RU2772701C1 - Способы лечения инфекционных заболеваний, вызванных коронавирусом - Google Patents
Способы лечения инфекционных заболеваний, вызванных коронавирусом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772701C1 RU2772701C1 RU2021111834A RU2021111834A RU2772701C1 RU 2772701 C1 RU2772701 C1 RU 2772701C1 RU 2021111834 A RU2021111834 A RU 2021111834A RU 2021111834 A RU2021111834 A RU 2021111834A RU 2772701 C1 RU2772701 C1 RU 2772701C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aat
- covid
- treatment
- administration
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 title description 20
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 title description 18
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 claims abstract description 145
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 claims abstract description 145
- 229940024142 alpha 1-Antitrypsin Drugs 0.000 claims abstract description 143
- 200000000015 coronavirus disease 2019 Diseases 0.000 claims abstract description 85
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 81
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 18
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 41
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 claims description 32
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 25
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 claims description 25
- 230000002354 daily Effects 0.000 claims description 24
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 230000001965 increased Effects 0.000 claims description 18
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 14
- 230000003612 virological Effects 0.000 claims description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 claims description 11
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 claims description 10
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 9
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 7
- 101710036216 ATEG_03556 Proteins 0.000 claims description 6
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 claims description 6
- 101710003000 ORF1/ORF2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101700030467 Pol Proteins 0.000 claims description 6
- 230000035512 clearance Effects 0.000 claims description 6
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 6
- 101710004466 rgy Proteins 0.000 claims description 6
- 101710030364 rgy1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101710030359 rgy2 Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 35
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 14
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 13
- 206010053983 Corona virus infection Diseases 0.000 description 12
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 11
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 5
- 229960004171 Hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 5
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 4
- 108010078548 tocilizumab Proteins 0.000 description 4
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000000033 vasopressor Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 3
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010067372 Pancreatic Elastase Proteins 0.000 description 3
- 102000016387 Pancreatic Elastase Human genes 0.000 description 3
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011068 load Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 3
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000003319 supportive Effects 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 102100017866 ACE2 Human genes 0.000 description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 102100015724 CRP Human genes 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N Colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Enoxaparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Glycan monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N Phorate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSCC BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N Ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 229960003401 Ramipril Drugs 0.000 description 2
- 101710044694 TMPRSS2 Proteins 0.000 description 2
- 102100011827 TMPRSS2 Human genes 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 2
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 210000002592 gangliocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 200000000016 middle east respiratory syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 2
- 201000003176 severe acute respiratory syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3E)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700066609 ACE2 Proteins 0.000 description 1
- 206010001053 Acute respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N Allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 1
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 101710011233 BHLH74 Proteins 0.000 description 1
- 206010003997 Bacteraemia Diseases 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N Bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N Bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 Bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 102000025380 C-Reactive Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N Camostat Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 229960003677 Chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N Chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241001461743 Deltacoronavirus Species 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N Dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 206010058108 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 1
- 229960000610 Enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N Ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 241000008920 Gammacoronavirus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 229940035482 Glassia Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N Glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 206010052076 Haemodynamic instability Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 1
- 241000711467 Human coronavirus 229E Species 0.000 description 1
- 241001109669 Human coronavirus HKU1 Species 0.000 description 1
- 241000482741 Human coronavirus NL63 Species 0.000 description 1
- 241001428935 Human coronavirus OC43 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102100015720 IFNB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700011451 IFNB1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 229960002869 Insulin Glargine Drugs 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 229960001388 Interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor family Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004294 Lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010061227 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 MUSCLE RELAXANTS Drugs 0.000 description 1
- 206010025482 Malaise Diseases 0.000 description 1
- 229960003105 Metformin Drugs 0.000 description 1
- 208000001022 Morbid Obesity Diseases 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028323 Muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229940083876 Muscle relaxants FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-Acetylglucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 N-Acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001797 Obstructive Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 206010051856 Primary transmission Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101700015701 SPI Proteins 0.000 description 1
- 229950006348 Sarilumab Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin family Human genes 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin family Proteins 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M Sodium stearate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N Spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229960001940 Sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010046577 Urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008281 Urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 102000016350 Viral Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229960000772 camostat Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 201000000522 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 235000021271 drinking Nutrition 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000026502 entry into host cell Effects 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 231100001039 immunological change Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229940005943 ophthalmologic Antivirals Drugs 0.000 description 1
- 210000004789 organ systems Anatomy 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002250 progressing Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 1
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003362 replicative Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 108010025791 sarilumab Proteins 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 229940026754 topical Antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241000007181 unidentified human coronavirus Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N α-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к применению фармацевтической композиции для лечения COVID-19 и способу лечения COVID-19. Способ лечения COVID-19 включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество альфа-1-антитрипсина человека (ААТ), фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель, где указанное введение осуществляют параллельно стандартному лечению COVID-19 и ассоциированных с COVID-19 осложнений. Применение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество альфа-1-антитрипсин человека (ААТ), фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель, для лечения COVID-19 параллельно стандартному лечению COVID-19 и ассоциированных с COVID-19 осложнений. Вышеописанное решение позволяет эффективно применять ААТ для комплексной терапии COVID-19. 2 н. и 38 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Раскрыты способы лечения инфекционных заболеваний, вызванных коронавирусом, с применением альфа-1-антитрипсина человека (ААТ), его производного либо аналога.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] ААТ представляет собой сильногликозилированный плазменный белок размером 52 кДа (килодальтон), который вырабатывается в печени и выделяется в кровоток, а также локально вырабатывается легочными эпителиальными клетками. Уровни циркулирующего ААТ увеличиваются на протяжении ответа острой фазы. Причиной этого увеличения является присутствие элементов, отвечающих на ИЛ-1 (интерлейкин-1) и ИЛ-6, в пределах промоторной области гена, кодирующего ААТ. ААТ функционирует в качестве ингибитора сериновых протеаз, который в первую очередь нацелен на эластазу, трипсин и протеиназу-3, три фермента, происходящих из воспалительных и иммунных клеток, которые принимают участие в активации активируемого протеазой рецептора (PAR), а также в возникновении и прогрессировании воспаления (Vergnolle N. 2009. Pharmacol Ther 123(3):292-309). ААТ индуцирует выработку и высвобождение противовоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-10 и антагонист рецептора ИЛ-1 (IL-1Ra) (Lewis E C и соавт. 2008. Proc Natl Acad Sci USA. 105(42):16236-41).
[0003] Международная заявка WO2005/027821 раскрывает новую композицию очищенного, стабильного, активного альфа-1-антитрипсина (ААТ) для внутривенного введения и ингаляции.
[0004] Коронавирусы представляют собой оболочечные вирусы с положительно-смысловой одноцепочечной РНК (рибонуклеиновой кислотой). Они обладают самыми крупными геномами (26-32 т. п. о. (тысячи пар оснований)) среди известных РНК-вирусов и филогенетически разделяются на четыре рода (альфа, бета, гамма, дельта), причем бета-коронавирусы дополнительно подразделяются на четыре линии (A, B, C, D). Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19) представляет собой инфекционное заболевание, вызванное бета-коронавирусным коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoVSARS-CoV2 , SARS-CoV-2), при котором главным средством передачи являются капельки аэрозоля.
[0005] Высокий коэффициент летальности, а также отсутствие эффективных профилактических либо терапевтических мер в отношении коронавирусов обусловили острую необходимость в эффективных терапевтических средствах.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения инфекционных заболеваний и расстройств, вызванных и/или ассоциированных с коронавирусом, включающие применение альфа-1-антитрипсина человека (ААТ), его производных либо аналогов.
[0007] Неожиданно, в соответствии с приведенными ниже примерами, у пациентов с COVID-19, получавших лечение с применением ААТ, в пределах нескольких дней наблюдалось клиническое улучшение, связанное с полным функциональным восстановлением, уменьшением дыхательной недостаточности, снижением вирусной нагрузки и уменьшением воспаления. Таким образом, клинические результаты указывают на то, что ААТ является подходящим кандидатом для лечения COVID-19. С учетом того факта, что на протяжении 2020 года от 21,1 до 24,5% госпитализированных пациентов с COVID-19 умерли, раскрытое применение ААТ представляет исключительную пользу для пациентов с COVID-19.
[0008] Дополнительное преимущество раскрытых способов обусловлено тем фактом, что они применимы для пациентов с COVID-19 в легкой форме либо с бессимптомными инфекциями, тогда как терапевтические возможности для этих популяций на сегодняшний день ограничены. Фактически, как следует из клинических исследований, раскрытых в настоящем описании, лечение с применением ААТ является эффективным на ранних стадиях заболевания, а также при тяжелом заболевании COVID-19. Более того, клинические исследования демонстрируют, что низкие концентрации ААТ являются эффективными при лечении COVID-19 посредством инфузии и/или ингаляции. Нет необходимости подчеркивать, что лечение посредством ингаляции является неинвазивным и может применяться в амбулаторных условиях, в первую очередь на ранних стадиях, при которых не требуется госпитализация. Еще один положительный эффект, который оказывают способы, раскрытые в настоящем описании, заключается в том, что ААТ является терапевтически безопасным при внутривенном и ингаляционном введениях (напр., Stolk, Tov и соавт., Eur Respir J., том 54(5): 1900673, 2019). В связи с этим следует отметить, что в настоящее время отсутствуют в доступе действенные лекарственные препараты, которые можно применять неинвазивно и которые уменьшают вероятность прогрессирования заболевания в направлении органной недостаточности.
[0009] Согласно некоторым вариантам осуществления, предложен способ лечения COVID-19, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей альфа-1-антитрипсин человека (ААТ).
[0010] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанная фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме, подходящей для внутривенной доставки. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное введение представляет собой введение посредством внутривенной инфузии.
[0011] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанная фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме, подходящей для ингаляции. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное введение включает введение посредством внутривенной инфузии и посредством ингаляции. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное введение включает введение в режиме комбинированного лечения, включающего введение посредством внутривенной инфузии и введение посредством ингаляции.
[0012] Согласно некоторым вариантам осуществления, COVID-19 является легким либо умеренным. Согласно некоторым вариантам осуществления, COVID-19 является тяжелым либо критическим.
[0013] Согласно некоторым вариантам осуществления, ААТ является полученным из плазмы, рекомбинантным либо трансгенным.
[0014] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное введение включает по меньшей мере один курс введения.
[0015] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное введение включает введение ААТ один раз в сутки на протяжении множества последовательных дней.
[0016] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект является субъектом, подключенным к респираторной поддержке, причем после указанного лечения нуждающийся в этом субъект дышит самостоятельно. Согласно некоторым вариантам осуществления, респираторную поддержку выбирают из группы, состоящей из кислородной поддержки, неинвазивной вентиляции, высокопоточной оксигенации, механической вентиляции и ЭКМО (экстракорпоральной мембранной оксигенации). Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления.
[0017] Согласно некоторым вариантам осуществления, респираторную поддержку выбирают из кислородной поддержки, неинвазивной вентиляции и высокопоточной оксигенации. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления.
[0018] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает соотношением P/F (парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO2) / фракция вдыхаемого кислорода (FiO2)) ниже 300, и при этом указанное лечение включает увеличение соотношения P/F. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает соотношением P/F ниже 200, и при этом указанное лечение включает увеличение соотношения P/F выше 200. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает соотношением P/F ниже 300, и при этом указанное лечение включает увеличение соотношения P/F до 300.
[0019] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA (шкала динамической оценки органной недостаточности) выше ноля, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 4, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 4, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 4, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 1. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 4, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 0.
[0020] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 8, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 8, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 8, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 1. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 8, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 0.
[0021] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное лечение включает по меньшей мере одно лечение, выбранное из группы, состоящей из усиления клиренса вируса; уменьшения продолжительности госпитализации; уменьшения зависимости от кислородной поддержки; уменьшения потребности в интенсивной терапии; уменьшения потребности в механической вентиляции; облегчения по меньшей мере одного симптома COVID-19 и уменьшения заболеваемости. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления.
[0022] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный способ дополнительно включает введение одного или более дополнительных противовирусных средств. Согласно некоторым вариантам осуществления, одно или большее количество дополнительных противовирусных средств выбирают из группы, состоящей из ингибитора протеазы, ингибитора хеликазы, ингибитора репликации вируса и ингибитора проникновения вируса в клетку.
[0023] Согласно некоторым вариантам осуществления, предложена фармацевтическая композиция, содержащая альфа-1-антитрипсин человека (ААТ), для лечения COVID-19. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложено применение фармацевтической композиции, содержащей альфа-1-антитрипсин человека (ААТ), для лечения COVID-19. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложен набор, который содержит по меньшей мере одну лекарственную форму фармацевтической композиции, содержащей альфа-1-антитрипсин человека (ААТ), для лечения COVID-19 и инструкции по применению.
[0024] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме, подходящей для внутривенной доставки. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одну суточную дозу ААТ для внутривенного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанная фармацевтическая композиция содержит некоторое количество суточных доз ААТ для внутривенного введения.
[0025] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме, подходящей для ингаляции. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одну суточную дозу ААТ для введения посредством ингаляции. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанная фармацевтическая композиция содержит некоторое количество суточных доз ААТ для введения посредством ингаляции. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанная фармацевтическая композиция содержит некоторое количество доз ААТ, включающее по меньшей мере одну дозу для введения посредством ингаляции и по меньшей мере одну дозу для введения посредством инъекции.
[0026] Согласно некоторым вариантам осуществления, COVID-19 является легким либо умеренным.
[0027] Согласно некоторым вариантам осуществления, COVID-19 является тяжелым либо критическим.
[0028] Согласно некоторым вариантам осуществления, ААТ является полученным из плазмы, рекомбинантным либо трансгенным.
[0029] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное лечение включает перевод с респираторной поддержки на самостоятельное дыхание. Согласно некоторым вариантам осуществления, респираторную поддержку выбирают из группы, состоящей из кислородной поддержки, неинвазивной вентиляции, высокопоточной оксигенации, механической вентиляции и ЭКМО. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления. Согласно некоторым вариантам осуществления, респираторную поддержку выбирают из кислородной поддержки, неинвазивной вентиляции и высокопоточной оксигенации. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления.
[0030] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное лечение включает увеличение соотношения P/F. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное лечение включает увеличение соотношения P/F до значения выше 200.
[0031] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже.
[0032] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное лечение включает по меньшей мере одно лечение, выбранное из группы, состоящей из усиления клиренса вируса, уменьшения продолжительности госпитализации, уменьшения зависимости от кислородной поддержки, уменьшения потребности в интенсивной терапии либо механической вентиляции, ослабления по меньшей мере одного симптома COVID-19 и уменьшения заболеваемости. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления.
[0033] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция предложена в комбинации с одним или большим количеством дополнительных противовирусных средств. Согласно некоторым вариантам осуществления, одно или большее количество дополнительных противовирусных средств выбирают из группы, состоящая из ингибитора протеазы, ингибитора хеликазы, ингибитора репликации вируса и ингибитора проникновения вируса в клетку. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления.
[0034] Согласно определенным вариантам осуществления, указанное введение включает однократное либо многократные введения.
[0035] Согласно определенным вариантам осуществления, указанное лечение включает предотвращение либо ограничение одного или более симптомов и/или осложнений, ассоциированных с коронавирусной инфекцией. Согласно определенным вариантам осуществления, указанные одно или большее количество осложнений, ассоциированных с коронавирусной инфекцией, выбирают из группы, состоящей из бронхита, пневмонии, нейтрофильного повреждения легких, хронического повреждения легких и ОРДС (острого респираторного дистресс-синдрома).
[0036] Согласно определенным вариантам осуществления, указанное введение выполняют путем внутривенного, внутриартериального, подкожного, внутримышечного, интраперитонеального, внутриматочного либо интратекального введения.
[0037] Согласно определенным вариантам осуществления, указанное введение выполняют путем внутривенного введения. Согласно определенным вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят при дозе, составляющей от 0,5 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг. Согласно определенным вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят при дозе, составляющей от 50 мг/кг до приблизительно 120 мг/кг. Согласно определенным вариантам осуществления, многократные введения повторяют каждые 24, 48 и 72 часа на протяжении до 1 месяца.
[0038] Согласно определенным вариантам осуществления, каждая доза содержит 0,5, 5, 15, 30, 60, 90, 120, 240 либо 500 мг ААТ на кг МТ (массы тела). Согласно определенным вариантам осуществления, многократные дозы вводят с интервалами, составляющими от приблизительно 1-4 дней до приблизительно 2-4 недель. Согласно определенным вариантам осуществления, интервалы выбирают из постоянных интервалов и переменных интервалов. Согласно определенным вариантам осуществления, многократные дозы содержат одинаковое количество ААТ. Согласно определенным вариантам осуществления, многократные дозы содержат переменные количества ААТ. Согласно определенным вариантам осуществления, многократные дозы вводят с интервалами, составляющими два дня. Согласно определенным вариантам осуществления, количество ААТ уменьшается от первой введенной дозы ко второй введенной дозе.
[0039] Согласно определенным вариантам осуществления, указанное введение выполняют путем ингаляции. Согласно определенным вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят при дозе, составляющей от 1 мг до приблизительно 320 мг в сутки. Согласно определенным вариантам осуществления, многократные введения повторяют каждый день на протяжении до 1 месяца.
[0040] Согласно определенным вариантам осуществления, указанное введение фармацевтической композиции приводит к по меньшей мере одному результату из усиления клиренса вируса, уменьшения госпитализации; уменьшения зависимости от кислородной поддержки, уменьшения потребности в интенсивной терапии либо механической вентиляции; уменьшения потребления ресурсов здравоохранения либо затрат, уменьшения пропусков школы либо работы; уменьшения потребности в антибиотиках; уменьшения потребности в стероидах; уменьшения частоты рецидивов; и уменьшения заболеваемости.
[0041] Согласно определенным вариантам осуществления, указанный способ дополнительно включает по меньшей мере еще одно терапевтическое средство. Согласно определенным вариантам осуществления, указанный способ дополнительно включает по меньшей мере еще одно противовирусное средство. Согласно определенным вариантам осуществления, второе противовирусное средство выбирают из группы, состоящей из ингибитора протеазы, ингибитора хеликазы, ингибитора репликации вируса и ингибитора проникновения вируса в клетку.
[0042] Согласно определенным вариантам осуществления, указанный способ дополнительно включает по меньшей мере еще одно противовоспалительное средство. Согласно определенным вариантам осуществления, второе противовоспалительное средство представляет собой ИЛ-6.
[0043] Другие объекты, особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из последующего описания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0044] Фигура 1 отображает течение госпитализации пациента под номером 1 в показателях соотношения P/F (круги) и балла по шкале SOFA (квадраты) в динамике по времени.
[0045] Фигура 2 отображает течение госпитализации пациента под номером 2 в показателях соотношения P/F (круги) и балла по шкале SOFA (квадраты) в динамике по времени.
[0046] Фигура 3 отображает течение госпитализации пациента под номером 3 в показателях соотношения P/F (круги) и балла по шкале SOFA (квадраты) в динамике по времени.
[0047] Фигуры 4A-4E отображают респираторное состояния пятерых пациентов с COVID-19 со дня поступления в стационар до выписки по шкале от 1 (самостоятельное дыхание) до 6 (ЭКМО). День введения ААТ посредством комбинированных путей введения (в/в (внутривенный) и ингаляционный) обозначен нисходящими стрелками у получивших лечение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0048] В настоящем изобретении раскрыты способы лечения инфекционного заболевания, вызванного коронавирусом, данные способы включают применение альфа-1-антитрипсина человека (ААТ), его производного либо аналога.
[0049] В соответствии с примерами, приведенными в настоящем описании, лечение с применением ААТ улучшает клиническое состояние пациентов с COVID-19. В частности, ААТ вызывает улучшение функции дыхания, о чем свидетельствуют увеличение соотношений P/F, уменьшение баллов по шкале SOFA и уменьшение баллов респираторного состояния, помимо других терапевтических эффектов.
[0050] Как правило, соотношение P/F, а именно, парциальное давление кислорода в артериальной крови (“P” или "pO2"), разделенное на фракцию вдыхаемого кислорода, который получает пациент (“F” или "FIO2"), при котором соотношение P/F составляет менее 300, указывает на острую дыхательную недостаточность. Следовательно, одной из целей способов, раскрытых в настоящем описании, является увеличение соотношения P/F у страдающих коронавирусной инфекцией субъектов, которые демонстрируют низкое соотношение P/F, обычно ниже 300, ниже 250 либо ниже 200. В соответствии с примерами, приведенными в настоящем описании, эта цель была достигнута путем применения ААТ.
[0051] Еще одной целью способов, раскрытых в настоящем описании, является уменьшение баллов по шкале SOFA у субъектов, страдающих коронавирусной инфекцией. В соответствии с примерами, приведенными в настоящем описании, эта цель была достигнута путем применения ААТ. Шкалу SOFA, означающую шкалу динамической оценки органной недостаточности (ранее известная как шкала оценки органной недостаточности, связанной с сепсисом), применяют для мониторирования состояния пациентов в палатах интенсивной терапии (ПИТ) с целью определения объема органной функции либо скорости ее нарушения. Данная шкала включает шесть различных шкал, каждая для отдельного органа/системы, а именно: дыхательная, сердечно-сосудистая системы, печень, система свертывания, почки и нервная система. Баллы по шкале SOFA у субъектов, которые страдают тяжелой коронавирусной инфекцией и испытывают необходимость в механической вентиляции и/или ЭКМО, обычно выше 0, то есть у них наблюдается некоторая степень органной недостаточности.
[0052] Не ограничиваясь какой-либо теорией или механизмом действия, предполагается, что положительный клинический эффект ААТ при лечении SARS-CoVSARS-CoV2 , раскрытый в настоящем описании, обусловлен тем фактом, что вирус SARS-CoVSARS-CoV2 использует рецептор АПФ-2 (ангиотензинпревращающего фермента 2, ACE2) в качестве рецептора для проникновения в клетки-хозяева, а для этого процесса необходимо праймирование посредством сериновой протеазы клетки-хозяина TMPRSS2 (трансмембранной сериновой протеазы 2), причем известно, что ААТ эффективно ингибирует эту протеазу дозозависимым образом. 3-Химотрипсиноподобная протеаза основного неструктурного белка вируса представляет собой еще одну перспективную мишень лекарственного препарата при COVID-19. Предполагается, что, благодаря своему структурному сходству с химотрипсином, ААТ также может эффективно блокировать 3ХП-протеазу (3-химотрипсиноподобную, 3CL). В дополнение к своей антипротеиназной активности широкого спектра, ААТ также участвует в регуляции иммунного ответа на различные стимулы, которая приводит к понижающей регуляции нескольких провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6. В совокупности, ААТ может иметь несколько потенциальных мишеней как на ранней "вирусной" стадии инфекции SARS-CoVSARS-CoV2 , так и на более поздней гипервоспалительной стадии COVID-19, которая характеризуется "цитокиновым штормом".
[0053] Согласно некоторым вариантам осуществления, предложен способ лечения COVID-19, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей альфа-1-антитрипсин человека (ААТ).
[0054] В настоящем описании термин "COVID-19" является взаимозаменяемым с терминами "коронавирусное заболевание", "заболевание COVID-19", "заболевание SARS-CoVSARS-CoV2 " и далее относится к заболеваниям, расстройствам и симптомам, которые ассоциированы с инфекцией COVID-19. SARS-CoVSARS-CoV2 принадлежит к семейству коронавирус - семейству вирусов с положительно-смысловой одноцепочечной РНК, которые, как известно, вызывают тяжелое респираторное заболевание. Вирусы из семейства коронавирусов, которые, как известно на сегодняшний день, инфицируют человека, относятся к родам альфа-коронавирус и бета-коронавирус. Дополнительно, предполагается, что роды гамма-коронавирус и дельта-коронавирус могут инфицировать человека в будущем.
[0055] Коронавирусы инфицируют широкий спектр видов птиц и млекопитающих, в том числе людей. Из шести известных коронавирусов человека четыре (HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-HKU1 и HCoV-NL63) ежегодно циркулируют среди людей и, как правило, вызывают легкие респираторные заболевания, хотя степень их тяжести может увеличиваться у детей, пожилых и иммунокомпрометированных лиц. В противоположность этому, коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV, MERS-CoV) и коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), которые принадлежат, соответственно, к линиям C и B бета-коронавируса, являются высокопатогенными. Оба вируса попали в человеческую популяцию от животных-носителей в пределах последних 15 лет и вызвали вспышки заболеваний с высокими коэффициентами летальности.
[0056] MERS-CoV был выделен в 2012 году от пациента в Саудовской Аравии и до сих пор циркулирует на всей территории Аравийского полуострова. Первичная передача, вероятнее всего от верблюдов, считается сейчас наиболее распространенным путем передачи инфекции, а верблюды, предположительно, являются вторичным или промежуточным резервуаром для MERS-CoV, в то время как летучие мыши служат первичным резервуаром. Передача от человека к человеку, в первую очередь при тесном контакте между пациентами и работниками больницы в пределах учреждения здравоохранения, является еще одним важным путем передачи инфекции, который послужил причиной вспышки MERS-CoV в Южной Корее. Высокая патогенность SARS-CoV и MERS-CoV и возможность их передачи воздушно-капельным путем вызывают беспокойство по поводу потенциального возникновения еще одной пандемии коронавируса.
[0057] COVID-19 был впервые идентифицирован в г. Ухань в провинции Хубэй и быстро распространился по всей территории Китая и еще 30 стран. Несмотря на интенсивные исследования, которые проводились с целью выявления практических способов лечения или любых возможных лекарственных препаратов, к настоящему моменту отсутствует консенсус по поводу какой-либо рекомендованной противовирусной терапии. Было подтверждено, что иммунная система играет жизненно важную роль в защите от инфекции SARS-CoV и MERS. Иммунологические изменения у пациентов с SARS, MERS и гриппом, в первую очередь изменения субпопуляций T-лимфоцитов в периферической крови, способствуют пониманию характеристик, диагностики, мониторирования, предотвращения и лечения заболевания.
[0058] В настоящем описании термин “альфа-1-антитрипсин” (ААТ) относится к гликопротеину, который в природе вырабатывается печенью и легочными эпителиальными клетками и выделяется в кровеносную систему. ААТ принадлежит к семейству ингибиторов сериновых протеаз (серпинов), которое относится к ингибиторам протеолиза. Этот грикопротеин состоит из единственной полипептидной цепи, которая содержит один цистеиновый остаток и 12-13% углеводов от общей молекулярной массы. ААТ обладает тремя сайтами N-гликозилирования на аспарагиновых остатках 46, 83 и 247, которые заняты смесями сложных двух- и трехантенных гликанов. Это приводит к возникновению многочисленных изоформ ААТ, изоэлектрические точки которых находятся в интервале от 4,0 до 5,0. Гликанмоносахариды включают N-ацетилглюкозамин, маннозу, галактозу, фукозу и сиаловую кислоту. ААТ служит в качестве псевдосубстрата для эластазы; эластаза атакует петлю реакционного центра молекулы ААТ путем расщепления связи между остатками метионина358 - серина359 с формированием ААТ-эластазного комплекса. Этот комплекс быстро удаляется из кровотока и воздухоносных путей легких. ААТ также называется “ингибитор альфа-1-протеиназы” (АПИ, API). В настоящем описании термин “гликопротеин” относится к белку либо пептиду, соединенному ковалентной связью с углеводом. Углевод может являться мономерным либо состоять из олигосахаридов.
[0059] Следует явно понимать, что любой ААТ, его производное либо аналог, которые известны или будут известны из уровня техники, включая рекомбинантный либо трансгенный ААТ, можно применять в соответствии с раскрытием в настоящем описании. "Рекомбинантный ААТ" в настоящем описании относится к ААТ, который является продуктом технологии рекомбинантных ДНК (дезоксирибонуклеиновых кислот) либо трансгенной технологии. Формулировка "рекомбинантный ААТ" также включает в себя функциональные фрагменты ААТ, химерные белки, содержащие ААТ, либо их функциональные фрагменты, слитые белки или фрагменты ААТ, гомологи, полученные путем аналогичной замены одной либо большего количества аминокислот ААТ, и видовые гомологи. "Рекомбинантный ААТ" также относится к белкам ААТ, которые синтезированы химически способами, известными из уровня техники, такими как, напр., твердофазный пептидный синтез. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности для ААТ описаны, напр., в Патентах США №№ 4,711,848; 4,732,973; 4,931,373; 5,079,336; 5,134,119; 5,218,091; 6,072,029; и Wright и соавт., Biotechnology 9: 830 (1991); и Archibald и соавт., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 87: 5178 (1990), каждый из них включен в настоящую заявку посредством ссылки на их идеи о последовательностях ААТ, рекомбинантном ААТ и/или рекомбинантной экспрессии ААТ.
[0060] В настоящем описании термин "субъект" относится к любому животному, индивидууму либо пациенту, к которому применяют способы, описанные в настоящей заявке. Как правило, субъект является человеком, хотя, как будет понятно специалистам в данной области техники, субъект может являться животным. Таким образом, другие животные, включая млекопитающих, таких как грызуны (включая мышей, крыс, хомяков и морских свинок), кошки, собаки, кролики, сельскохозяйственные животные, включая коров, лошадей, коз, овец, свиней и подобных, и приматы, не являющиеся человеком (включая обезьян, шимпанзе, орангутангов и горилл) включены в определение субъекта.
[0061] "Нуждающийся в этом субъект" в настоящем описании относится к субъекту, который страдает заболеванием, в частности, коронавирусным заболеванием, либо имеет риск его развития. Нуждающийся в этом субъект может являться субъектом, госпитализированным с симптомами коронавирусного заболевания, субъектом, обладающим симптомами коронавирусного заболевания и находящимся в амбулаторных условиях или дома, либо субъектом, обладающим бессимптомной коронавирусной инфекцией и находящимся в амбулаторных условиях или дома.
[0062] Симптомы, ассоциированные с легкой коронавирусной болезнью (заболеванием), включают, среди прочего, лихорадку приблизительно 38°C, кашель, боль в горле, недомогание, головную боль, мышечную боль, тошноту, рвоту, диарею и потерю вкуса и обоняния. Обычно у субъектов с легким течением коронавируса отсутствуют затруднение дыхания, одышка при нагрузке либо отклонения от нормы при диагностической визуализации грудной клетки. Большинство субъектов с легким течением болезни можно вести в амбулаторных условиях либо на дому посредством телемедицины или контактов по телефону. Лечение субъектов с легким течением болезни обычно не требует диагностической визуализации либо конкретных лабораторных оценок. Пожилые субъекты и субъекты с сопутствующими заболеваниями обладают более высоким риском прогрессирования заболевания и, следовательно, им может потребоваться непрерывное мониторирование поставщиками медицинских услуг, пока не будет достигнуто клиническое выздоровление.
[0063] Следует отметить, что любое затруднение дыхания в сочетании с вышеупомянутыми легкими симптомами может указывать на наличие заболевания со степенью тяжести от умеренной до тяжелой либо тяжелой, и это следует проверять. Легкая коронавирусная инфекция может включать легкую форму пневмонии, а умеренная коронавирусная инфекция может включать умеренную форму пневмонии. Несмотря на наличие только симптомов со степенью тяжести от легкой до умеренной, при формах пневмонии с легкой, умеренной и от легкой до умеренной степенями тяжести может потребоваться госпитализация и антибиотики в сочетании со вспомогательным кислородом. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), заболевание COVID-19 со степенью тяжести от легкой до умеренной обычно проходит в течение приблизительно двух недель. Кроме того, согласно данным ВОЗ, при 80% лабораторно подтвержденных случаев заболевания COVID-19 наблюдались симптомы со степенью тяжести от легкой до умеренной.
[0064] В то же время подавляющее большинство пациентов с легкими либо умеренными симптомами могут излечиваться при помощи отдыха, питья большого количества воды и пребывания дома. У некоторых пациентов, обычно пожилых либо обладающих сопутствующими проблемами со здоровьем, могут развиться умеренные симптомы, при которых может потребоваться поддерживающая терапия, такая как в/в инфузия жидкостей при обезвоживании.
[0065] Кроме того, в некоторых из худших случаев вирус может проникнуть в клетки легких и начать реплицирование. Когда иммунная система продуцирует воспаление, чтобы бороться с вирусом, это может иногда приводить к более тяжелой форме пневмонии.
[0066] Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления, раскрытый в настоящем описании способ предназначен для лечения легкого либо умеренного COVID-19.
[0067] Приблизительно у одного из пяти пациентов с легкой коронавирусной инфекцией заболевание ухудшается, причем приблизительно в 14% случаев оно развивается в тяжелое заболевание, при котором пациенты могут нуждаться в госпитализации и вспомогательном кислороде. Среди пациентов с тяжелой инфекцией приблизительно 6% случаев могут стать критическими с развитием септического шока, который может привести к инсульту, сердечной либо дыхательной недостаточности, недостаточности других органов или смерти. У некоторых пациентов симптомы могут ухудшиться в течение нескольких дней или даже часов.
[0068] Согласно некоторым вариантам осуществления, раскрытый в настоящем описании способ предназначен для лечения тяжелого либо критического COVID-19.
[0069] Предполагается, что термин “фармацевтическая композиция” в настоящем описании применяется в более широком смысле и включает в себя препараты, которые содержат композицию и применяются в терапевтических целях. Таким образом, фармацевтическая композиция содержит терапевтическое количество активного ингредиента, а именно ААТ. Фармацевтические композиции можно составлять традиционным способом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно применять фармацевтически. Надлежащий состав зависит от выбранного пути введения.
[0070] Согласно любому из приведенных выше вариантов осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно включает один или большее количество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[0071] В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" является взаимозаменяемым с термином "фармацевтически приемлемый носитель" и относится к любому и всем растворителям, дисперсионным средам, консервантам, антиоксидантам, покрытиям, изотоническим и задерживающим абсорбцию средствам, сурфактантам, буферу, стабилизирующему средству и подобным, которые являются совместимыми с фармацевтическим введением. Применение таких сред и средств в фармацевтических композициях хорошо известно из уровня техники. Композиции могут содержать другие активные соединения, которые обеспечивают вспомогательные, дополнительные либо усиленные терапевтические функции.
[0072] В настоящем описании термин "терапевтически эффективное количество" является взаимозаменяемым с любым из терминов "терапевтически эффективная доза" либо "достаточное/эффективное количество или доза" и относится к дозе, которая производит требуемый терапевтический эффект. В частности, эффективная доза, как правило, относится к количеству раскрытой в настоящем описании композиции, достаточному для того, чтобы индуцировать иммунитет, предотвратить и/или облегчить коронавирусную инфекцию или редуцировать по меньшей мере один симптом, ассоциированный с коронавирусной инфекцией, и/или усилить эффективность другой терапевтической композиции. Эффективная доза может относиться к количеству композиции, достаточному для того, чтобы задержать либо минимизировать возникновение инфекции. Эффективная доза может также относиться к количеству композиции, которое обеспечивает терапевтическую пользу в лечении либо контроль инфекции. Кроме того, эффективная доза может представлять собой количество по отношению к композиции отдельно либо в комбинации с другими видами терапии, которые обеспечивают терапевтическую пользу в лечении либо контроль вирусной инфекции. Эффективная доза может также представлять собой количество, достаточное для того, чтобы усилить собственный иммунный ответ субъекта (в частности, человека) на последующее воздействие коронавируса. Точная эффективная доза зависит от цели лечения, и ее могут устанавливать специалисты в данной области техники с применением известных методов.
[0073] В настоящем описании термины "лечить" или "лечение" относятся к совершению действий, направленных на получение полезных либо желаемых терапевтических результатов. Полезные либо желаемые терапевтические результаты включают, среди прочего, смягчение либо облегчение одного или более симптомов, ассоциированных с инфекционным заболеванием, задержку либо замедление распространения заболевания, облегчение, временное облегчение либо стабилизацию указанного заболевания, наряду с другими полезными результатами. Согласно некоторым вариантам осуществления, термин “лечить” имеет значение “предотвращать”. Согласно любому из приведенных выше вариантов осуществления, лечение либо предотвращение заболевания выбирают из ингибирования репликации вируса у субъекта, ингибирования синтеза вирусных белков, предотвращения и/или торможения увеличения гибели клеток у млекопитающих и предотвращения и/или торможения смерти. Термин "профилактическое лечение" относится к совершению действий, направленных на предотвращение заболевания, в частности, инфекционного заболевания.
[0074] Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления, раскрытое в настоящем описании лечение включает одну или более из альтернатив, включающих: уменьшение скорости прогрессирования заболевания, ингибирование прогрессирования заболевания, предотвращение заболевания либо ослабление по меньшей мере одного симптома, который индуцирован коронавирусным заболеванием либо ассоциирован с ним.
[0075] Согласно некоторым вариантам осуществления, нуждающийся в этом субъект является субъектом, подключенным к респираторной поддержке, причем после указанного лечения указанный субъект дышит самостоятельно.
[0076] Согласно некоторым вариантам осуществления, респираторную поддержку выбирают из группы, состоящей из кислородной поддержки, неинвазивной вентиляции, высокопоточной оксигенации, механической вентиляции и ЭКМО. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.
[0077] Согласно некоторым вариантам осуществления, респираторную поддержку выбирают из кислородной поддержки, неинвазивной вентиляции, высокопоточной оксигенации. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.
[0078] Механическая вентиляция представляет собой лечение, при котором применяют механический аппарат вентиляции легких, который обычно является аппаратом для вентиляции с положительным давлением и нагнетает поток воздуха в легкие пациента, чтобы помочь дышать. Механическая вентиляция также включает вентиляцию с отрицательным давлением, которая обеспечивает засасывание воздуха в легкие, заставляя грудную клетку расширяться и сжиматься. Механическая вентиляция может являться инвазивной вентиляцией, при которой в дыхательные пути пациента помещена трубка и которую выполняют в палате интенсивной терапии в стационаре. Неинвазивную вентиляцию люди с затруднениями дыхания могут применять в домашних условиях.
[0079] Механическая вентиляция является частью арсенала поддерживающей терапии, которую применяет лечащий персонал у пациентов с коронавирусным заболеванием COVID-19 с наиболее тяжелой легочной симптоматикой. Инфекция COVID-19 может вызывать появление в легких жидкостей и слизи, которые блокируют оксигенацию ткани легких. Механическая вентиляция может помочь поддерживать дыхание пациентов с COVID-19 до тех пор, пока их иммунная система и лечение не смогут устранить инфекцию и надлежащая функция легких не восстановится.
[0080] Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) представляет собой экстракорпоральный метод обеспечения продолжительной поддержки сердечной и дыхательной деятельности у пациентов, сердце и легкие которых неспособны обеспечить адекватный уровень газообмена либо перфузии для поддержания жизнедеятельности. Как ЭКМО, так и механическую вентиляцию применяют в условиях анестезии и рассматривают в качестве лечения для пациентов, включая пациентов с COVID-19, с тяжелым респираторным состоянием.
[0081] Согласно некоторым вариантам осуществления, нуждающийся в этом субъект является субъектом, имеющим соотношение P/F ниже 300, и при этом указанное лечение включает увеличение соотношения P/F. Согласно некоторым вариантам осуществления, нуждающийся в этом субъект является субъектом, имеющим соотношение P/F ниже 200. Согласно некоторым вариантам осуществления, нуждающийся в этом субъект является субъектом, имеющим соотношение P/F ниже 100. Согласно некоторым вариантам осуществления, нуждающийся в этом субъект является субъектом, имеющим соотношение P/F в пределах интервала от 50 до 250. Согласно некоторым вариантам осуществления, лечение субъекта, обладающего соотношением P/F ниже 300, при помощи фармацевтической композиции, содержащей ААТ, приводит к увеличению соотношения P/F до 300, по меньшей мере до 290, по меньшей мере до 270, по меньшей мере до 260, по меньшей мере до 250. В соответствии с примерами, приведенными в настоящем описании, лечение субъекта, обладающего соотношением P/F ниже 300, при помощи фармацевтической композиции, содержащей ААТ, приводит к улучшению соотношения P/F.
[0082] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает соотношением P/F ниже 200, и при этом указанное лечение включает увеличение соотношения P/F выше 200. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает соотношением P/F ниже 200, и при этом указанное лечение включает увеличение соотношения P/F до 300.
[0083] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше ноля, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 1, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 0. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 2, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 1 либо ниже. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 3, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 4, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 5, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 6, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 7, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанный нуждающийся в этом субъект обладает баллом по шкале SOFA выше 8, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже.
[0084] Шкала динамической оценки органной недостаточности (SOFA) представляет собой простую и объективную шкалу, которая позволяет вычислить как число, так и тяжесть органной дисфункции в шести системах органов (дыхательной, сердечно-сосудистой системах, печени, системе свертывания, почках и нервной системе). Шкалу можно применять для измерения индивидуальной либо совокупной дисфункции органов. SOFA формирует стандартизированную балльную оценку, которая знакома врачам в области интенсивной терапии. Врачи могут применять ее для сравнения состояния пациента, и баллы по ней, как было доказано, обладают значительной корреляцией с исходом в конкретных условиях. Это может быть полезно для персонала клиники в качестве сравнительного показателя. Фактически, среди доступных систем балльной оценки SOFA достигает хорошего баланса между легко доступными данными и прогностической точностью. При ежедневном подсчете ее можно также применять для установления динамики заболевания у отдельного пациента. Применительно к дыханию, 0 баллов по шкале SOFA считается нормой, 1 балл по шкале SOFA соответствует соотношению P/F ниже 400, 2 балла по шкале SOFA соответствуют соотношению P/F ниже 300, 3 балла по шкале SOFA соответствуют соотношению P/F ниже 200 (с респираторной поддержкой), а 4 балла по шкале SOFA соответствуют соотношению P/F ниже 100 (с респираторной поддержкой). Таким образом, пациент, чей показатель по шкале SOFA составляет 2 балла, выживет со значительно большей вероятностью, чем пациент, чей показатель составляет 11 баллов.
[0085] Согласно некоторым вариантам осуществления, лечение включает по меньшей мере одно лечение, выбранное из группы, состоящая из усиления клиренса вируса, уменьшения продолжительности госпитализации, уменьшения зависимости от кислородной поддержки, уменьшения потребности в интенсивной терапии либо в механической вентиляции, облегчение по меньшей мере одного симптома COVID-19 и уменьшения заболеваемости. Каждая возможность представляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.
[0086] Согласно некоторым вариантам осуществления, данный способ дополнительно включает введение одного или более дополнительных противовирусных средств.
[0087] Согласно некоторым вариантам осуществления, противовирусное средство из указанных одного или более дополнительных противовирусных средств выбирают из группы, состоящей из ингибитора протеазы, ингибитора хеликазы, ингибитора репликации вируса и ингибитора проникновения вируса в клетку. Согласно некоторым вариантам осуществления, противовирусное средство выбирают из группы, состоящей из: ремдесивира, ИФН-β (интерферона бета), хлорохина, гидроксихлорохина, тоцилизумаба и сарилумаба.
[0088] Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное лечение является предотвращением возникновения коронавирусной инфекции. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное лечение является предотвращением инфекции, индуцированной коронавирусом. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное лечение является профилактическим лечением.
[0089] Термины "предотвращать" и "предотвращение" включают в себя смягчение, облегчение, приостановку, сдерживание, замедление, задержку, либо обращение вспять прогрессирования, либо уменьшение тяжести патологических состояний, описанных выше, либо недопущение возникновения или развития заболевания, расстройства или состояния в течение периода времени от минут до бесконечности. Предотвращение также означает уменьшение риска развития заболевания, расстройства либо состояния.
[0090] "Облегчение", или "облегчать", или "облегчающий" относится к уменьшению по меньшей мере одного показателя, признака либо симптома заболевания, расстройства либо состояния. Тяжесть показателей может определяться по субъективным либо объективным критериям, которые известны специалистам в данной области техники.
[0091] Термин "введение" включает в себя любой способ доставки фармацевтической композиции или средства в организм субъекта либо в определенную область в или на субъекте. Согласно определенным вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, раскрытую в настоящем описании, вводят внутривенно и/или посредством ингаляции. В настоящем описании, в зависимости контекста, термины "введение" или "введения" охватывают единичное или многократные события, соответственно. В настоящем описании "введение" является синонимичным с "доставкой".
[0092] Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят по меньшей мере однократно. Согласно некоторым вариантам осуществления, указанное введение включает один курс введения, а именно, однократное введение. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят множество раз. Согласно некоторым вариантам осуществления, множество введений включает три введения. Согласно некоторым вариантам осуществления, множество введений включает режим дозирования один раз в сутки на протяжении по меньшей мере трех суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, все введения из множества введений включают одинаковую дозу ААТ. Согласно некоторым вариантам осуществления, различные введения из множества введений включают различные дозы ААТ.
[0093] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят не позднее, чем через 4 недели после начала COVID-19. Началом COVID-19 может являться день появления первого(ых) симптома(ов). В альтернативном варианте началом COVID-19 может являться день получения положительного диагноза COVID-19 (напр., определения наличия COVID-19 посредством анализа ПЦР (полимеразной цепной реакции)). Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят не позднее, чем через 3 недели после начала COVID-19. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят не позднее, чем через 2 недели после начала COVID-19. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят в пределах интервала от 1 до 3 недель после начала COVID-19.
[0094] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят посредством внутривенной инфузии.
[0095] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят посредством ингаляции.
[0096] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят путем комбинированных введений, которые также называются в настоящем описании 'режим комбинированного лечения, а именно, посредством комбинированных путей введений. Согласно некоторым вариантам осуществления, режим комбинированного лечения включает введение посредством внутривенной инфузии, объединенное со введением посредством ингаляции.
[0097] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством внутривенной инфузии, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере двух суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством внутривенной инфузии, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере трех суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством внутривенной инфузии, вводят один раз в сутки на протяжении трех суток.
[0098] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством ингаляции, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере двух суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством ингаляции, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере трех суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством ингаляции, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере четырех суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством ингаляции, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере пяти суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством ингаляции, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере шести суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством ингаляции, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере недели. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством ингаляции, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере восьми суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством ингаляции, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере десяти суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством ингаляции, вводят один раз в сутки на протяжении по меньшей мере десяти суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию, вводимую посредством ингаляции, вводят один раз в сутки на протяжении десяти суток.
[0099] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят в режиме лечения с комбинированным введением, которое содержит различные пути введения, включающие, среди прочего, по меньшей мере два пути введения из следующих путей: внутривенный, сублингвальный, ректальный, локальный, парентеральный, буккальный, пероральный, назальный, ингаляционный, подкожный, трансдермальный и внутримышечный. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят в режиме лечения с комбинированным введением, которое включает внутривенную инфузию один раз в сутки на протяжении по меньшей мере двух суток и ингаляцию один раз в сутки на протяжении по меньшей мере шести суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят в режиме лечения с комбинированным введением, которое включает внутривенную инфузию один раз в сутки на протяжении по меньшей мере трех суток и ингаляцию один раз в сутки на протяжении по меньшей мере шести суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят в режиме лечения с комбинированным введением, которое включает внутривенную инфузию один раз в сутки на протяжении по меньшей мере трех суток и ингаляцию один раз в сутки на протяжении по меньшей мере восьми суток. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят в режиме лечения с комбинированным введением, которое включает внутривенную инфузию один раз в сутки на протяжении по меньшей мере трех суток и ингаляцию один раз в сутки на протяжении по меньшей мере десяти суток.
[00100] Согласно некоторым вариантам осуществления, комбинированный режим введения, который включает, например, внутривенную инфузию один раз в сутки на протяжении двух суток и ингаляцию один раз в сутки на протяжении шести суток, относится к шести суткам лечения, причем в первые два дня пациент получает по две дозы ААТ в сутки, а именно, одну дозу посредством внутривенной инфузии и вторую дозу посредством ингаляции, причем на протяжении оставшихся четырех дней лечения пациент получает ААТ только посредством ингаляции. Таким образом, каждые сутки в течение первых дней комбинированного режима лечения обычно включают две дозы ААТ, одну посредством внутривенной инфузии и вторую посредством ингаляции, а оставшиеся дни комбинированного режима лечения могут включать только одну дозу ААТ, обычно доставляемую посредством ингаляции.
[00101] Согласно некоторым вариантам осуществления, комбинированный режим введения, который включает, например, внутривенную инфузию один раз в сутки на протяжении двух дней и ингаляцию один раз в сутки на протяжении шести дней, относится к восьмидневному лечению, причем пациент получает две дозы ААТ в сутки посредством внутривенной инфузии на протяжении двух дней, а шесть дополнительных доз ААТ на протяжении шести дней, по одной дозе в сутки посредством ингаляции.
[00102] Термин "ингаляция" относится к введению соединения в ткани легких или нижние дыхательные пути посредством вдыхания субъектом соединения, вследствие чего соединение вбирается в легкое. Термины "доставка в легкие" и "респираторная доставка" относятся к доставке ААТ пациенту посредством ингаляции через рот в легкие.
[00103] Для введения посредством ингаляции можно применять небулайзер, ингалятор или любое другое устройство, подходящее для ингаляции ААТ. ААТ можно вдыхать через подходящий небулайзер, такой как небулайзер eFlow. Термин “небулайзер eFlow” относится к небулайзеру, раскрытому в международной заявке WO 01/34232. Термин "ингаляционный небулайзер" относится к небулайзеру, который включает основные элементы небулайзера eFlow, и любому эквивалентному небулайзеру.
[00104] В настоящем описании термин "приблизительно" относится к относится к обозначенному уровню ± 10%.
[00105] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме, подходящей для внутривенной доставки. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме, подходящей для ингаляции.
[00106] Таким образом, фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим приобретением можно составлять традиционным образом с применением одного или более приемлемых разбавителей либо носителей, включая наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно применять фармацевтически. Надлежащий состав зависит от выбранного пути введения.
[00107] Фармацевтические композиции можно включать в состав различных композиций для любого пути введения, хорошо известных специалисту в данной области техники. На выбор оптимального пути введения фармацевтических композиций оказывают влияние несколько факторов, включающих, например, физико-химические свойства активных молекул в пределах композиций, экстренность клинической ситуации и соотношение между концентрациями активных молекул в плазме и желаемым терапевтическим эффектом. Препараты и фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем описании, предпочтительно составляют для внутривенного введения либо аэрозольного введения. Фармацевтически подходящие составы ААТ можно изготовить в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990); Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, S. Frokjaer and L. Hovgaard, Eds., Taylor & Francis (2000); и Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000)).
[00108] Фармацевтические композиции обычно должны быть стерильными и стабильными в условиях изготовления и хранения. Препараты и/или фармацевтические композиции, которые содержат ААТ, могут быть представлены в форме порошка для восстановления в соответствующем фармацевтически приемлемом вспомогательном веществе предварительно либо во время доставки. В случае стерильных порошков для изготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами изготовления являются вакуумная сушка и сублимационная сушка (лиофилизация), которые позволяют получить порошок активного ингредиента вместе с любым дополнительным желаемым ингредиентом из его предварительно стерилизованного фильтрованием раствора.
[00109] В альтернативном варианте ААТ может находиться в растворе, и соответствующее фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество можно добавить и/или вмешать предварительно либо во время доставки, чтобы обеспечить стандартную инъекционную лекарственную форму.
[00110] Согласно определенным вариантам осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляют в форме, подходящей для внутривенной доставки.
[00111] Согласно определенным вариантам осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляют в форме, подходящей для ингаляции.
[00112] Термин "носитель" относится к разбавителю либо несущей среде, которые не вызывают значительного раздражения в организме и не нейтрализуют биологическую активность и свойства введенного соединения. В эту категорию включен адъювант. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая те, что имеют нефтяное, животное, растительное либо синтетическое происхождение, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль либо другие синтетические растворители. Вода является предпочтительным носителем, когда фармацевтическую композицию вводят внутривенно. Солевые растворы, изотонические буферы, водные растворы декстрозы, растворы глицерина и растворы с физиологическим pH также можно задействовать в качестве жидких носителей, в частности, для инъекционных растворов.
[00113] Термин "вспомогательное вещество" относится к инертному веществу, которое добавляют в фармацевтическую композицию, чтобы в дальнейшем облегчить введение активного ингредиента. Подходящие фармацевтические вспомогательные вещества включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, трегалозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, липиды, фосфолипиды, этанол и подобные. Композиция, если желательно, может также содержать незначительные количества смачивающих либо эмульгирующих средств, либо pH-буферных средств, таких как ацетаты, цитраты или фосфаты. Также предусмотрены антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; и средства для регуляции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза.
[00114] Согласно некоторым вариантам осуществления, представленный в настоящем описании ААТ представляет собой очищенную стабильную композицию ААТ. В предпочтительном варианте представлена жидкая композиция очищенного, стабильного ААТ, который является предпочтительно на 90% чистым, предпочтительно на 95% чистым, более предпочтительно на 99% чистым ААТ, как раскрыто в заявке WO 2005/027821.
[00115] Следующие далее примеры представлены с целью проиллюстрировать в более полной мере некоторые варианты осуществления данного изобретения. При этом их никоим образом не следует истолковывать в качестве ограничения широкого объема изобретения. Специалист в данной области техники может с легкостью разработать много вариаций и модификаций раскрытых в настоящем описании принципов без отступления от объема данного изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1.
Клинические результаты (1) - лечение пациентов с COVID-19, имеющих умеренное и тяжелое заболевание легких
[00116] Пациенты получали лечение в клинике Meir в Израиле согласно особой регламентации 29c по применению препарата, не предусмотренному инструкцией. Популяция пациентов включала пациентов, инфицированных SARS-CoV, которые находились в стационаре с умеренным и тяжелым заболеванием легких (пневмония и ОРДС).
[00117] Лечение включало три введения ААТ, каждое введение (доза) составляло 60 мг/кг, его вводили внутривенно в момент 0 и затем через 48 и 96 часов после начального введения.
[00118] Всех пациентов с COVID-19 в клинике поместили в специально предназначенные изолированные палаты, и они получали поддерживающее лечение по мере необходимости. Тромбопрофилактика с применением низкомолекулярного гепарина (эноксапарин подкожно 40 мг один раз в сутки) является универсальной при отсутствии противопоказаний. Большинству пациентов предложили специфическую терапию COVID-19 в соответствии с протоколами Министерства здравоохранения Израиля и локальными протоколами. Для экспериментального лечения COVID-19 необходимо информированное согласие от пациента или от близких родственников, если пациент неспособен его предоставить.
[00119] Показания для лечения с применением гидроксихлорохина, лопинавира-ритонавира либо дарунавира-кобицистата включают: балл по модифицированной национальной шкале раннего предупреждения (модифицированная NEWS) ≥ 5, возраст ≥ 65 лет, значительную сопутствующую патологию, либо определяются согласно оценке лечащего врача. Дополнительные экспериментальные виды терапии, включая тоцилизумаб, внутривенный ААТ и плазму реконвалесцентов, предлагали пациентам с тяжелым заболеванием в зависимости от каждого индивидуального случая, после особого междисциплинарного консилиума, в котором участвовали лечащие врачи, специалисты по респираторной и интенсивной терапии и инфекционисты.
[00120] Гидроксихлорохин давали в форме таблеток два раза в сутки, по 400 мг на дозу для первых двух доз и по 200 мг на дозу в последующем, на протяжении 5-10 дней. Лопинавир-ритонавир давали при дозе 200 мг и 50 мг перорально два раза в сутки на протяжении 10 дней. Таблетки дарунавира-кобицистата давали один раз в сутки при дозе 800 мг и 150 мг на протяжении 10 дней. Тоцилизумаб вводили посредством внутривенной инфузии однократно на протяжении 60 минут при дозе 8 мг/кг, не превышая 800 мг. Ремдесивир был недоступен ни в качестве благотворительно-испытательной терапии, ни как часть клинического исследования.
[00121] Жидкий препарат 2% ААТ человека (компании GLASSIA®, Kamada, Ness 5 Ziona, Израиль) вводили внутривенно на протяжении 2 часов посредством в/в инфузии в трех дозах по 60 мг/кг каждая в момент времени 0 (время введения первой дозы) и через 48 и 96 часов после этого.
[00122] ААТ вводили при относительно низкой дозе, поскольку доклиническое исследование показало, что низкие концентрации ингибитора протеазы (камостата) являются достаточными для эффективного ингибирования входа SARS-CoVSARS-CoV2 в клетки-хозяева. Таким образом, предполагалось, что доза 60 мг/кг будет адекватной для того, чтобы установить аналогичный ингибирующий эффект у пациентов. Эта низкая доза позволила избежать положительного баланса жидкости и объемной перегрузки у наших пациентов.
[00123] Сводка по всем четверым пациентам, получавшим лечение с применением ААТ в клинике Meir, предоставлена в таблице 1.
[00124] Таблица 1. Сводка клинических данных (1)
№ пациента | Возраст (годы) |
Начало лечения ААТ | От лечения до экстубации (дни) | |
После появления симптомов (дни) |
После механической вентиляции (дни) | |||
1 | 64 | 12 | 3 | 9 |
2 | 56 | 10 | 4 | 13 |
3 | 61 | 28 | 14 | Умер |
4 | 65 | 7 | 15 | 9 |
[00125] Клиническое состояние троих пациентов из четверых заметно улучшилось при лечении с применением ААТ, а эндотрахеальную трубку у этих пациентов удалили в интервале от 9 до 13 дней после начала лечения ААТ. Больше подробностей по поводу двоих пациентов, приводимых в качестве примеров (пациенты №№ 1 и 2), представлено ниже. Следует отметить, что эти двое пациентов находились в критическом состоянии, и оно ухудшалось. Обоим проводили терапию с применением ААТ на ранней стадии течения их болезни (через 10 и 12 дней после появления симптомов; таблица 1), и в обоих случаях наблюдалось значительное улучшение и стабилизация в пределах одного дня после начала лечения ААТ, что проявлялось в объективных критериях, таких как улучшение показателя SOFA и соотношения PaO2/FiO2 (соотношения P/F), как продемонстрировано на фиг. 1 и 2.
[00126] Пациент № 1: 64-летний мужчина был госпитализирован с клиническими проявлениями COVID-19. Он начал страдать от лихорадки, кашля и одышки за 5 дней до госпитализации. Анамнез перенесенных заболеваний включал патологическое ожирение (индекс массы тела, ИМТ = 42), гипертензию, дислипидемию, мочекаменную болезнь и дивертикулез, по поводу которых пациент получал лечение рамиприлом, аторвастатином и эзетимибом. При поступлении у него была лихорадка 38,9°C, уровень сатурации составлял 93% при дыхании воздухом, а на рентгенограмме грудной клетки (RГК) наблюдались двусторонние [15] затемнения. В связи с персистирующей лихорадкой, ухудшением результатов лабораторных анализов и ухудшением RГК, пациенту начали проводить терапию с применением гидроксихлорохина и дарунавира-кобицистата на 4-й день пребывания в стационаре. Однако на 5-й день госпитализации его состояние ухудшилось с увеличением одышки и снижением сатурации, появлением потребности в кислородной поддержке с применением лицевой маски и позднее - с применением высокопоточных назальных канюль, и пациента перевели в палату интенсивной терапии (ПИТ). На протяжении последующих 24 часов у него развилась прогрессирующая гипоксемическая дыхательная недостаточность, которая привела к интубации и механической вентиляции с потребностью в мышечных релаксантах, и нестабильность гемодинамики с потребностью в вазопрессорной поддержке.
[00127] Начиная с 7-го дня пребывания в стационаре, пациенту дали 3 дозы ААТ (2% ААТ, 60 мг/кг) в койко-дни под номерами 7, 9 и 11. После второй дозы ААТ отмечалось существенное улучшение гемодинамики и респираторного состояния со снижением потребности в вазопрессорах и кислородной поддержке, а также улучшение рентгенологической картины. Течение болезни данного пациента осложнил развившийся на 12-й день пребывания в стационаре сепсис (фигг. 1A и 1B) с бактериемией, которая была вызвана протеусом и обусловлена инфекцией мочевыводящих путей, но его общее состояние продолжило улучшаться, и он был экстубирован после 11 суток механической вентиляции (фигг. 1A и 1B). Состояние пациента продолжило улучшаться, и он больше не нуждался в кислородной поддержке на 23-й койко-день. В то время как результаты его мазков на COVID-19 оставались положительными более месяца, он в полной мере восстановил способность к передвижению.
[00128] Пациент № 2: Пациент был госпитализирован в стационар по поводу увеличивающейся одышки по прошествии шести дней после того, как он начал жаловаться на лихорадку и кашель, и ему был выставлен диагноз COVID-19. Это был 56-летний мужчина с патологическим ожирением (ИМТ = 44), в анамнезе которого присутствовали гипертензия, диабет, тяжелое обструктивное апноэ во сне, подагра, псориатический артрит и легкая хроническая болезнь почек. Его препаратами для регулярного приема являлись лерканидипин, аторвастатин, аспирин, сульфасалазин, рамиприл, спиронолактон, аллопуринол, безафибрат, бисопролол, колхицин, глимепирид, метформин, лансопразол, инсулин гларгин и дулаглутид. При поступлении у пациента отмечалась тяжелая гипоксемия и требовалась немедленная интубация и механическая вентиляция в ПИТ. Была начата терапия с применением гидроксихлорохина и лопинавира-ритонавира. На протяжении последующих дней параметры газообмена ухудшились, и потребовались мышечная релаксация, поворот в прон-позицию и ингаляция оксида азота (NO) для поддержания сатурации кислорода, а также вазопрессорная терапия по поводу гипотензии. На 3-й день пребывания в стационаре пациент получал лечение с применением 800 мг тоцилизумаба, но ухудшение его респираторного состояния продолжалось на протяжении последующих 24 часов. Терапию с применением ААТ начали на 4-й койко-день, и на протяжении следующего дня наблюдалось существенное улучшение, которое позволило прекратить повороты в прон-позицию и ингаляцию NO, постепенно сократить потребность в кислороде и не продолжать вазопрессорную поддержку. Также отмечалось одновременное улучшение картины RГК. Состояние пациента оставалось стабильным, что привело к попытке экстубации на 13-й день пребывания в стационаре (фигуры 2A и 2B). Однако в постэкстубационном периоде у него развилась выраженная одышка, и он был повторно заинтубирован. Хотя потребности пациента в кислороде оставались низкими, прогнозировалась продолжительная механическая вентиляция, обусловленная его сопутствующей патологией. С целью облегчить лечение и восстановление дыхательной функции пациенту выполнили трахеотомию, что привело стабильному клиническому состоянию с полной доступностью к контакту, а затем - к процессу отлучения от механической вентиляции и спонтанному дыханию при фракции вдыхаемого кислорода (FiO2), составляющей 30%.
[00129] Пациент № 3 получил лечение с применением ААТ по прошествии приблизительно одного месяца (28 дней) после появления симптомов и не выжил. Таким образом, сделали вывод о том, что лечение с применением ААТ является более эффективным, когда его предоставляют на ранних стадиях, таких как неделя или две после появления симптомов.
[00130] Вышеупомянутые результаты позволяют предположить, что ААТ оказывает терапевтический эффект на пациентов с COVID-19 при введении, предпочтительно, менее чем через месяц после появления симптомов COVID-19.
[00131] При наличии исчерпывающих данных по безопасности и высокого потенциала положительных эффектов предполагается, что соотношение риск/польза при лечении пациентов с тяжелым COVID-19 с применением ААТ является благоприятным и служит основанием для обеспеченного должным образом проспективного исследования.
Пример 2. Клинические результаты (2) - лечение пациентов с COVID-19, имеющих умеренное заболевание легких
[00132] ААТ вводили пациентам с COVID-19, госпитализированным в университетскую клинику Saarlands, г. Хомбург, Германия. Четверо пациентов получали лечение с применением ежедневной ингаляции 100 мг ААТ длительностью по 15 минут на протяжении максимум 7 дней. Пятеро пациентов получали лечение с применением комбинированных путей введения ААТ: внутривенные и ингаляционные введения, которые включали ежедневную ингаляцию 80 мг ААТ и инфузию 60 мг/кг массы тела на дни 1, 3 и 5.
[00133] На основании предварительных оценок противовирусной и противовоспалительной активностей ААТ, ингаляционное либо комбинированное (ингаляционное + внутривенное) лечения с применением ААТ проводили пациентам со степенью тяжести COVID-19 от легкой до умеренной. В частности, четверо пациентов получали лечение с применением ингаляционного ААТ посредством небулайзера при дозе 100 мг в сутки на протяжении 7 дней, а пятеро пациентов (3 женщины; 2 мужчины) получали лечение с применением ингаляционного ААТ при более низкой дозе (80 мг в сутки на протяжении 7 дней) и внутривенное введение ААТ при дозе 60 мг/кг массы тела, в дни 1, 3 и 5. Все пациенты параллельно получали стандартное лечение по поводу COVID-19 и ассоциированных с ним осложнений (напр., противовирусные средства, такие как ремдесивир, и противовоспалительные средства, такие как дексаметазон, а также кислород). Вирусную нагрузку измеряли в образцах из дыхательных путей.
[00134] В таблице 2 представлены обобщенные демографические и исходные (день до лечения с применением ААТ = 0) физиологические характеристики пациентов с COVID-19 (n = 5), которые получали лечение с применением комбинации ингаляционного и в/в ААТ.
[00135] Таблица 2. Демографические и исходные физиологические характеристики пятерых пациентов с COVID-19 при комбинированных введениях ААТ
Среднее значение | Станд. отклон. | Медианное значение | Минимум | Максимум | |
Возраст | 61 | 14.2 | 54 | 46 | 79 |
Дни от постановки диагноза | 5.8 | 7.3 | 3 | 0 | 18 |
Респираторное состояние | 2 | 0.71 | 2 | 1 | 3 |
Сатурация кислорода | 90.62 | 3.56 | 92 | 84.4 | 93 |
Количество белых клеток крови (109/л) | 7.92 | 5.2 | 7.4 | 2 | 16.3 |
СРБ, C-реактивный белок (мг/л) | 119.78 | 122.91 | 79.2 | 10.2 | 300.8 |
[00136] Все пациенты, получавшие лечение с применением ААТ, выжили и были выписаны из стационара в хорошем функциональном состоянии. Помимо этого, респираторное состояние всех пациентов улучшилось с течением времени. Респираторное состояние пятерых пациентов с COVID-19, получавших лечение с применением комбинированных путей введения ААТ, а именно, посредством инфузии и посредством небулайзера, от поступления в стационар и до выписки продемонстрировано на фигурах 4A - 4E, по шкале от 1 до 6: 1 - самостоятельное дыхание атмосферным воздухом; 2 - кислородная поддержка; 3 - неинвазивная вентиляция; 4 - высокопоточная оксигенация; 5 - механическая вентиляция; 6 - ЭКМО. Нисходящими стрелками обозначен день введения ААТ (лечения).
[00137] У троих пациентов наблюдалось первоначальное ухудшение (результаты не показаны). Уровни СРБ в плазме уменьшались на протяжении дней после начала применения ААТ с индивидуальными вариациями. Вирусную нагрузку мониторировали через неравные промежутки времени, и она приобрела тенденцию к уменьшению у всех пациентов. Никаких побочных эффектов, ассоциированных с лекарственными препаратами, таких как аллергические реакции, не наблюдалось.
[00138] Вышеуказанные результаты демонстрируют, что введение ААТ пациентам со степенью тяжести COVID-19 от легкой до умеренной ассоциировано с клиническим улучшением, в частности, с уменьшением воспаления и значительным функциональным восстановлением. Следовательно, результаты указывают на то, что ААТ является превосходным кандидатом для лечения COVID-19.
[00139] Предшествующее описание конкретных вариантов осуществления раскрывает общий характер данного изобретения в настолько полной мере, что другие смогут, за счет применения современных знаний, легко модифицировать и/или адаптировать для разнообразных применений такие специфические варианты осуществления без проведения чрезмерных экспериментов и без отступления от общей концепции изобретения, и, следовательно, такие адаптации и модификации следует и предполагается осмысливать в пределах значения и диапазона эквивалентов раскрытых вариантов осуществления. Следует понимать, что фразеология и терминология, используемые в данном документе, представлены с целью описания, а не ограничения. Средства, материалы и этапы осуществления различных раскрытых функций могут принимать разнообразные альтернативные формы без отступления от данного изобретения.
Claims (40)
1. Способ лечения COVID-19, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество альфа-1-антитрипсина человека (ААТ), фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель, где указанное введение осуществляют параллельно стандартному лечению COVID-19 и ассоциированных с COVID-19 осложнений.
2. Способ по п. 1, в котором фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме, подходящей для внутривенной доставки.
3. Способ по п. 1, в котором фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме, подходящей для ингаляции.
4. Способ по п. 2, в котором указанное введение представляет собой введение посредством внутривенной инфузии.
5. Способ по п. 1, в котором указанное введение включает введение в режиме комбинированного лечения, включающем введение посредством внутривенной инфузии и введение посредством ингаляции.
6. Способ по п. 1, в котором COVID-19 является легким либо умеренным.
7. Способ по п. 1, в котором COVID-19 является тяжелым либо критическим.
8. Способ по п. 1, в котором ААТ является полученным из плазмы, рекомбинантным либо трансгенным.
9. Способ по п. 1, в котором указанное введение включает по меньшей мере один курс введения.
10. Способ по п. 9, в котором указанное введение включает введение указанной композиции один раз в сутки на протяжении по меньшей мере двух последовательных дней.
11. Способ по п. 1, в котором указанный нуждающийся в этом субъект является субъектом, подключенным к респираторной поддержке, причем после указанного лечения нуждающийся в этом субъект дышит самостоятельно.
12. Способ по п. 11, в котором респираторную поддержку выбирают из группы, состоящей из кислородной поддержки, неинвазивной вентиляции, высокопоточной оксигенации, механической вентиляции и ЭКМО.
13. Способ по п. 12, в котором респираторную поддержку выбирают из кислородной поддержки, неинвазивной вентиляции и высокопоточной оксигенации.
14. Способ по п. 1, в котором указанный субъект, нуждающийся в этом, обладает соотношением P/F ниже 300, и при этом указанное лечение включает увеличение соотношения P/F.
15. Способ по п. 14, в котором указанный субъект, нуждающийся в этом, обладает соотношением P/F ниже 200, и при этом указанное лечение включает увеличение соотношения P/F выше 200.
16. Способ по п. 1, в котором указанный субъект, нуждающийся в этом, обладает баллом по шкале SOFA выше ноля, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA.
17. Способ по п. 16, в котором указанный субъект, нуждающийся в этом, обладает баллом по шкале SOFA выше 4, и при этом указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже.
18. Способ по п. 1, в котором указанное лечение включает по меньшей мере одно лечение, выбранное из группы, состоящей из усиления клиренса вируса; уменьшения продолжительности госпитализации; уменьшения зависимости от кислородной поддержки; уменьшения потребности в интенсивной терапии; уменьшения потребности в механической вентиляции; облегчения по меньшей мере одного симптома COVID-19 и уменьшения заболеваемости.
19. Способ по п. 1, причем данный способ дополнительно включает введение одного или более дополнительных противовирусных средств.
20. Способ по п. 19, в котором одно или большее количество дополнительных противовирусных средств выбирают из группы, состоящей из ингибитора протеазы, ингибитора хеликазы, ингибитора репликации вируса и ингибитора проникновения вируса в клетку.
21. Применение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество альфа-1-антитрипсин человека (ААТ), фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель, для лечения COVID-19 параллельно стандартному лечению COVID-19 и ассоциированных с COVID-19 осложнений.
22. Применение по п. 21, в котором фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме, подходящей для внутривенной доставки.
23. Применение по п. 21, в котором фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме, подходящей для ингаляции.
24. Применение по п. 21, в котором COVID-19 является легким либо умеренным.
25. Применение по п. 21, в котором COVID-19 является тяжелым либо критическим.
26. Применение по п. 21, в котором ААТ является полученным из плазмы, рекомбинантным либо трансгенным.
27. Применение по п. 22, в котором указанная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одну суточную дозу ААТ для внутривенного введения.
28. Применение по п. 23, в котором указанная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одну суточную дозу ААТ для введения посредством ингаляции.
29. Применение по п. 27, в котором указанная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере две суточных дозы ААТ для внутривенного введения.
30. Применение по п. 28, в котором указанная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере две суточных дозы ААТ для введения посредством ингаляции.
31. Применение по п. 21, в котором указанное лечение включает перевод с респираторной поддержки на самостоятельное дыхание.
32. Применение по п. 31, в котором респираторную поддержку выбирают из группы, состоящей из кислородной поддержки, неинвазивной вентиляции, высокопоточной оксигенации, механической вентиляции и ЭКМО.
33. Применение по п. 32, в котором респираторную поддержку выбирают из кислородной поддержки, неинвазивной вентиляции и высокопоточной оксигенации.
34. Применение по п. 21, в котором указанное лечение включает увеличение соотношения P/F.
35. Применение по п. 34, в котором указанное лечение включает увеличение соотношения P/F до значения выше 200.
36. Применение по п. 21, в котором указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA.
37. Применение по п. 36, в котором указанное лечение включает уменьшение балла по шкале SOFA до 2 либо ниже.
38. Применение по п. 21, в котором указанное лечение включает по меньшей мере одно лечение, выбранное из группы, состоящей из усиления клиренса вируса, уменьшения продолжительности госпитализации, уменьшения зависимости от кислородной поддержки, уменьшения потребности в интенсивной терапии либо механической вентиляции, ослабления по меньшей мере одного симптома COVID-19 и уменьшения заболеваемости.
39. Применение по п. 21, в котором композиция обеспечена в комбинации с одним или более дополнительным противовирусным средством.
40. Применение по п. 39, в котором одно или более дополнительное противовирусное средство выбирают из группы, состоящей из ингибитора протеазы, ингибитора хеликазы, ингибитора репликации вируса и ингибитора проникновения вируса в клетку.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/994,898 | 2020-03-26 | ||
US63/017,703 | 2020-04-30 | ||
US63/146,881 | 2021-02-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2772701C1 true RU2772701C1 (ru) | 2022-05-24 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2815303C1 (ru) * | 2023-12-25 | 2024-03-13 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора) | Способ лечения COVID-19 у детей из групп риска тяжелого течения заболевания |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005027821A2 (en) * | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Kamada Ltd. | Large scale preparation of alpha-1 proteinase inhibitor and use thereof |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005027821A2 (en) * | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Kamada Ltd. | Large scale preparation of alpha-1 proteinase inhibitor and use thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Временные методические рекомендации. ПРОФИЛАКТИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19). Версия 3 (03.03.2020). Перечень данных [он-лайн] 17.10.2012 [найдено 02.08.2021] - найдено в Интернете: URL: https://web.archive.org/web/20200815141953/https://www.cochrane.org/ru/CD007851/AIRWAYS_vnutrivennaya-zamestitelnaya-terapiya-alfa-1-antritripsinom-dlya-lecheniya-pacientov-s-deficitom. * |
Инструкция по применению Респикам. Описание лекарственного препарата Респикам. Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2013 года, дата обновления: 2019.08.06. VIDAL. Справочник лекарственных средств. [он-лайн], [найдено 29.07.2021]. Найдено из Интернет: URL:https://www.vidal.ru/drugs/respikam__39356, инструкция. ЖУЛЕНКО В.Н., ГОРШКОВ Г.И. Фармакология. М.: КолосС, 2008. ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология, 10-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ // Москва, 2000, стр. 274-285. Фармакология, под ред. Ю.Ф. Крылова и В.М. Бобырева. - Москва. - 1999, раздел - Пути введения. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2815303C1 (ru) * | 2023-12-25 | 2024-03-13 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора) | Способ лечения COVID-19 у детей из групп риска тяжелого течения заболевания |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2021191900A1 (en) | Methods for treating infectious diseases caused by coronavirus | |
CN115605508A (zh) | 用于治疗冠状病毒感染和所产生的炎症诱导的肺损伤的方法 | |
Lu et al. | Comparison of COVID-19 induced respiratory failure and typical ARDS: similarities and differences | |
WO2021155777A1 (zh) | 药物组合物在预防和治疗新型冠状病毒肺炎中的应用 | |
WO2021195211A1 (en) | Quinoline compounds for treating respiratory disorders and viral infections | |
WO2021207325A1 (en) | Natural extract and their components for use in mitigating acute respiratory distress syndrome | |
WO2022039619A1 (ru) | Противовирусное средство для комбинированной терапии covid-19 (sars-cov-2) | |
WO2022199049A1 (zh) | 乌司他丁在制备治疗新型冠状病毒肺炎药物中的用途 | |
EP3393517B1 (en) | Acetylsalicylic acid for use in the treatment of moderate to severe influenza | |
CN113209087A (zh) | 一种抑制冠状病毒的药物组合物及其用途 | |
CN115768461A (zh) | 使用c1酯酶抑制剂治疗病毒感染相关的急性呼吸窘迫 | |
RU2772701C1 (ru) | Способы лечения инфекционных заболеваний, вызванных коронавирусом | |
CN111588850A (zh) | Il-6受体抗体的新用途 | |
US11844771B2 (en) | Methods of treating acute respiratory distress syndrome using colchicine | |
US20230346899A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMBINATION THERAPY AND PREVENTION WITH APROTININ + NIRMATRELVIR OF SARS-CoV-2 AND/OR DISEASE ASSOCIATED WITH THIS INFECTION, INCLUDING COVID-19 | |
WO2013026270A1 (zh) | 右布洛芬左西替利嗪缓释双层片在治疗气道炎症中的用途 | |
RU2745986C1 (ru) | Противокоронавирусное средство для комбинированной терапии COVID-19 (SARS-CoV-2) и способ лечения | |
WO2004103399A1 (fr) | Utilisation d'ulinastatine pour traiter le syndrome respiratoire aigu et composition pharmaceutique contenant ulinastatine | |
US20230277637A1 (en) | Method for the treatment of a viral infection with human alpha-1 antitrypsin | |
EP4051307B1 (en) | Peptide for prevention or treatment of covid-19 | |
Wieler et al. | Reduction in the COVID-19 pneumonia case fatality rate by silver nanoparticles: A randomized case study | |
RU2742116C1 (ru) | Противокоронавирусное средство для комбинированной терапии COVID-19 (SARS-CoV-2). | |
RU2746161C1 (ru) | Фармацевтический набор для комбинированной терапии COVID-19 (SARS-CoV-2) и способ его применения | |
CN111150723A (zh) | 氨甲环酸注射液作为治疗肺炎药物的应用 | |
PAWAR et al. | REVIEW ON COVID 19: ORIGIN, TRANSMISSION, CASES AND TREATMENTS OF HUMAN CORONA VIRUSES |