣＴ０４３０２５１９）。Ｃｅｌｌａｖｉｔａによって製造された間葉系幹細胞療法は、重度のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者を治療するための標準的な治療への追加療法としてのその有効性を評価することである（ＮＣＴ ０４３１５９８７）。

炎症反応

特定の危険因子を有するＣＯＶＩＤ－１９患者は、ウイルスに対する免疫系の圧倒的な反応によって死亡すると思われ、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、及びマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、及びＡＲＤＳの特徴を有するサイトカインストームを引き起こす。サイトカイン標的療法がＣＲＳ又はＭＡＳの転帰を改善し得るという証拠がある。ＩＬ－６によって誘導される炎症経路の中和は、ＣＲＳ及びＡＲＤＳを起こしやすい重度のＣＯＶＩＤ－１９患者の死亡率を低下させ得る。トシリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｒｏｃｈｅによって開発された）は、抗ＩＬ－６ Ｒ生物学的療法であり、ＣＲＳの治療に承認されており、ＭＡＳ患者に使用されている。ＣＲＳ及びＡＲＤＳを起こしやすい重度のＣＯＶＩＤ－１９患者の死亡率を低下させることができると仮定される。この研究の全体的な目的は、トシリズマブによる治療がＣＯＶＩＤ－１９患者の重症度及び死亡率を低下させるかどうかを評価することである。ＣＯＶＩＤ－１９の治療におけるトシリズマブの有効性及び安全性を決定するための多施設二重盲検無作為化第ＩＩ相試験が１００人の患者で行われている（ＮＣＴ０４３３５０７１）。重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者におけるトシリズマブの安全性及び有効性を評価するための別の無作為化二重盲検プラセボ対照多施設研究が進行中である（ＮＣＴ０４３２０６１５）。

サリルマブは、リジェネロン及びサノフィによって共同開発されており、ＩＬ－６受容体に結合してこれを遮断することによってＩＬ－６経路を阻害する完全ヒト型モノクローナル抗体である。ＩＬ－６は、罹患率及び死亡率をもたらす炎症反応、並びにＡＲＤＳを発症するＣＯＶＩＤ－１９患者の駆動において重要な役割を果たし得る。サリルマブの入院患者に対するＣＯＶＩＤ－１９の有効性及び安全性を評価する適応第ＩＩ／ＩＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ対照研究は、４００人の患者を登録中である（ＮＣＴ０４３１５２９８）。別の研究は、重度のＣＯＶＩＤ－１９で入院している成人患者における対照群に対するサリルマブの有効性を評価することを主な目的として進行中である（ＮＣＴ０４３２７３８８）。アストラゼネカは、アカラブルチ二ブの治療法として評価することを目的としたＣＯＶＩＤ－１９の新しい臨床試験を開始するであろう。アカラブルチニブは、自己免疫疾患を抑制することができるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤と呼ばれる種類の薬物に属し、この試験は、ＣＯＶＩＤ－１９患者においてサイトカインストームを引き起こす免疫系の過剰反応を予防できるかどうかを判定することになる。

ピクリデノソンは、強い抗炎症効果を誘導する抗炎症剤であるため、ＣＯＶＩＤ－１９を有する入院患者を１：１に無作為化し、標準ケア（介入群）又は標準ケアのみ（対照群）でピクリデノソンを投与する試験が提案されている（ＮＣＴ０４３３３４７２）。トラジピタントは、ヴァンダ・ファーマシューティカルズによって開発されているＮＫ－１Ｒアンタゴニストである。重度又は重篤なＣＯＶＩＤ－１９感染症に関連する炎症性肺傷害を治療するためのトラジピタントの有効性及び安全性を調査するための無作為化二重盲検プラセボ対照試験が計画されている（ＮＣＴ０４３２６４２６）。オンコイミューン社は、ＣＯＶＩＤ－１９治療における非抗ウイルス性免疫調節薬としてのＣＤ２４Ｆｃの有効性を決定するための第ＩＩＩ相試験を実施している（ＮＣＴ０４３１７０４０）。この試験は、腫瘍評価項目として重篤な症状から軽度の症状への臨床的改善までの時間を用いる、盲検プラセボ群及びＣＤ２４Ｆｃ群に無作為化された２３０人の患者を含む。スウェディッシュ・オーファン・バイオビトラムは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する患者の過炎症及び呼吸窮迫を軽減することにおける、標準治療に対する抗インターフェロンガンマ（抗ＩＦＮγ）モノクローナル抗体であるエマパルマブ及びインターロイキン－１（ＩＬ－１）受容体アンタゴニストであるアナキンラの静脈内投与の有効性及び安全性を調査する第ＩＩ／ＩＩＩ相無作為化非盲検並行群３アーム多施設研究の治験依頼者である（ＮＣＴ０４３２４０２１）。Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ社は、支持療法下で重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する対象において静脈内注入として投与されたＴＪ００３２３４（抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）の安全性及び有効性を評価し、サイトカインレベルに対するその効果を評価するために、無作為化二重盲検プラセボ対照多施設治験を実施している（ＮＣＴ０４３４１１１６）。動物ブレオマイシン肺傷害モデルにおけるカルパイン阻害による抗ウイルス活性の可能性は、ＢＬＤ－２６６０（Ｂｌａｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が組織ＩＬ－６レベルを正常化することを実証した。したがって、ＢＬＤ－２６６０をＣＯＶＩＤ－１９を有する入院対象における標準治療への追加療法として評価する研究が１２０名の患者で計画されている（ＮＣＴ０４３３４４６０）。

米国食品医薬品局は、２０２０年４月１０日に、呼吸不全が確認された又は切迫した状態でＩＣＵに入院したＣＯＶＩＤ－１９患者を治療するための血液浄化システムの緊急使用許可を発行した。Ｔｅｒｕｍｏ ＢＣＴ Ｉｎｃ．及びＭａｒｋｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡＧによって開発されたＳｐｅｃｔｒａ Ｏｐｔｉａアフェレーシスシステム及びＤｅｐｕｒｏ Ｄ ２０００吸着カートリッジは、血液を濾過し、濾過した血液を患者に戻すことによって、血流中のサイトカインストームに関連するサイトカイン及び他の炎症性メディエーターの量を減少させることによって機能する。

他の治療法

コルチコステロイドは、ウイルス性肺炎を含むＡＲＤＳの様々なシナリオで試みられており、デキサメタゾンの早期使用は、ＡＲＤＳ患者における機械式人工呼吸の期間を短縮するようである。ＣＯＶＩＤ－１９による中等度及び重度のＡＲＤＳを有する患者の人工呼吸器非装着日におけるデキサメタゾンの有効性を対照（コルチコステロイドなし）と比較して評価する研究（ＮＣＴ０４３２７４０１）。

臨床研究が、Ｔａｓｌｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によって開始された。これは、非重篤なタイプのＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者における酸素飽和度及び臨床症状の改善に対するＴ８９（ダントニック）の効果を調査することを目的とした、非盲検、無作為化、ブランク対照治療臨床研究である。主な有効性パラメータには、正常レベルまでの酸素飽和度回復までの時間（≧９７％）、治療後に正常レベルの酸素飽和度を有する患者の割合、及び酸素吸入の総持続時間が含まれる（ＮＣＴ ０４２８５１９０）。

ＣＯＶＩＤ－１９感染肺炎患者に対する補助療法としてＡｓｃｌｅｐｉｕｓ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ社したネブライザー付き水素酸素発生器（ＡＭＳ－Ｈ－０３型）の有効性と安全性を評価する研究が患者を募集している（ＮＣＴ０４３３６４６２）。これは、Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．ＵＳＡ製のＥｖｅｒＦｌｏ Ｏｘｙｇｅｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ（登録証明書番号：ＮＭＰＡ登録基準：２０１６２５４２３８９）の参考装置と比較して、この装置が臨床症状を改善し、重度の肺炎の発生率を減少させるかどうかを決定する試みである。

プラスミノーゲンは、ＡＲＤＳ患者において有意に増加することが報告されており、フィブリンを含む細胞外マトリックスのコア成分を分解するのに重要である（１８、１９）。静脈内プラスミノーゲン補充は、未熟児ＡＲＤＳ及び死亡の減少に有効であった（２０～２２）。ＣＯＶＩＤ－１９患者の肺はＡＲＤＳの典型的な徴候を示しており、硝子膜形成は主にフィブリンから構成されるため、プラスミノーゲン補充がＣＯＶＩＤ－１９感染中の肺病変及び低酸素血症の治療に有効であり得るかどうかを決定するために１３人の患者で研究を行った。プラスミノーゲン（２ｍｌ滅菌水に溶解した１０ｍｇ）の吸入を、重症の場合は１日２回、中等症のＣＯＶＩＤ－１９患者には１日１回行った。５人の患者がすりガラス陰影の濃度の改善を示し、６人の患者が酸素飽和度の改善を示したことが分かった。この研究には適切な対照群がないという大きな限界があるが、重症患者がＣＯＶＩＤ－１９と戦う可能性のあるという希望を示している（２３）。

凝固系及び線維素溶解系は、ＡＲＤＳを改善すると考えられてきた（２４、２５）。プラスミノーゲン活性化因子は、前臨床研究において、ＡＲＤＳの進行及び死を減弱させることが示されている（２６、２７）。ｔＰＡの投与は、コンパショネート・アプローチとして、ＡＲＤＳを患っているＣＯＶＩＤ－１９患者の死亡率が高いため、価値があると提案されている（２８）。ＡＲＤＳ及び呼吸不全を患っているＣＯＶＩＤ－１９患者に対してｔＰＡ（アルテプラーゼ）のオフラベル静脈内投与を行った３つの症例の報告において。ＰａＯ２／ＦｉＯ２（Ｐ／Ｆ）又はＳｐＯ２／ＦｉＯ２（Ｓ／Ｆ）比の改善は、３８％～１００％の範囲の３人の患者全てで観察された。しかしながら、改善は一過性であり、ｔＰＡ注入の完了後に３人の患者全員で失われた（２９）。さらに、ＡＲＤＳを有するＣＯＶＩＤ－１９患者では死亡率が高いにもかかわらず、ｔＰＡからの致命的な出血の高いリスクを慎重に考慮しなければならない。

ＡＲＤＳ、多臓器不全及びコロナウイルス感染、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされるショック症状を治療するための、所定量のセンタキン及びその類似体、及び／又は抗ウイルス薬、及び／又は発熱を軽減するための支持療法、及び／又は肺の浮腫の軽減、吸気酸素分圧に対する動脈酸素分圧の比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２又はＳｐＯ２／ＦｉＯ２）、血中酸素飽和度（ＳｐＯ２）の改善、呼吸数の正常化、肺浸潤の減少、ＡＲＤＳスコア、ＭＯＤＳの改善及びより良好な血流、並びに組織の酸素化するための抗凝固剤を含む方法及び医薬組成物を開発する必要性が存在する。

本開示は、ＡＲＤＳ、多臓器不全及びコロナウイルス感染によって引き起こされるショック症状、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶを予防又は治療するための、抗ウイルス療法、回復期血漿、幹細胞又はそれらのエキソソーム、免疫調節及びサイトカイン標的療法、吸気酸素分圧に対する動脈酸素分圧の比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２又はＳｐＯ２／ＦｉＯ２）、血中酸素飽和度（ＳｐＯ２）の改善、呼吸数の正常化、肺浸潤の減少、ＡＲＤＳスコア、ＭＯＤＳの改善、並びにより良好な血流及び組織の酸素化のための、血液浄化システム、酸素濃縮器及び発生器、プラスミノーゲン補充、プラスミノーゲン活性化剤、抗凝固剤、ステロイドと共に又はこれらを含まずに、センタキンを含む方法及び医薬組成物を想定している。

本開示のこれら及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲、及び添付の図面に関してよりよく理解されるであろう。

図１は、血行動態安定性を提供し、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器機能不全スコア（ＭＯＤＳ）を改善し、死亡率を低下させるための追加治療としてセンタキンを使用する提案を示す。 図２は、０．０１ｍｇ／ｋｇの用量のセンタキンの静脈内投与によるＣＯＶＩＤ－１９患者の酸素飽和度（ＳｐＯ２）の有意な改善が観察されたことのグラフ表示を示す。 図３は、患者の年齢に関係なく、１０人の患者全てにおけるセンタキンにより改善されたＳｐＯ２／ＦｉＯ２のグラフ表示を示す。ベースのＳｐＯ２／ＦｉＯ２は高齢患者ではわずかに不良であることが判明し、勾配は－１．０６２であったが、センタキンによる治療は勾配を２時間で－０．５９０５及び４時間のセンタキンによる治療で－０．２７１８に平坦化し始めた。 図４は、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるセンタキンにより改善されたＳｐＯ２／ＦｉＯ２のグラフ表示を示す。ＳｐＯ２／ＦｉＯ２は、センタキン投与後に２時間以内に３４．４８単位及び４時間以内に４１．４２単位改善することが分かった。 図５は、ＷＨＯ順序尺度によって決定されたＣＯＶＩＤ－１９患者のセンタキンにより改善された臨床転帰のグラフ表示を示す。センタキンによる治療後２４時間で改善が始まりし、治療７２時間において統計学的に有意な（ｐ＝０．０１６９）改善が観察された。

［開示された実施形態の詳細な説明］
本明細書において使用される場合、「～するのに十分な量」とは、所期の効果を奏することができる量をいう。そのような量は、意図された効果に基づいて当技術分野で公知の様々なアッセイによって決定され得る。本明細書で使用される場合、「適用する」又は「投与する」という用語は、特定の薬剤、組成物、又は力を特定の領域又は対象に導入する全ての手段を指す。「投与」又は「適用」は、治療の過程を通して連続的又は断続的に、１回の用量で行うことができる。最も有効な投与手段及び投与量を決定する方法は当業者に公知であり、治療に使用される組成物、治療の目的、治療される標的細胞、及び治療される対象によって異なる。単回投与又は複数回投与は、治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンで行うことができる。適切な投与製剤及び薬剤を投与する方法は、当技術分野で公知である。投与経路も決定することができ、最も有効な投与経路を決定する方法は当業者に公知であり、治療に使用される組成物、治療の目的、治療される対象の健康状態又は疾患段階、及び標的細胞又は組織によって異なる。
投与経路の非限定的な例としては、経口投与、経鼻投与、吸入、注射及び局所適用が挙げられる。投与は、工業的用途並びに治療的用途における使用のためのものであり得る。本明細書で使用される場合、「生分解性」という用語は、使用中に分解することを意図したポリマー、組成物、及び製剤等の物質を説明するために本明細書で使用される。生分解性物質はまた、「生体適合性」、すなわち生体組織に有害ではない可能性がある。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、所望の効果を達成するのに十分な量を指す。治療用途に関連して、有効量は、問題の状態の種類及び重症度、並びに個々の対象の特徴、例えば、全身健康状態、年齢、性別、体重、及び医薬組成物に対する忍容性に依存する。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な量を決定することができるであろう。ｉｎ ｖｉｔｒｏ用途の場合、いくつかの実施形態では、有効量は、問題の用途のサイズ及び性質に依存する。それはまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ標的及び使用中の方法の性質及び感度に依存する。当業者は、これら及び他の考慮事項に基づいて有効量を決定することができる。有効量は、実施形態に応じて組成物の１回以上の投与を含み得る。センタキンの用量範囲は、０．００００１～約１ｍｇ／ｋｇであってもよく、１日又は数週間又は数ヶ月に１回又は複数回投与され得る。

本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、疾患、障害及び／又は状態に罹患しやすい、又は疾患、障害及び／又は状態を有する対象において疾患、障害又は状態を予防すること；疾患、障害又は状態を阻害すること、例えば、その進行を妨げること；疾患、障害又は状態を軽減又は回復させること、例えば、疾患、障害及び／又は状態の後退を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することはまた、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を改善することを含み得る。

「ＡＲＤＳ」という用語は、肺における広範囲の炎症の急速な発症を特徴とする呼吸不全の一種である急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を指す（３０）。ＡＲＤＳの徴候及び症状は、起因事象の２時間以内に始まることが多いが、１～３日後に起こる場合もある。徴候及び症状には、息切れ、速い呼吸、及び異常な換気による血液中の低酸素レベルが含まれ得る（３１）。他の一般的な症状には、筋肉疲労及び全身衰弱、低血圧、乾性の空咳、及び発熱が含まれる（３１）。

いくつかの実施形態では、基本組成物を、レムデシビル、又はロピナビル、又はリトナビル、又はアルビドール、又はファビピラビル、又はリバビリン、又はインターフェロンベータ１Ｂ若しくはアルファ－インターフェロン、又は間葉系幹細胞若しくはそれらのエキソソーム、又はクロロキン若しくはクロロキンホスフェート、又はヒドロキシクロロキン、又はピルフェニドン、又は抗体、例えばＲＥＧＮ３０４８及びＲＥＧＮ３０５１、又はｍＲＮＡ－１２７３、又はベバシズマブ、又はブロムヘキシン、又はフィンゴリモド、又はＴ８９、又はエクリズマブ、又はキャリマイシン、又は酸素治療、又はコルチコステロイド、又はメチルプレドニゾロン、又は吸入用一酸化窒素ガス、又はロサルタン、又はダルナビル、又はトシリズマブ、又はテトランドリン、又はアビパジル、又はサリドマイド、又はサリルマブ、又はビタミンＣ、又は血漿療法と組み合わせてもよい。

前臨床研究及び臨床研究は、センタキンがＣＯＶＩＤ－１９に関連する大きな課題に効果的に対処することを実証している。第１に、ショックのブタモデルにおける研究は、センタキンが肺水腫を有意に減少させ、ホロヴィッツ指数、ＰａＯ２／ＦｉＯ２比を改善した。第２に、センタキンによる改善された組織血流は、炎症性サイトカインを迅速に除去し、酸化的及びアポトーシス的損傷を防止することができる。第３に、第ＩＩＩ相臨床試験では、センタキンはＡＲＤＳ及びＭＯＤＳの減少に有効であった。第４に、臨床研究において、センタキンは患者の死亡率を統計学的に有意に低下させる。

センタキン）は、インドにおける承認の最終段階であるファースト・イン・クラスの蘇生剤である。センタキンは、既存の蘇生剤のいずれとも全く異なる独特の作用機序によって作用する。センタキンは、心臓への静脈血灌流（静脈アルファ２Ｂ－アドレナリン受容体刺激）を増強することによって血圧及び心拍出量を増加させる（３２～３６）。センタキンはまた、中枢性α２Ａ－アドレナリン受容体に作用して交感神経活性及び全身性血管抵抗を低下させることによって動脈拡張をもたらす（３７）。かなりの数のＣＯＶＩＤ－１９患者がＩＣＵに収容され、それらの多くは挿管され、陽圧換気を受けたままである。非常に高い死亡率は、人工呼吸器の支持を受けている患者に関連する。患者の約３０％は、気管内挿管及び／又は陽圧換気（３８、３９）後の心臓への静脈灌流量の減少により、生命を脅かす低血圧に遭遇する。その独特の作用機序の結果として、センタキンは、陽圧換気によって誘発される心臓への静脈灌流量の減少を抑制させ、生命を脅かす低血圧症を予防すると予想される。センタキンは、ＣＯＶＩＤ－１９患者において血行動態安定性を提供し、組織酸素化を改善し、肺水腫を減少させ、ＡＲＤＳを減少させ、ＭＯＤＳを減少させ、死亡率を減少させる可能性がある。

最近、ＣＯＶＩＤ－１９を有する重症成人の管理に関するガイドラインが公開された（４０、４１）。１２カ国からの３６人の専門家によって書かれたこれらのガイドラインは、敗血症生存キャンペーン（ＳＳＣ）によって策定された。ガイドラインは、（１）感染管理及び試験；（２）血行動態支持；（３）換気補助及び（４）治療の４つのカテゴリーに分類されている。ショックを伴う成人の急性蘇生は、保有性の輸液の投与で行い、膠質液よりも晶質液を優先することが推奨される。ノルエピネフリンは第一選択の血管作動薬として示唆されており、ノルエピネフリン単独では目標（６０～６５ｍｍＨｇ）平均動脈圧を達成できない場合、第二選択薬としてバソプレシンを追加することが示唆される（４０、４１）。従来の酸素療法にもかかわらず、急性低酸素呼吸不全は綿密な監視を必要とし、悪化が起こる場合、陽圧換気と共に早期挿管が推奨される。ＣＯＶＩＤ－１９患者の集中治療室（ＩＣＵ）での死亡率は７９％を超えると報告されている（４２）。ショック（血液量減少性）において蘇生剤としてセンタキンを使用すると、２８日間の全原因死亡率が、標準的な治療を受けている患者の１１．７６％から、センタキンを受けた患者の２．９４％に有意に減少することが分かった（Ｐ＝０．０７４２）。血液量減少性ショックにおけるセンタキンの第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験のメタ分析では、死亡率は１０．７１％から２．２０％に減少した（オッズ比５．３４０、９５％ＣＩ １．２７～２６．５０、ｐ＝０．０２７１）。蘇生剤としてのセンタキンは、ＣＯＶＩＤ－１９患者を助け、死亡率を低下させる可能性が非常に高い。

急速に進化し拡大しているＣＯＶＩＤ－１９疾患のアウトブレイクは、蘇生努力に対する大きな課題をもたらしている。重症ＣＯＶＩＤ－１９患者は、ＡＲＤＳ及び継続的な集中治療管理のために管理される。ＣＯＶＩＤ－１９患者は通常、血液量減少症を有し、前負荷応答性を念頭に置いて輸液が慎重に投与される。心筋機能障害の高い発生率がＣＯＶＩＤ－１９患者で報告されている（４３～４５）。病院での心停止のブタモデルにおいても非常に有効であることが示されているため（４６）、蘇生剤としてセンタキンを使用することは有益であり得る。

改善された血液灌流は、ＣＯＶＩＤ－１９患者における過剰活性免疫反応の結果として産生される毒性サイトカインのクリアランスを増強する。血漿サイトカインレベルは、いくつかの因子：産生の強度、細胞受容体の利用可能性の数、サイトカインのクリアランス、サイトカインに対する受容体の親和性に依存する（４７）。センタキンは、これらのサイトカインの迅速なクリアランスを助け、促進することができる。センタキンは、サイトカインストームを引き起こす、ウイルスに対する免疫系の圧倒的な反応に対抗するために利用可能であるか又は開発中である様々な薬剤と組み合わせた場合に、特に有用であろう。大量の連続血液濾過、又はサイトカイン及び／又は内毒素除去等のサイトカインを除去する血液浄化システムが提案されているが、ほとんど成功していない（４７）。血液循環からサイトカインを除去するために、Ｃｙｔｏｓｏｒｂ（体外サイトカイン除去）、Ｈｅｍｏｆｅｅｌ（持続的静静脈血液透析濾過）及びＥＭｉＣ２（持続的静静脈血液透析）等の装置を使用していくつかの方法が開発されている（４８、４９）。これらの装置のほとんどは、非常に高価であり、操作が複雑であり、限られた数の機関でしか利用できない。センタキンは、血液量減少性ショックのラット、ウサギ及びブタモデルにおいて、一回拍出量、心拍出量（３２、３６、５０、５１）及び重要臓器への血流を増加させ、臓器不全を予防し、生存を改善する（３２、３６、５０、５１）。組織灌流の増強は、蘇生の体積を減少させ、輸液の血管外漏出及び肺水腫の有害作用を防止する上で重要な利点である。センタキンはベータ－アドレナリン受容体に作用しないため、不整脈のリスクが軽減される。改善された組織血液灌流は、毒性サイトカインを除去するだけでなく、酸素化及び栄養を組織に提供することから、センタキンにはいくつかの利点がある。この生命を脅かす状態の治療選択肢は限られているため、センタキンは、このパンデミックのアウトブレイク中にＣＯＶＩＤ－１９の深刻な生命を脅かす状態に対する満たされていない必要性を満たす可能性がある。センタキンは、サイトカインストームを発症するＣＯＶＩＤ－１９患者において、免疫バランスを回復させ、免疫応答の過剰反応を矯正する可能性が高い。

ショックのブタモデルにおける研究は、センタキンが肺水腫を有意に減少させ、ホロヴィッツ指数（血液中の酸素分圧と吸入空気中の酸素分率との比を改善することを示した（３６）。

ＡＲＤＳ及びＭＯＤＳの改善：血液量減少性ショックを有する無作為化対照多施設臨床試験患者（Ｎ＝１５５）において、センタキンはＡＲＤＳスコア及びＭＯＤＳスコアを有意に改善した（ＭＯＤＳ）。血液量減少性ショックの第３相研究では、ＡＲＤＳ及びＭＯＤＳが副次的評価項目であり、それらは両方とも、センタキンで有意なｐ値で達成された（３３、５２）。

ショック患者（Ｎ＝１０５）におけるＡＲＤＳ：急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を蘇生の１日目（蘇生前）と３日目とで比較した。標準的な治療を受けている対照患者では、平均間の差は０．０４８３９±０．０５６９６であった（Ｐ＝０．４０２３）。一方、センタキン治療群では、平均値間のＡＲＤＳ差は０．１０６５±０．０４４６４であった（Ｐ＝０．０２０２）。これらの結果は、センタキン治療が蘇生後のＡＲＤＳを有意に改善したが、対照群では有意ではない改善があったことを示している。

ショック患者（Ｎ＝１０５）におけるＭＯＤＳ：多臓器機能不全スコア（ＭＯＤＳ）を蘇生の３日目と７日目とで比較した。対照群ではＭＯＤＳの改善はなく、平均値間の差は０．００±０．２６９７（Ｐ＞０．９９９）であったが、センタキン群では平均値間の差は０．９０９１±０．１９６４（Ｐ＝０．０００１）であった。センタキン治療はＭＯＤＳを有意に減少させたが、対照では改善は有意ではなかった。

センタキンは、単回及び複数回用量、並びに急性並びに慢性曝露について、様々な種におけるその安全性、感受性及び毒性について評価されている（３３）。センタキンは、前臨床研究及び臨床研究において安全で忍容性が高いことが分かっている。その安全性はまた、２５人のヒト対象における第Ｉ相研究（ＮＣＴ０２４０８７３１）で実証されている（５３、５４）。第ＩＩ相（ＮＣＴ０４０５６０６５）及び第ＩＩＩ相（ＮＣＴ０４０４５３２７）の臨床試験で報告されたセンタキンに関連する有害事象はなかった。

臨床第ＩＩ相研究（ＣＴＲＩ／２０１７／０３／００８１８４；ＮＣＴ０４０５６０６５）の結果は、センタキンが血圧の改善（ｐ＜０．０００１）、乳酸レベルの改善（ｐ＝０．００１２）、塩基欠乏の改善（ｐ＜０．０００１）、血管収縮薬の使用の減少及び死亡率の減少（３３、５５～５７）において非常に有意な有効性を示したため、センタキンが血液量減少性ショックのための新規なファースト・イン・クラスの非常に有効な蘇生剤であることを示している。１０５人の患者の無作為化盲検多施設研究（ＣＴＲＩ／２０１９／０１／０１７１９６号；ＮＣＴ０４０４５３２７）では、対照群の合計３４人（男性２２人及び女性１２人）の患者と、センタキン群の６８人（男性４１人及び女性２７人）の患者が研究を完了した。蘇生の３日目の血中乳酸レベルは、標準治療を受けた対照群と比較して、センタキン群で有意に低いことが分かった（Ｐ＝０．０４６）。塩基欠乏は、標準治療を受けている対照患者と比較して、センタキンで治療された患者で１．４３０±１．０４７ｍｍｏｌ／Ｌ改善した（３３）。合計で１８０人のヒト対象が研究されており（第Ｉ相、第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相の組み合わせ）、そのうち１５５人が血液量減少性ショックを有する患者であった。センタキンは、死亡率を、標準的な治療を受けた患者における９．６８％から、センタキンを受けた患者における２．１５％に低下させた（オッズ比４．８７５；９５％ＣＩ １．１６２～２４．１８；Ｐ＝０．０１９０）。

第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験の結果は、センタキン治療が血行動態安定性を提供し、ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者のＡＲＤＳ、ＭＯＤＳ及びショック症状を改善するのに有益であることが証明され得ることを示している。センタキンは、肺の浮腫の減少、ＡＲＤＳスコアの改善及びより良好な組織の酸素化によって、ＣＯＶＩＤ－１９の罹患率及び死亡率を減少させることができる。

センタキンは、単回及び複数回用量、並びに急性並びに慢性曝露について、様々な種におけるその安全性、感受性及び毒性について評価されている（３３）。センタキンは、健康なヒト対象において安全で忍容性が高いことが分かった（５３、５４）。センタキンの安全性及び有効性が確立される（第Ｉ相、第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験）

センタキンは、循環血液量減少性ショックの重篤で生命を脅かす状態におけるＡＲＤＳ、ＭＯＤＳ及び生存の改善に有効性を示しており、ＣＯＶＩＤ－１９患者の罹患率及び死亡率を改善する可能性がある。前臨床研究及び臨床研究は、センタキンがＣＯＶＩＤ－１９に関連する大きな課題に効果的に対処することを実証している。

第１に、ショックのブタモデルにおける研究は、センタキンが肺水腫を有意に減少させ、ホロヴィッツ指数、ＰａＯ２／ＦｉＯ２比を改善した。第２に、センタキンによる改善された組織血流は、炎症性サイトカインを迅速に除去し、酸化的及びアポトーシス的損傷を防止することができる。第３に、第ＩＩＩ相臨床試験では、センタキンはＡＲＤＳ及びＭＯＤＳの減少に有効であった。第４に、臨床研究において、センタキンは患者の死亡率を統計学的に有意に低下させる。

センタキンは、循環血液量減少性ショックの重篤な生命を脅かす状態におけるＡＲＤＳ、ＭＯＤＳ及び生存の改善において有効性を示し、したがって、ＣＯＶＩＤ－１９患者の罹患率及び死亡率を改善することができる。前臨床研究及び臨床研究は、センタキンがＣＯＶＩＤ－１９に関連する大きな課題に効果的に対処することを実証している。ショックのブタモデルにおける研究では、センタキンは肺水腫を有意に減少させ、ホロヴィッツ指数（ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比）を改善した。センタキンによる改善された組織血流は、炎症性サイトカインを迅速に除去し、酸化的及びアポトーシス的損傷を防止することができる。第ＩＩＩ相臨床試験では、センタキンはＡＲＤＳ及びＭＯＤＳの減少に有効であった。臨床研究において、センタキンは患者の死亡率を統計学的に有意に低下させる。本発明者らは、適格基準を満たす患者に投与するために、標準治療と共に０．０１ｍｇ／ｋｇの用量でセンタキンを使用することを提案する。重症ＣＯＶＩＤ－１９患者の現在の標準治療に変更はない。患者は標準治療を受け続け、センタキンは血行動態安定性を提供し、ＡＲＤＳ、ＭＯＤＳスコアを改善し、死亡率を低下させるための追加治療となる。

センタキン（Ｌｙｆａｑｕｉｎ（登録商標））の効果をＣＯＶＩＤ－１９患者において決定した。０．０１ｍｇ／ｋｇの用量のセンタキンの静脈内投与によるＣＯＶＩＤ－１９患者の酸素飽和度（ＳｐＯ２）の有意な改善が観察された（図２）。センタキンの投与から２時間以内にＳｐＯ２が１２．４０単位改善し、さらにセンタキンで治療すると、ＳｐＯ２が約２０単位改善した。１０人の患者のうち４人は、７２時間のセンタキンによる治療でも酸素療法を必要としなかった。

本発明者らはまた、センタキン投与後のＳｐＯ２とＦｉＯ２の比（ＳｐＯ２／ＦｉＯ２）の改善に対する年齢の影響を決定した（図３）。本発明者らは、患者の年齢に関係なく、全ての患者において、センタキンがＳｐＯ２／ＦｉＯ２を改善することを見出した。ベースのＳｐＯ２／ＦｉＯ２は高齢患者ではわずかに不良であることが判明し、勾配は－１．０６２であったが、センタキンによる治療は勾配を２時間で－０．５９０５及び４時間のセンタキンによる治療で－０．２７１８に平坦化し始めた（図３）。センタキン（Ｌｙｆａｑｕｉｎ（登録商標））はＣＯＶＩＤ－１９患者においてＳｐＯ２／ＦｉＯ２を改善した。ＳｐＯ２／ＦｉＯ２は、センタキン投与後に２時間以内に３４．４８単位及び４時間以内に４１．４２単位改善することが分かった（図４）。

ＷＨＯ順序尺度を使用して、センタキン（Ｌｙｆａｑｕｉｎ（登録商標））がＣＯＶＩＤ－１９患者の転帰を改善したかどうかを判定した（図５）。ＷＨＯ順序尺度における統計学的に有意な（平均差０．７４４４、９５％０．１０１０～１．３８８、ｐ＝０．０１６９；Ｎ＝１０）改善が、ＣＯＶＩＤ－１９患者においてセンタキン（Ｌｙｆａｑｕｉｎ（登録商標））による蘇生の７２時間で観察された。

開示された実施形態を例示的な実施形態を参照して説明したが、この説明は限定的な意味で解釈されることを意図していない。例示的な実施形態並びに本開示の他の実施形態の様々な修正形態及び組み合わせは、説明を参照すれば当業者には明らかであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、任意のそのような修正又は実施形態を包含することが意図される。

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５３． Goyal AO, Lavhale MS, Gulati A. Safety and Efficacy of Centhaquin as a Novel Resuscitative Agent for Hypovolemic Shock. Circulation. 2015;132 (Suppl 3):A17521-A.
５４． Gulati A, Goyal AO, Lavhale MS, Gulati S, Scheetz M. Human Pharmacokinetics of Centhaquin Citrate, a Novel Resuscitative Agent. Circulation. 2016;134 (Suppl 1):A16607-A.
５５． Gulati A, Jain D, Agrawal N, Rahate P, Das S, Chowdhuri R, Dhibar D, Prabhu M, Haveri S, Agarwal R. Clinical Phase II Results Of PMZ-2010 (centhaquin) As A Resuscitative Agent For Hypovolemic Shock. Critical Care Medicine. 2019;47(1):12.
５６． Gulati A, Jain D, Agrawal N, Rahate P, Das S, Chowdhuri R, Prabhu M, Haveri S, Dhibar D, Agarwal R. Evaluation of Centhaquine, a Novel Resuscitative Agent, in Hemorrhagic Shock Patients. Circulation. 2019;140(Suppl_1):A16250-A.
５７． Gulati A, Jain D, Agrawal N, Rahate P, Das S, Chowdhuri R, Prabhu M, Haveri S, Dhibar D, Lavhale M. A phase II multicentric randomized controlled study of centhaquine in hemorrhagic shock patients. Critical Care Medicine. 2020;48(1):840.

Claims (6)

1. 急性呼吸窮迫症候群を治療するための医薬組成物であって、
   （ａ）所定量のセンタキン又はその類似体と、
   （ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のための抗ウイルス療法（レムデシビル、イベルメクチン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、テノホビル、エムトリシタビン、リトナビル、ロピナビル、ＡＳＣ０９、ファビピラビル、ダノプレビル、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）、アンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、組換えヒトアンジオテンシン変換酵素２（ｒｈＡＣＥ２）、喜炎平（ｘｉｙａｎｐｉｎｇ）、アルファ－インターフェロン、フルダーゼ（ＤＡＳ１８１）、エイコサペンタエン酸遊離脂肪酸（ＥＰＡ－ＦＦＡ）、一酸化窒素、ＰＵＬ－０４２、Ｐａｍ２ＣＳＫ４アセテート、ＴＬＲ２、ＴＬＲ６及びＴＬＲ９のアゴニスト）、回復期血漿、幹細胞又はそれらのエキソソーム、免疫調節及びサイトカイン標的療法（イトリズマブ、トシリズマブ、サリルマブ、アカラブルチ二ブ、ピクリデノソン、トラジピタント、ＣＤ２４Ｆｃ、エマパルマブ、アナキンラ、ＴＪ００３２３４、ＢＬＤ－２６６０、血液浄化システム、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｏｐｔｉａアフェレーシスシステム、コルチコステロイド）、酸素濃縮器及び発生器、Ｔ８９、ダントニック、プラスミノーゲン補充、プラスミノーゲン活性化因子、及びアルテプラーゼと、
   （ｃ）ブデソニド、発熱を軽減するための支持療法（アセトアミノフェン又はイブプロフェン等）、ステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾロン）と、
   （ｄ）抗凝固剤（アスピリン、ヘパリン、アルガトロバン、ビバリルジン、ダナパロイド、フォンダパリヌクス等の非ヘパリン抗凝固剤、又は直接経口抗凝固剤（ＤＯＡＣ）と、
   （ｅ）吸入用合成サーファクタント、エンドトキシンに対する抗体、インターフェロン－ベータ－１ａ、ＩＶプロスタグランジンＥ１、好中球エラスターゼ阻害剤、一酸化窒素と、
   （ｆ）賦形剤と、
   を含む、急性呼吸窮迫症候群を治療するための医薬組成物。
2. センタキン又はその類似体を使用する、肺の浮腫の減少、吸気酸素分圧に対する動脈酸素分圧の比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２又はＳｐＯ２／ＦｉＯ２）、血中酸素飽和度（ＳｐＯ２）の改善、呼吸数の正常化、肺浸潤の減少、ＡＲＤＳスコア、ＭＯＤＳの改善、並びに良好な血流及び組織の酸素化のための方法。
3. センタキン及び／又はその類似体が、直接注射、浸透圧ミニポンプ及び往復灌流システムによる手順によって静脈内、経口、筋肉内、皮下に送達される、請求項２に記載の方法。
4. センタキン又はその類似体が、マイクロ粒子又はナノ粒子のいずれかとコンジュゲートされる、請求項２に記載の方法。
5. センタキン又はその類似体の用量範囲が、約０．００００１～１ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
6. 前記センタキン又はその類似体の投与量が、１日又は数週間又は数ヶ月に１回又は複数回投与され得る、請求項２に記載の方法。